Las células asesinas naturales: Vigilancia antitumoral y terapia celular adoptiva contra el cáncer

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Catedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
KarolGarcía Vera,Jorge Cañarte Alcívar; Las células asesinas naturales: Vigilancia antitumoral y
terapia celular adoptiva contra el cáncer
Las células asesinas naturales y su vínculo con las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad de clase I en la vigilancia antitumoral
Las células asesinas naturales: Vigilancia antitumoral y terapia celular
adoptiva contra el cáncer
García Vera Karol Melina1
, Cañarte Alcívar Jorge Albertor2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo –
Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen.
Las células asesinasnaturales (NK) se caracterizan por
su actividad espontánea en la vigilancia antitumoral
contra célulastumoraleso infectadas.Suactivaciónse
regulamediante unequilibrioentre señalesgeneradas
por receptores de inhibición y activación. Los
receptores de inhibición reconocen moléculas del
complejoprincipal de histocompatibilidad (MHC) tipo
I. Cuando una célula NK se encuentra con una célula
sana, el receptor de inhibición la reconoce como
propia y envía una señal de inhibición interna para
evitar su activación. Sin embargo, si la célula está
alterada, el receptor de inhibición no envía una señal
de inhibición yla célula NKse activa, desencadenando
la apoptosis o muerte programada de la célula diana.
La capacidad de las células NK para destruir células
malignas de manera rápida y efectiva sin dañar las
células sanas, así como su capacidad de expansión,
manipulación y combinación con otros
procedimientos las convierten en una herramienta
terapéutica con una gran potencia, especialmente
para el cáncer. Estas células ofrecen un alto nivel de
seguridad en su utilización, con ciertas desventajas,
pero que aun así las hace prometedoras en el
desarrollo de tratamientos como la inmunoterapia
celular adoptiva.
Palabras claves. - Células NK,vigilancia antitumoral,
receptores de inhibición y activación, moléculas del
complejoprincipal de histocompatibilidad (MHC) tipo
I, inmunoterapia celular adaptativa.
Introducción.
Las células asesinas naturales, también denominadas
células NK (Natural Killer) se caracterizan por tener
diversas funciones biológicas. En la sangre periférica,
representanentre un10% y un 15%, pero tambiénse
encuentranenelhígado,el útero,el bazo, el hueso,el
pulmón, y en menor cantidad en órganos linfáticos
secundarios, como los ganglios linfáticos y el timo (1)
.
Son naturalmente citotóxicas, lo que significa que
tienenla capacidad intrínseca de inducir la muerte de
células infectadas o transformadas, sin requerir una
sensibilización previa; preferentemente de células
cancerosas (2)
. Las células anómalas pueden ser
identificadas y eliminadas gracias a su habilidad, lo
cual las convierte en elementos vitales del sistema
inmunológicoencargadosde monitorearycombatir el
desarrollo de tumores, así como de generar una
respuesta inmune innata.
El sistema inmunológico tiene una capacidad notable
parareconocerydistinguirentre lasmoléculaspropias
y las moléculas extrañas. Esta habilidad de
discriminación antigénicase basa enlas moléculas del
complejoprincipal de histocompatibilidad(MHC), que
desempeñan un papel crucial en la presentación de
antígenos y permiten al sistema inmunológico

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identificar y responderde maneraespecífica a
las sustancias extrañas o patógenos (3)
.
Las células NK pueden reconocer las moléculas del
MHC de clase I en las células tumorales y utilizarlas
como un marcador para distinguir entre células sanas
y anómalas. Una manera de evitar que las células NK
ataquen a las células sanas es mediante la expresión
completa de moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) de clase I, que por otro
lado la ausencia de las mismas será reconocidas por
nuestro organismo como infectadas. Solo las células
sometidasaestréscomolascélulas tumoralespierden
estasmoléculas,estoesreconocidoporlosreceptores
inhibidores de las células asesinas naturales, que
conlleva una disminución de la señal inhibidora
recibida por las células NK, lo que a su vez puede
desencadenar una respuesta citotóxica hacia estas
células alteradas (4)
.
Cuando logremos tener un entendimientomás claro
de los elementos que las células asesinas naturales
(NK) reconocendurante suinteraccióncon patógenos
infecciosos o células tumorales, así como de la
respuesta de las células NK ante dicho encuentro,
podremos empezar a comprender el papel que
desempeñan estas células en la salud humana.
Además, seremos capaces de explorar formas de
mejorarsufuncióncon el objetivode prevenirytratar
enfermedades humanas de manera más efectiva (5)
.
Un ejemplo de esto es la transferencia adoptiva de
células NK propagadas in vitro o reformadas
genéticamente parafortalecersuresistenciayeficacia
(6)
.Porlotanto,estarevisiónsubrayalaimportanciade
comprender el potencial de las células NK en la
inmunoterapiacelular adaptativa contra el cáncer, de
la misma manera los mecanismos de reconocimiento
de manera generalizada, tanto en las células asesinas
naturales como en las moléculas del MHC de clase I,
en la vigilancia antitumoral.
Células asesinas naturales: Generalidades
Las células citolíticas NK o asesinas naturales
constituyen aproximadamente el 10-15% de los
linfocitos presentes en la circulación. Se encuentran
principalmente en la sangre y en órganos linfáticos
secundarios, como la médula ósea, el bazo, el timo,
tejido linfoide y en órganos como el hígado, los
pulmones, el peritoneo y son abundantes en el útero
durante el embarazo, pero no se encuentran en los
tejidos periféricos sanos (1,7)
. Estas células se
caracterizan por tener un tamaño generalmente más
grande que los linfocitos convencionales, con un
diámetro de 10-12 µm. A diferencia de los linfocitos
convencionales, las células NK tienen menos material
nucleary unmayor contenidode citoplasma.Además,
poseengránulosdensosenelectrones,quecarecende
peroxidasa,yunaparatode Golgibiendesarrollado (1)
.
Complejo de histocompatibilidad (MHC)
Vinculado con la capacidad citotóxica de los NK. Estas
tienen la capacidad de distinguir entre células
autólogas, es decir, propias del organismo, y células
heterólogas o xenogénicas, que son ajenas al
organismo. Este proceso se lleva a cabo de manera
eficiente gracias a la presencia de dos tipos de
receptores: receptores activadores y los ya
mencionados, los receptores inhibidores. Los
receptoresinhibidoressonresponsablesde reconocer
las moléculas del complejo de histocompatibilidad
(MHC) de clase I, que indican la pertenencia al
organismo (4)
.
Durante el proceso de educación de las células NK,
también conocido como concesión de licencias, las
célulasNKadquierencompetenciafuncionalmediante
la interacción entre receptoresespecíficosdelMHCde
clase I, esta interacción permite que las células NK
maduren, desarrollen capacidades funcionales y
establezcan un autocontrol (8)
.

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Funciones de las células NK
Estas células desempeñan dos funciones principales:
la citotoxicidad, es decir, la capacidad de destruir
células dañadas o infectadas, y la producción de
citoquinas,que sonproteínasque regulanlarespuesta
inmunitaria (7)
.
Las célulasNKposeenlacapacidadúnicade reconocer
y eliminar células transformadas sin depender del
complejo principal de histocompatibilidad (MHC), a
diferenciade las células T. La principal vía mediante la
cual las células NKinducenla citotoxicidad esa través
de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos
(ADCC), lo que conduce a la muerte de las células
diana (9)
.
Después de activarse mediante receptores
específicos, la exocitosis desempeña un papel crucial
en las etapas iniciales de la destrucción mediada por
las células NK, utilizando moléculas citolíticas como
granzima B y perforina en las sinapsis inmunitarias
para inducir la muerte de las células diana y eliminar
las células transformadaso infectadas.Además,se ha
descubiertoque moléculascomoelfactor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α), FasL y el ligando inductor de
apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) inducen la
apoptosis de las células diana en etapas posteriores
de la citólisis (9).
Activación e inhibición en células NK
Para lograr la activación funcionalde las célulasNK,se
establece una interacción inicial entre ellas y las
células objetivo,ya sean tumoraleso infectadas.Esta
interacción se produce a travésde receptoresyasean
inhibidores o activadores. Este contacto físico entre
células se produce en una región específica de la
membrana celular, formando lo que se conoce como
"sinapsis inmunológica". De hecho, estos hallazgos
sobre la sinapsis de las células NK revelaron la
presencia de receptores que inhiben su función,
demostrandoque nosolose tratade unaorganización
molecular para la activación celular, sino también
para su inhibición (10)
.
Dependiendo de las señales predominantes en esta
interacción, derivadasde los receptoresinhibidoreso
activadores, se determina el destino de la célula
objetivo. Si las señales de los receptores inhibidores
son predominantes, la sinapsis inmunológica se
resuelve y la célula objetivo no es destruida. Sin
embargo,si predominanlas señalesde los receptores
activadores, provocalaliberación de loscomponentes
de susgránulos(que incluyengranzimaB yperforina),
lo cual desencadena procesos moleculares que
resultan en la apoptosis o muerte planificada de la
célula (7)
.
Aplicaciones de las células NK en el tratamiento del
cáncer
El incremento en la cantidad de células NK se
relaciona con un aumentoenla tasa de supervivencia
general en pacientes que padecen cáncer, es decir
que generalmente las encontramos en tumores. Por
otrolado,la inmunoterapiabasadaen estascélulas ha
surgido como un enfoque terapéutico seguro y
efectivo,especialmente enelcampode la terapia del
cáncerbasadaencélulasNK,lacual haexperimentado
un crecimiento exponencial y actualmente se
considera un área de innovación crucial en el campo
de la inmunoterapia (11)
.
La capacidad impresionante de las células NK en la
lucha contra el cáncer mediante la inmunoterapia se
demuestra al reconocer eficazmente células en
situación de estrés, sin depender de la presentación
de nuevos antígenos, y al exhibir una mayor eficacia
contra tumores que han suprimido la expresión del
MHC de clase I debido a mecanismos de resistencia
adquiridos (12)
.

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En la primera situación,las células NKse obtienendel
organismo del propio paciente, mientras que las
células NK alogénicas pueden provenir de diferentes
fuentes, como el trasplante de células madre
hematopoyéticas o células NK que han sido
genéticamente alteradas.
La transferencia eficiente y de alta calidad de células
NK es un enfoque esencial y directo para sustituir,
revitalizar y potenciar la función del sistema
inmunológico. Esto se logra al infundir células NK
alogénicas previamente activadas en el laboratorio o
células NK que han sido modificadas con un receptor
de antígeno quimérico (CAR), células NK-CAR que
fueron desarrolladas con el propósito de abordar
diversas formas de cáncer (13)
.
La alteración genética de células del sistema
inmunológico a través de (CAR) con el propósito de
dirigirse de manera directa a las células tumorales se
presenta como una alternativa terapéutica con gran
potencial en el tratamiento del cáncer.
Unaestrategiaque se encuentraenfasede evaluación
preclínica en la actualidad implica aumentar la
expresión de moléculas activadoras como NKG2D,
CXCR2 e IL-15 en la membrana de las células NK, o
reducir la presencia de receptores inhibidores como
NKG2A. Además, el avance y desarrollo de la
tecnología de edición genómica CRISPR-Cas9 ha
brindado una nueva posibilidad para mejorar las
características de las células NK mediante la
modificación de losnivelesde expresiónde moléculas
activadoras o inhibidoras en estas células (4)
.
Terapia de adopción celular y modificación genética
de células NK recién desarrollados.
Como alternativa aplicable para mejorar la respuesta
inmunológica autóloga, en los últimos años se ha
utilizado la transferenciaadoptivade célulasNKcomo
tratamiento para ciertos tipos de cáncer.
Investigaciones previas sobre la transferencia
adoptiva de NK en pacientes con leucemia mieloide
aguda han evidenciado buenos resultados en la
regulación de la enfermedad (8,12)
.
Además,unensayoclínico de fase II en pacientescon
cáncer recurrente de ovario y mama demostróque la
transferencia adoptiva de células NK haploidénticas
después de la quimioterapia linfodepletora produce
unbeneficiotemporal.Sinembargo,suutilidadclínica
aún es objeto de debate y está en parte limitada por
la restauración de las células T reguladoras del
receptor (14)
.
Noobstante,apesarde que laadopciónde células NK
parece promisoria en los ámbitos de investigación
clínica y preclínica, persisten diversas interrogantes.
Por ejemplo,se destacaelhechoinnegable de que las
células NKadquierenla capacidad de renovarse porsí
mismas después de ser infundidas (14)
.
Inicialmente concebido y considerado como un
proceso terapéutico de único uso, resulta
sorprendenteque unafracciónpequeñade lascélulas
NK se mantenga viable y se multiplique en el
organismo humano durante meses, desempeñando
unafunciónde vigilancia continua contrael tumor(14)
.
Otras posibilidades terapéuticas
En los años recientes, se han desarrollado terapias
innovadoras dirigidas a erradicar el cáncer. Varias de
estas se hallan en fase de investigación, ya que se
estánllevandoa cabo estudiosyensayosclínicospara
evaluarsusresultados.De hecho,se está investigando
la posibilidad de combinar diversas terapias con el
propósitode potenciarla eficacia enla eliminación de
las células cancerosas. Un ejemplo de esto es la
combinación de células CAR-NK con virus oncolíticos
(15)
.

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En los recientes años, se ha presenciado un
florecimiento en las investigaciones relacionadas con
la inmunoterapia que involucra a las células NK. Los
avances más recientes se han centrado
principalmente en áreas como la ampliación de
citocinas, la manipulación de las señales internas, el
uso de anticuerpos monoclonales, la transferencia
adoptiva y la ingeniería genética de las células NK(14)
.
Además, la terapia que se basa en las células NK ha
arrojado resultados alentadores tanto en su
aplicación individual como en su combinación con
otros tratamientos, lo que sugiere su potencial
extenso y efectivo en el tratamiento de neoplasias
malignas.
Suplemento de citoquinas.
La IL-15 estimula el crecimiento y la habilidad
citotóxica de las células NK, y diversos estudios
clínicos han demostrado la seguridad de la versión
humana recombinante de la IL-15 (rhIL-15) en
diferentes tipos de cáncer (14)
.
Por otro lado, la IL-21 potencia la respuesta
antitumoral en modelosmurinos al activar las células
NKque dependende NKG2D,loque insinúa que la IL-
21 podría ser un blanco viable para contrarrestar la
evasióninmunológica provocada por la manipulación
de NKG2D (14)
.Las células NK previamente expuestas
a IL-12, IL-15 e IL-18 se congregan en el tejido
canceroso y mantienen su capacidad de combatir los
tumores tanto en entornos de laboratorio como en
organismos vivos (11,14)
.
Conclusiones
En el ámbito de la investigación sobre las células
asesinas naturales (NK), se ha logrado un avance
significativo en cuanto a su papel crucial en la
vigilancia antitumoral y su potencial para la terapia
celular adoptiva contra el cáncer. Estas células han
demostrado ser un componente vital del sistema
inmunológico,capacesde reconocerydestruircélulas
cancerosas y estresadas.
La modificación genética de las NK, incluyendo la
ingeniería de receptores de antígenos quiméricos
(CAR), ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas
emocionantes. La adopción de células NK y su
implementación en el tratamiento del cáncer están
siendo exploradas a través de estudios clínicos y
preclínicos, revelandoresultadosprometedoresenla
mejora de la respuesta inmunológica contra los
tumores.
Aunque quedan preguntas por resolver, como la
duración y eficacia a largo plazo de las células NK
modificadas,así comolosdesafíosrelacionadosconla
reconstitucióndel sistemainmunológico, la evidencia
acumuladasugiere que lasNKpuedendesempeñarun
papel fundamental en la lucha contra el cáncer.
La combinación de enfoques terapéuticos, como la
transferenciaadoptivade células NK, la manipulación
de citocinas y la inmunoterapia con checkpoint
inhibitors, promete un futuro en el que la terapia
celular adoptivabasada encélulasNKpuedaserparte
integral de la estrategia para combatir el cáncer de
manera más efectiva y personalizada. En última
instancia, elcontinuoprogresoeneste campotiene el
potencial de revolucionar el enfoque hacia la
prevención y el tratamiento del cáncer.

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REFERENCIAS
1. Robert R, Thomas A, William T, Harry W,
Anthony J, Cornelia M. Inmunología clínica.
Principios y prácticas. Quinta edición. Elsevier
España; 2019
2. Hu W, Wang G, Huang D, Sui M, Xu Y. Cancer
Immunotherapy Based on Natural Killer Cells:
Current Progress and New Opportunities.
Frente Immunol [Internet]. 2019;10.
Disponible en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
MC6554437/
3. Esperanza Á. Autoinmunidad múltiple en
Dermatología. DermatologíaRevista Mexicana
[Internet]. 2022;66(2). Disponible en:
https://revisionporpares.com/index.php/Der
ma/article/view/7619
4. JoséH. Células asesinas:nuestras aliadas en la
lucha contra el cáncer. Revista de Ciencias de
la Universidad Pablo de Olavide [Internet].
45:43–5. Disponible en:
https://www.upo.es/cms1/export/sites/upo/
moleqla/documentos/Numero45/Moleqla-
45.pdf
5. Yu J, Caligiuri M. Viral- and tumor-reactive
natural killer cells. Seminars in Immunology
[Internet]. 2023;67. Disponible en:
https://www.sciencedirect.com/science/articl
e/pii/S1044532323000404
6. Rocha M, Leonor O, Falco A, Crespo L, Reyes
O. Células Natural Killer: ¿Una nueva vía de
inmunoterapia para el melanoma?
Dermatología Venezolana [Internet].
2021;59(1):18–28. Disponible en:
https://revista.svderma.org/index.php/ojs/arti
cle/viewFile/1485/1458
7. Larsen A, Rambeaud M. Conceptos en
Inmunología. Generalidades. En:
Patogenicidad microbiana en Medicina
Veterinaria [Internet]. Editorial de la
Universidad de la Plata; 2019. p. 30–77.
Disponible en:
http://sedici.unlp.edu.ar/bitstream/handle/10
915/74878/Volumen__Bacteriolog%C3%ADa.
pdf-PDFA.pdf?sequence=1#page=31
8. Zhang W, Zhao Z, Li F. Natural killer cell
dysfunction in cancer and new strategies to
utilize NK cell potential for cancer
immunotherapy. Molecular Immunology
[Internet]. 2022;144:58–70. Disponible en:
e/pii/S0161589022000438
9. Dogra P, wenjima, Toth M, Senda T,
Carpintero D, Kubota M, et al. Tissue
Determinants of Human NK Cell
Development, Function, and Residence.
CellPress [Internet]. 2020;180(4):749–63.
Disponible en:
e/pii/S0092867420301033?pes=vor
10. Sirera R. La sinapsis inmunológica, donde
convergen la inmunología y la biología celular.
Inmunología(1987) [Internet]. 2022;41(1):24–
6. Disponible en:
https://www.inmunologia.org/images/site/rev
ista/ENERO-
MARZO2022/7.7_Panorama_SEI41.1.pdf
11. Myers J, Miller J. Explorando la plataforma de
células NK para inmunoterapia contra el
cáncer. Nat Rev Clin Oncol 18. 2021, 85–100.
Disponible en:
https://www.nature.com/articles/s41571-
020-0426-7#citeas
12. Wolf N, Kissiov D, Raulet D. Roles of natural
killer cells in immunity to cancer, and
applications to immunotherapy. Nature
ReviewsImmunology [Internet]. 2023;23:90–
105. Disponible en:

pág. 7
https://www.nature.com/articles/s41577-
022-00732-1
13. Betancourt J,Ortega J. Células CAR-NK: Un
modelo para la inmunoterapia
tumoral.Salutem Scientia Spiritus
[Internet]., 2021; 7(4), 83-91. Disponible en:
https://revistas.javerianacali.edu.co/index.ph
p/salutemscientiaspiritus/article/view/1294
14. Wu S-Y, Fu T, Jiang Y-Z, Shao Z. Natural killer
cells in cancer biology and therapy. Mol
Cancer [Internet]. 2020;19(1). Disponible en:
http://dx.doi.org/10.1186/s12943-020-01238-
x
15. Ma, R., Lu, T., Li, Z., Teng, K. Y., Mansour, A.
G., Yu, M., Tian, L., Xu, B., Ma, S., Zhang, J.,
Barr, T., Peng, Y., Caligiuri, M. A., & Yu, J.
(2021). An Oncolytic Virus Expressing
IL15/IL15Rα Combined with Off-the-Shelf
EGFR-CAR NK Cells Targets Glioblastoma.
Cancer research, 81(13), 3635–3648.
Disponible en:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34006525/

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