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Sem 4 Neoplasia 2_II sem 2020.ppsx
1. Unidad III Neoplasia
Tema 2 :Bases moleculares del cáncer
Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua
Unan- Managua
Facultad de Ciencias Medicas
Departamento de Morfología/ Sección Anatomía Patológica
2020: “Año de la educación con calidad y pertinencia.”
3. Principios fundamentales de la patogenia del
cáncer
1. Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia
4. Principios fundamentales de la patogenia del
cáncer
2. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula
progenitora genéticamente dañada
5. Principios fundamentales de la patogenia del
cáncer
3. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño
genético
• Protooncogenes.
• Genes supresores de tumores.
• Genes que regulan la apoptosis.
• Genes que regulan la reparación de ADN.
4. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Progresión tumoral
6. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras
Genes responsables del mantenimiento de la integridad genética.
M. Iniciadora M. Conductoras
M. Conductoras
M. Conductoras
Fenotipo
Maligno
M. Iniciadora
M. Conductoras
M. Conductoras
Mutaciones pasajeras
Inestabilidad genómica
7. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer
Los cambios epigenéticos también contribuyen a la
condición maligna
Epigenética ? Metilación del
ADN
Modificación de las
histonas
8. Principios fundamentales de la patogenia del cáncer
Recordar
1. Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia
2. Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola
célula progenitora genéticamente dañada
3. Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial
daño genético:
4. La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. progresión tumoral
5. El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras
6. Inestabilidad genómica por mutaciones en genes responsables del
mantenimiento de la integridad genómica
7. Los cambios epigenéticos también contribuyen a la condición maligna
9. Recordando: Proliferación celular
Factor de
Crecimiento
Receptor
Activación
del receptor
Proteínas de
transducción de
señal
Núcleo
Factores de
Transcripción nuclear
Inicio del ciclo
celular
10.
11. Alteraciones de la fisiología celular en las células
malignas
Autosuficiencia en las
señales de crecimiento
Insensibilidad ante las
señales inhibidoras del
crecimiento
Alteración del
metabolismo celular
(Efecto Warburg)
Evasión de la apoptosis
Potencial de replicación
ilimitado
Angiogenia sostenida
Capacidad de invasión y
metástasis.
Capacidad para eludir el
reconocimiento y la
regulación del sistema
inmunitario.
12. AUTOSUFICIENCIA DE LAS SEÑALES DE
CRECIMIENTO: Oncogenes
• Proliferación en ausencia de
señales promotoras del
crecimiento
Célula
Normal
Protooncogenes
Mutación
Oncogenes
Oncoproteínas
Factores de crecimiento
Receptor de factores de crecimiento
Vías de transducción de señales
Factores de transcripción
14. Oncogenes que actúan como receptores de los
factores de crecimiento
Mecanismo de activación constitutiva de los receptores
en las células malignas
1. Activación en ausencia de unión del ligando:
Mutaciones puntuales en el gen ERBBl, codifica el receptor del factor
de crecimiento epidérmico: Adenocarcinomas de pulmón.
2. Sobreexpresión de los genes que codifican los receptores
Células más sensibles a pequeñas cantidades de factor de crecimiento.
Ejemplo: Sobrexpresión del gen ERBB2, que codifica receptores tirosina
cinasa HER2 en cánceres de mama.
3. Reordenamientos de genes que activan las tirosina cinasas
receptoras
Ejemplo: Fusión de los genes de que codifican [EML4] con los genes que
codifican [ALK] en un subgrupo de adenocarcinomas de pulmón.
15. Oncogenes que actúan como receptores de los
factores de crecimiento
Mecanismo de activación constitutiva de los
receptores en las células malignas
El avance de la medicina ha permitido el desarrollo de tratamientos oncológicos
dirigidos a componentes específicos de los tumores
Inmunoterapias : Cáncer de mama
16. Oncogenes que actúan en las vías de la
transducción de señales
RAS :Mutación puntual
• Mutada en el 15-20% de todos los
tumores
• 90% Ca de páncreas y
colangiocarcínomas
• 50% de cánceres de colon,
endometrio y tiroides
BRAF:
• 100% de las tricoleucemias, en el
80% de los nevos benignos y en el
60% de los melanomas.
PI3K:
• Regulada negativamente por PTEN
18. Oncogenes que actúan como Factor de transcripción
• La sobreexpresión de MYC (p. ej., por amplificación
génica, translocaciones de genes o regulación
alterada tras la traducción) induce neoplasias
malignas.
19. Oncogenes que actúan como Factor de
transcripción
La pérdida de control del
ciclo celular es esencial en
la transformación maligna.
Ciclina D, CDK 4, Rb, o del
inhibidor de CDK pl6/INK4a
La transición G1/S y la
transición Gi/M, son los
puntos críticos de control
del ciclo celular.
20. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento:
Genes supresores de tumores
• Frenos a la proliferación
celular.
• Red de puntos de regulación
de crecimiento celular
• Reconocen el estrés
genotóxico
• Inducen quiescencia
/apoptosis
• Regulan diferenciación celular
• Actúan a cualquier nivel de las
trasmisión de señales
• Gen Retinoblastoma RB es el
prototipo
21. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes
supresores de tumores
• Pérdida de heterocigosidad (LOH). Debe estar mutados los
dos alelos del Gen
Células heterocigóticas tienen una adecuada
actividad supresora de tumores
“Oncogenia en 2 golpes”
40%
60%
Locus gen 13q14
Regula el avance de las células a través del punto
de control G1/S
VPH
22. Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes
supresores de tumores
• Cáncer
familiar:
Herencia
autosómica
dominante
• “2do impacto
en el único
alelo normal
del gen
supresor de
tumor”
23. Gen mas mutados en los
tumores (Mama, colon y
pulmón)
Mutación somática de los
dos alelos del Gen.
Mutación Germinal:
Síndrome de Li-Fraumeni
Activación:
Parada transitoria
del Ciclo celular
Pada permanente
del ciclo celular:
Senescencia
Apoptosis
Gen TP53: Proteína p53
Progresión celular
24. Alteraciones metabólicas promotoras del crecimiento: Efecto warburg
La razón de este cambio:
La glucólisis aeróbica deriva más metabolitos a intermedios
empleados para dar soporte a las vías sintéticas celulares.
Las mitocondrias se tornan menos importantes para la generación
de ATP y más importantes para la de precursores metabólicos.
Utilidad Diagnostica: PET-SCAN
25. Células tumorales se tornan latentes, entrando en un estado de hibernación que las hace
resistentes a tratamientos
26. Evasión de la muerte celular programada (apoptosis)
La via intrínsecas suele estar
inhabilitadas en las neoplasias
malignas con mayor frecuencia.
BCL2: proteína antiapoptósica
prototípica
Linfomas B foliculares es el ejemplo
clásico. El 85% tienen una
translocación t(14;18).
Las concentraciones bajas de Fas
(CD95) hacen que las células
tumorales sean menos sensibles a la
apoptosis mediante vías extrínsecas
que afectan al ligando Fas (FasL).
27. Potencial ilimitado de replicación
• Evasión de la senescencia.
• Evasión de la crisis mitótica: Reactivación de telomerasas
• Autorrenovación
28.
29. Autorrenovación
• Las células madre (cancerosas o no) son intrínsecamente resistentes a la mayoría
de los tratamientos citotóxico, por su baja velocidad de proliferación y porque
expresan factores (p. ej., de resistencia a múltiples fármacos) que contrarrestan la
acción de los quimioterápicos.
33. Invasión de la matriz extracelular por células
neoplásicas.
Etapas
1. Desprendimiento de las adhesiones
celulares
2. Degradación de la MEC
3. Unión a la MEC
4. Migración
34.
35. • Linfocitos T CD8 Citotóxico
• Células citolíticas naturales NK
• Macrófagos
Notas del editor
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Un daño genético no letal, es la base de la carcinogenia; la lesión genética, puede ser heredada en la línea germinal o adquirida por células somáticas por mutación espontánea o exposición ambiental.
Los tumores se desarrollan como descendencia clona de una sola célula progenitora genéticamente dañada, Sin embargo en el momento en el que los tumores son clínicamente manifiestos resultan extremadamente heterogéneos.
Cuatro clases de genes reguladores normales son objetivo de potencial daño genético:
Protooncogenes promotores del crecimiento.
Genes supresores de tumores por inhibición del crecimiento.
Genes que regulan la apoptosis.
Genes que regulan la reparación de ADN; la reparación de ADN defectuoso predispone a mutaciones genómicas (fenotipo mutador).
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos. Los atributos de malignidad, capacidad de invasión, crecimiento excesivo, evasión del sistema inmunitario, se adquieren de forma gradual, en proceso llamado progresión tumoral. Siendo la progresión el resultado de la acumulación de sucesivas mutaciones.
El papel de las mutaciones iniciadoras, conductoras y pasajeras:
Mutaciones iniciadoras: Es la primera mutación de una célula hacia la malignidad, que se mantiene de forma característica en todas las células de la descendencia.
Mutaciones conductoras: Son aquellas que se dan posterior a una mutacion iniciadora y que contribuyen al desarrollo de un fenotipo maligno.
Mutaciones pasajeras: Se producen por inestabilidad genética pero pueden no tener ninguna consecuencia fenotípica.
Ninguna mutación aislada es totalmente transformadora, el desarrollo de cáncer requiere que la célula «iniciadora» adquiera conductores adicionales gradualmente.
Las mutaciones de pérdida de función en los genes responsables del mantenimiento de la integridad genómica son frecuentes como primeros pasos; conducen a inestabilidad genómica e incrementan la probabilidad de desarrollo de mutaciones conductoras adicionales.
Los cambios epigenéticos (p. ej. metilación del ADN y modificación de histonas) también contribuyen a la condición maligna, por alteración de la transcripción génica (p. ej., silenciando supresores tumorales).
Los tumores adquieren capacidad de producción de factores de crecimiento, a los que también son sensibles, dando lugar a un bucle de estimulación autocrina. En la mayoría de los casos, el gen del factor de crecimiento no está mutado. La división controlada por el factor de crecimiento no es en sí suficiente para la transformación neoplásica, sino que más bien aumenta el riesgo de adquirir mutaciones durante la proliferación incrementada