Se ha denunciado esta presentación.
Se está descargando tu SlideShare. ×

Carcinogenesis clase 1.pdf

Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Anuncio
Cargando en…3
×

Eche un vistazo a continuación

1 de 69 Anuncio
Anuncio

Más Contenido Relacionado

Más reciente (20)

Anuncio

Carcinogenesis clase 1.pdf

  1. 1. CARCINOGESIS DRA. MARTHA VERONICA SANTIAGO MUÑOZ CIRUJANO GENERAL
  2. 2.  Galeno: el primero en proponer una teoría de la carcinogénesis.  “ El cáncer aparece por un desequilibrio entre los humores y acumulación de bilis negra que origina el tumor y un estado de melancolía (Sx constitucional neoplásico)”  lParacelso (1493-1541) afrmó que los tumores se producen por acumulación de agentes exógenos en el organismo. Percival Pott (s. XVIII): observó la asociación entre cáncer de escroto y los deshollinadores.  Siglo XIX : descripciones histopatológicas del cáncer.
  3. 3.  Siglo XX: campo molecular y genético.  Identifcación de carcinógenos específcos. Se demostró la naturaleza evolutiva de la carcinogénesis.  Yamagiwa e Ichikawa, Peyton Roux, Isaac Beremblum.
  4. 4.  Siglo XXI: “ siglo de la oncología molecular”  Unión de investigación básica de laboratorio con la clínica.  Theodor Boveri (1914): Dogma fundamental de la oncología molecular y carcinogénesis:  “ el defecto fundamental del cáncer reside en el material genético de la célula”
  5. 5. CARCINOGÉNESIS  Defniciòn  Proceso por el cual una célula adquiere la capacidad de multiplicarse incontroladamente, llegando a invadir otros órganos del cuerpo.  Este proceso de transformación puede durar años, la alteración se produce en los genes de la célula, en su ADN. 2
  6. 6. Capacidad de que un agente determinado produzca una neoplasia en un organismo Agente Célula Normal Acción Neoplas ia
  7. 7.  Origen.  Monoclonal, y para que una célula normal cambie su fenotipo y se convierta en una célula neoplásica deben ocurrir mutaciones genéticas en la misma
  8. 8.  Causas Exògenas (50-80%) • Agentes quìmicos • Radiación • Agents Físicos • Virus, bactrias y paràsitos Endógenas • Stress Oxidativo: Formas reactivas del O2
  9. 9.  Clasifcación Hereditar io Esporàdi co Mutaciones en uno o ambos alelos de las cèlulas germinales y puede existir predisposiciòn familiar Alteraciones ambientales
  10. 10. Mecanismos Genètico s Epigénicos Alteraciones estructurales del genoma por cambio ensus genes o bases + Cambios moleculares por alteraciònde enzimas o sustancias de las mismas tal es el caso de la metilaciòn de bases * Hipometilaciòn conduce a la mayor expresión de genes
  11. 11. CARACTERÌSTICAS DEL CÀNCER Autosufciencia en las señales de crecimiento Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento Evasiòn de la apoptosis Potencial rplicativo ilimitado angiogenia mantenida Capacidad para invadir y metastatizar Defectos en la reparación del ADn
  12. 12. AUTOSUFICIENCA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO PROTOONCOGE NES, ONCOGENES Y ONCOPROTEÍNA S • Factores de crecimiento • Receptores de factor de crecimiento • Proteínas transductoras de la señal • Alteraciones de las tirosina cinasa sin recetor • Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina
  13. 13.  Ejemplo: PDGF, TGFa Factores de Crecimiento * Cambia las señalización de las células al producir sus propios factores de crecimiento
  14. 14. Receptores de Factores de Crecimiento • La versión oncogénica de receptor a la tirosina cinasa se asocia con aldimerizaciòn y la activación constitutiva sin unión: • Mutación /sobreexpresión
  15. 15. Proteínas transductores de señal * En su mayorìa ubicadas en la parte interna de la membrana plasmàtica * Oncoproteína RAS transductora de señal que se une a la Guanosina trifosfato (GTP) * Papel en la cascada de señales a favor de corrientes de los receptores FC dando lugar a la prolifereción y su abolición proliferativa se bloquea
  16. 16. Alteración de la tirosinacinasa sin receptor * Generalmente intervienen en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular * BCR-ABL oncógena es un gen quimérico resultante que codifca a una tiroina cinasa activa * Hay aumnto de la actividad cinasa y la fracción BCR promueve la autoasociación BCR- ABL * Otro ejemplo es mutación puntuaql en JAK2 que activa a la familia STAT que promueve la
  17. 17. Factores de Transcripción * La autonomìa del crecimiento puede producirse por consecuencia de mutaciones que afectara a los genes reguladoras de la transcripción Ejem: MYC;MYB,JUN, FOS, REL * MYC interacciona con componentes de la maquinaria de replicación del ADN por tanto una sobreexpresión conduce a daño genómicp
  18. 18. Ciclinas y cinasas dependiente de ciclina, genes supresores de tumor y genes implicados en la apoptosis * Los cánceres pueden crecer de forma autònoma si los genes que conducen el ciclo celular dejan de estar regulados por mutaciones o amplifcación.
  19. 19. INSENSIBILIDAD A LA INHIBICIPN DEL CRECIMIENTO Daño en los siguientes genes: * Gen RB Si RB está ausente (mutación genética) o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F esta alterada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la célula, se desplaza a través del ciclo Daño en los siguientes genes: * Gen RB Si RB está ausente (mutación genética) o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F esta alterada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la célula, se desplaza a través del ciclo
  20. 20. Gen p53 guardián del genoma * Se localiza en el cromosoma 17p13.1 y es la diana más frecuente para la alteración genética 50% de los tumores humanos * Detectan daños del ADN, telómeros acortados e hipoxia * Mecanismos: quiescencia, senescencia, apoptosis * Se asocia a MDN2 activa la transcripción de la familia mir34 de los RNAmi que impiden la transcripción.
  21. 21. Vía de la APC/B-catenina * APC es un componente de la vía de señal WNT, que tiene un papel fundamental en el control del destino celular, la adhesión, polaridad celular durante el desarrollo embrionario Vía de la APC/B-catenina * APC es un componente de la vía de señal WNT, que tiene un papel fundamental en el control del destino celular, la adhesión, polaridad celular durante el desarrollo embrionario
  22. 22. Evasión de la apoptosis
  23. 23. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO La telomerada: * Repara los telomeros mediante la adición de secuencia de TAGGG, está posee una subunidad proteíca designada como TERT que promueve al ARN con la reposicion del DNA teolomèrico
  24. 24. ANGIOGENIA  Células tumorales estimulan neoangiogenia que causan un efecto doble  Perfusiòn que cubre nutrientes y O2  Células endotliales estimulan el crecimiento por secreciòn de factores de crecimiento El interruptor angiogènico estimulado por hipoxia HIF1a activa VEGF y bFGF p53 puede regular la expresión de moléculas antigénicas como Trombospondina-1 y reprimir al VEGF
  25. 25. ANGIOGÉNESIS Neovasos tienen paredes porosas Mayor liberación de proteinasas que degradan la matriz extracelular Permiten la entrada y salida de las células neoplásicas Permitiendo la migración de las mismas
  26. 26. METASTASIS La célula maligna debe desprenderse de sus vecinas y navegar por el espacio intercelular y atrqavesar la memebrana basal ( degradación de matrices) Debe introducirse al vaso sanguíneo o linfático (migración celular) Debe sobrevivir al ataque de la respuesta inmune (respuesta inmune) Debe atravesar nuevamente la pared vascular y anidar en otro tejido que muchas veces no comparte su estirpe (colonización metastásica)
  27. 27. ETAPAS INICIACIÓN • Agentes Físicos, quimicos y virales • Transformación benigna y maligna PROMOCION • Crecimiento tisular • Factores de crecimiento PROGRESIÓ N • Metástasis
  28. 28. INICICIACION  Agentes carcinógenos genotóxicos se unen irreversiblemente al ADN celular Mutaci ón Actividad de oncogén Supresón de antioncogén
  29. 29. INICIACIÓN  La alteración estructural heredable de la célula origina Una célula con capacidad de transformarse en un clon de cèlulas malignas Características de la iniciación: * Irreversible y con memoria * Depende de la dosis del carcinógeno
  30. 30. INICIACIÓN  La célula iniciada responde de forma alterada al microabmiente y presenta una ventaja selectiva para el crecimiento:  Más resistente a la apoptosis  Menos sensible a los factores inhibidores de crecimiento  El momento propicio del ciclo celular para que se produzca la iniciaciónes en el COMIENZO DE A SÍNTESI DE ADN y es necesario la existencia de una o varias divisiones celulares, en presencia del iniciador, para que la célula pueda ser iniciada
  31. 31. PROMOCIÓN  Es un estadio de la evolución del desarrollo neoplasico que se caracteriza por la expansión reversible de la población iniciada y la alteración reversible de la expresión genetica  La diferencia entre la iniciación u promoción es la REVERSIBILIDAD, UNA DOSIS UMBRAL Y UNA RESPUESTA MAXIMA
  32. 32. PROMOCIÓN  Las células preneoplásicas en estadío de promoción depende de la presencia del agente promotor, de la concentración umbral y tiempo de exposición  Los cuales son:  Agentes físicos  Asbesto  Agentes químicos  Tabaco  Agentes micribiologicos  Virus de hepatitis B
  33. 33. PROMOCIÓN  La etapa de promoción es interesante òr ser un estadio Reversible e importante en la prevención de la carcinogénesis
  34. 34. PROGRESION  Etapa que se caracteiza por la existencia de una neoplasia maligna, claramente establecida de orma irreversible, que puede presentar caracteristicas de mayor agresividad:  Adquiición de capacidad metastásica  Resistencia Farmacológica
  35. 35. PROGRESION  La caracterisitica de la fase es la INESTABILIDAD CARIOTÌPICA, resultando de la acumulacion de mutaciones en el ADN, más la acción de llos carcinógenos capaces de dañar el ADN  La inestabilidad cariotípica depende de la alteración de la proteína p53, que ocasiona que la célula dañada no entre en apoptosis
  36. 36. CARCINOGEÉSIS Y HERENCIA  Para diversas neoplasias, se sugiere la existencia de una herencia mendelina dominante  En algunas familias esta aumentado el riesgo para un determinado tipo de tumor, pero en algunos está incrementado el riesgo para varios
  37. 37. CARCINOGESIS Y HERENCIA  Las neoplasias determinadas genéticamente aparecen en edades tempranas y tienen origen multifocal  La predisposición genética al cáncer se manifesta de diversas formas:  Heredar la mutación que predisponga al portador al desarrollo de un tumor  Heredar la capacidad disminuida para reparar los daños que se producen en el ADN  Heredar la susceptibilidad que exponga al portador a una mayor cantidad de un agente crítico
  38. 38. CARCINOGÉNESIS Y HERENCIA  La susceptibilidad genética es importante en el ambiente laboral por la exposición a carcinógenos, ya que la susceptibilidad individual hace que una persona pueda ser 10-200 veces más sensible que otra a un carcinógeno
  39. 39. CARCINOGENESIS QUÍMICA  Los compuestos químicos son responsables de:;  5% de los tumores en la poblacion general  30% entre los trabajadores que los manipular En la actualidad hay 107 sustancias, de las cuales 39 han demostrado ser cancerígenas para el ser humano y 68 de forma probable
  40. 40. CARCINOGÑENESIS QUÍMICA  Los tumores inducidos por sustanicas químicas presentan las siguientes caracterísiticas:  Aparecen en edades mas tempranas  Presentan especifdad de órgano  Aparecen tras exposivions prolongadas y repetidas  Su periodo de latencia es largo  Existe mayor incidencia en varones (7:1)
  41. 41. CARCINOGENESIS QUÍMICA  Internacional Agency for Research of Cancer (IARC) publica una lista de sustancias cancerígenas:  Hidrocarburos policíclicos  Pulmón  Colorantes azoicos  Aminas aromaticas  Vesicales  Nitrosaminas  GI  Aflatoxina B  Hepático  Compuestos inorgánicos  Níquel, cromo cobalto y arsénico
  42. 42. CARCINÓGENOS QUÍMICOS  Mecanismo de Acción  Se clasifcan según su nivel de actuacióin en:  Genotóxicos  Actuan interactuando con el ADN  Epigénicos  Facilitan el crecimiento de las células neoplasicas e intervienen en la promoción tumoral
  43. 43. CARCINÓGENOSO QUÍMICOS  Los carcinógenos se metabolizan en los tejidos, tranformándose en sustancias electrofílicas, que reaccionan con los ácidos nucelicos en el reticulo endoplasmico del citocromo p450  La interacción entre el ADN y los carcinogenos no favorece el desarrollo de una neoplasia, se necesita la susceptibilidad del tejido y que el enlace ADN-carcinógeno sea permanente
  44. 44. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA E LOS SERES HUMANOS  Carcinógenos:  Asociados al estilo de vida  Asociados a la actividad laboral  Asociados a las exploraciones médicas
  45. 45. CARCINOGÉNESIS QUÍMICA EN LOS SERES HUMANOS  La dieta tiene un papel importante en la carcinogénesis por:  Inclusión de sustancias cancerigenas como Aflatoxna o grasas  Factores que inhiben la carcinogénesis
  46. 46. FACTIRES QYE INHIBEN LA CARCINOGÑENESIS  Sustancias que reducen la síntesis endogena de carcinógenos  Vitamina C  Sustancias que reducen la absorción de carcinógenos  Fibra  Sustancias que alteral al producción tumomal  B-carotenos
  47. 47. CARCINOGÉNESIS FÍSISCA  Entre los agentes físicos capaces de producir tumores malignos destacan  Radiaciones ionizants y UV  Fibras minerales y cuerpos extraños
  48. 48. RADIACIONES IONIZANTES  Las radiaciones se han asociado a gran variedad de tumores  Piel, pulmón, mama, tiroides, hueso, leucemias e hígado  La frecuencia de tumores inducidos por radiaciones es menor 1%
  49. 49. RADIACIONES IONIZANTES  Caracteristicas  Latencia  Fenómeno estocástico  No tiene el umbral, la gravedad del efecto no depende de la dosis
  50. 50. RADIACIONES IONIZANTES  Mecanismo de Acción  Directa  Ionizado directamente el punto diana  Indirecta  Interctuando con otras molèculas principalmente agua y produciendo radicales libres
  51. 51. RADIACIONES IONIZANTES  Lesión del ADN, con rotura de cromosomas y mutaciones que se traducen en supresión de antioncogenes o activación de oncogenes
  52. 52. RADIACIONES IONIZANTES  Riesgo de presentar cáncer por radiación depende de:  Calidad de radiación  Dosis  Nivel de la dosis  Factores genéticos  Edad, Sexo
  53. 53. RADIACIONES ULTRAVIOLETA  Los de longitudes de onda más cortas o rayos UV B se relacionan concarcinomas cutáneos  La exposición intermitente está relacionada con aumento de riesgo para melanoma  La exposición acumulativa aumenta el riesgo de carcinoma basocelular y epidermoide
  54. 54. RADIACIONES ULTRAVIOLETA  La fuente de radiación UV es la luz solar  La capa de ozono sólo deja pasar un 20% de la radiación UVB  El ser humano tiene 2 mecanismo de protección frente a las lesiones producidas por la RU  Pigmentación y grosor de la piel
  55. 55. FIBRAS MINERALES  Tipos de materiales fbrosos  Vidrio sintético  Cristalinas sintéticas  Minerales naturales Propiedades Carcinógenas
  56. 56. FIBRAS MINERALES  Mecanismo de Acción  Interfere con la segregación cromosómica produciendo alteraciones en la anafase cuando la celula se divide
  57. 57. CICLO CELULAR  La célula posee 3 estadios  Posibilidad de proliferar continuamente  Mantenimiento sin divsiones  Muerte fnal por apoptosis
  58. 58. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CELULA TUMORAL  Todo tumor es la consecuencia fnal de la alteración de la regulación del ciclo celular en algunode sus puntos  Estimulación excesiva de la proliferación  Alteración de los mecanismos de control mediada por la proteína p53, puede favorecer el crecimiento celular
  59. 59. MECANISMOS DE PROLIFERACIÓN DE LA CELULA TUMORAL  Cualquier desajuste en la actuación del complejo sistema de ciclinas y cinasa que puede provocar la formación de una población celular cuantittativa o cualitativa anormal
  60. 60. APOPTOSIS  Es una muerte celualr cuyo objetivo es eliminar las celulas del huesped que ya no son necesarias a través de la activación de una serie coordinada y programada de acontecimiento interno a nivel génico
  61. 61. MECANISMOS QUE INDUCEN APPOTOSIS  Internos  Cambios en su diferenciación, proliferación y pèrdida del carácter de territorialidad  Externos  Agresiones por agentes físicos o químicos, virus o factores del medio
  62. 62. APOPTOSIS  La cromatina se condensa, el ADN se corta, el citoplasma se condensa, hay reducción del volumen y fragmentación Cuerpos de apoptosis No desencadena respuesta inflamatoria No deja huella
  63. 63. FACTORES DESENCADENANTES DE APOPTOSIS  Proliferación aumentada  Alteración de ADN  Quimioterapia  Radioterapia  Diferenciación aberrante  Infecciones virales  Celulas citotoxicas  Pérdida de la territorialidad
  64. 64. DIFERENCIA ENTRE APOPTOSIS Y NECROSIS
  65. 65. POPTOSIS Y CANCER  Cuando se altera elequilibrio normal de una celula se favorece la aparición de un fenotipo transformando que origina una neoplasia, por el mecanismo de apoptosis estas células mutadas son eliminadas  Si falla algún sistema de la apoptosis se desarrollará el tumor por la acumulación de células que no siguen el proceso de muerte programada
  66. 66. APOPTOSIS Y CANCER  La alteraión genética más prevalente es la que involucra a la rproteína p53  Controla el crecimiento nomral de las celulas y elimina las que tienen caractesiticas transformadas….. Génesi y perpetuación de una neoplasia  La terapia antitumoral que solo daña a las celulas malignas sin producir su muerte es efcaz si el sistema p53 esta intacto
  67. 67. APOPTOSIS Y CANCER  La célula neoplasica maligna es el resultado de acumulación de una serie de alteraciones del ADN (mutaciones, traslocaciones) se desarrolla una celula transformanda con difereciación aberrante, proliferación aumentada, supervivencia prolongada, capacidad de invadir y producir metástasis
  68. 68. APOPTOSIS Y CANCER  La apoptosis anómala se debe principalemnte a  Defecto en la regulación del complejo del a proteina BCl-2  Defecto en la regulación de la proteína p53 Formación del tumor

×