SAD

1. XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE
CONOCIMIENTOS MEDICOS
Mayo 26, 2005Mayo 26, 2005
¿Qué es Quimioterapia y como¿Qué es Quimioterapia y como
actúa?actúa?
Dr. Víctor M. Vázquez RiveraDr. Víctor M. Vázquez Rivera
UNAMUNAM

3. Desarrollo y Progresión en Ca Mama

4. Análisis de la Forma de la Curva
El cuantificar la proliferación celular busca predecir un pronóstico
o respuesta a la quimio / radioterapia
Alta Pérdida Celular
Fracción de Crecimiento
Baja
Neovascularización
Pobre Capacidad
Mutagénica
Fracción Fase S y
Proliferación Altas
Células Madre
Tumorales

5. Consideraciones Generales
 Para el momento en que un tumor es clínicamente evidente, éste ha
pasado por la mayor parte de su crecimiento
 El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible en ciertos sitios
anatómicos
 El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso antes de la detección
del cáncer en sí
 La tasa de proliferación celular en las neoplasias es usualmente mayor
que la presentada en tejidos celulares normales
 El crecimiento tumoral ocurre debido a que la proliferación celular es
mayor que la pérdida

7. Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular
• Índice por Marcaje de Timidina (TLI)
% de células en fase de síntesis ∼ proliferación: pronóstico/marcador, infraestima
• Fracción de Mitosis Marcadas (FLM)
Duración del ciclo celular y de cada fase: fracción de crecimiento, in vivo
• Bromodeoxyuridina (BUdR)
Marcaje de células durante la síntesis de DNA por medio de Ac-antiBUdR
• Citometría de Flujo
Cuantifica el DNA celular y analiza la distribución de éste: aneuploidía ∼ sobrevida,
contaminación con células no tumorales
• Ki67
Ac monoclonal contra Ag’s asociados al ciclo celular, excepto fases G0 y G1
• Proliferación del Antígeno Nuclear Celular (PCNA)
Proteína nuclear asociada al ciclo celular, se localiza en sitios de síntesis de DNA

8. El Ciclo Celular y Diversos Métodos de
Cuantificación y Status de Proliferación Celular
G2
G1S
M
Diferenciación
Muerte
G0
G2 M G1 S
BUdR
TLI
tiempo
FLM
cálculo de células en S (proliferación) y por lo tanto, susceptibles de Qt
FLM
TLI
Potencial Tiempo de
Doblaje: Rt
Citometría de Flujo
Indice DNA G0/G1
Fx Pronóstico
Aneuploidía

9. Apoptosis y Enfermedad Maligna
• Incremento inapropiado en la población celular:
(transformación maligna)
↑ proliferación ↓ mortalidad
• Disminución de la apoptosis:
– Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50% de las neoplasias)
– Sobre-expresión de Bcl-2 t(14:18) ∼ LNH de bajo grado
– Sub-expresión de Bax y Fas
• Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis mediante la
activación de pro-caspasas, estimulando a p53 o dañando al DNA

10. Resistencia a la Apoptosis y Cáncer
Kataoka S.The Oncologist 1996;1:399-401

11. Oncogenes
• Mutaciones de líneas germinales desarrollo de una pequeña
fracción de todos los
cánceres
• Mutaciones somáticas responsables de la gran mayoría de
las mutaciones en cáncer
• Proto-Oncogenes ≠ genes en espera de promover carcinogénesis
• Oncogenes Identificados > Genes Supresores Identificados

12. Genes Asociados al Cáncer
• Proto-Oncogenes:
– genes celulares normales
– promueven el crecimiento normal de la célula
– su mutación o activación aberrante está asociada con la
formación de tumores
• Oncogenes:
– ausentes en tejidos no cancerosos
– generados por la activación de sus correspondientes proto-
oncogenes
– su traducción celular los clasifica según la actividad de sus
productos derivados
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

13. Genes Asociados al Cáncer
• Genes Supresores de Tumores:
– frenan el crecimiento celular
– Deleciones / Mutaciones Inactivadoras
– la pérdida de su función origina un crecimiento no controlado
• Genes de Reparación del ADN:
– la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida de errores y
muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN
– por lo que, los sistemas de reparación son esenciales para
proteger la integridad del genoma
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

14. Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las
Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama
BRCA2
BRCA1
42 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays
pCR136
pCR153
pCR180
pCR111
RD126
pCR199
pCR205
pCR206
pCR211
pCR212
pCR179
pCR165
pCR177
pCR116
pCR159
pCR176
pCR161
RD157
RD171
RD155
RD108
pCR123
RD188
RD189
RD220
RD133
RD154
RD121
RD186
RD130
RD139
RD182
RD117
RD135
RD128
RD106
RD158
RD196
RD201
RD181
RD214
RD113
RD156
Measure ER, HER2 and
other individual markers
Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
ER-negative
ER-positive
Detección de Marcadores
Existentes
Tamizaje para BRCA
Predicen respuesta a Tx
De nuevas clases moleculares
Predicen pronóstico
Grouping BC into luminal and
basal epithelial cell types
Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
Predict response to
paclitaxel/FAC
preoperative chemotherapy
Pusztai L, et al. ASCO 2003
Predicting survival of patients
with BC
Van’t Veer L, et al. Nature 2002
Distinguishing sporadic BC
from BRCA mutant cases
Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001

15. Siglo XIX 1980s 2000
Histología Predictores de un Sólo Gen Predictores Multi-genéticos (?)
Siglo 21 (?)
DNA arrays
SNP analysis
Multiplex PCR
Proteómica
Diagnóstico Molecular en Cáncer:
Futuras Tecnologías

16. Activación de Oncogenes
Oncogenes
Activación
Adquisición de Funciones
Cuantitativas Cualitativas
Generación de productos
modificados
Mayor generación de
productos
Wallis, Y.BMJ.April 1999;52(2):55-63

17. Funciones de los Productos Oncogénicos
1. Factores de Crecimiento
2. Receptores de Factores
de Crecimiento
3. Transductores de Señales
4. Factores de Transcripción
5. Otros (reguladores de muerte
celular programada)
Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

18. Molecular Dx:
– Risk of relapse
– ER
– PR
– HER2
– BRCA status
– Optimal chemo regimen
Histological
confirmation
of cancer
Low risk
High risk
Standard chemo
Clinical trial
POSTOPERATIVE
THERAPY
Improved cure rates
DIAGNOSIS
CURED
Serum is cancer-like
Serum is normal
P
R
O
T
E
O
M
I
C
S
S
U
R
G
E
R
Y
Futuro Inmediato en el Diagnóstico de
Cáncer
PREOPERATIVE
CHEMOTHERAPY

19. Tratamiento Oncológico Sistémico
• Quimioterapia
– Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos
• Hormonoterapia
– Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant
• Inmunomoduladores Biológicos
– Interferón, Interleucinas
• Terapia Génica
– Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales
• Terapia Antiangiogénica

20. Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama
Década QT Neoadyuvante QT Adyuvante
1970s Tumores Localmente
Avanzados-Inflamatorios
Ganglios Positivos
1980s Tumores Operables
T > 5cms
Ganglios Negativos, RE
negativos
RP negativos
1990s Tumores Pequeños
Operables
T >1-2cms
Ganglios Negativos,
Receptores +
(estrógenos/progesterona)

21. Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama
Décadas Interés QT
Neoadyuvante
Interés QT
Adyuvante
1970 Inmediata a Cirugía
(eliminación de cels tumorales
diseminadas por
manipulación)
1970s Tumores Localmente
Avanzados
Destruir Micrometástasis
1980s Conservación y Cosmesis
de la Mama
Uso de Antraciclinas para
evitar resistencias
1990s Destruir Multicentricidad y
Multifocalidad (para evitar
recurrencia)
Incrementar intensidad de
dosis para romper
resistencia a drogas
>2000 Seleccionar
Quimioresistencia
Tumoral
Seleccionar una sola
droga con aplicación
secuencial
JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13; 2600-2608

22. Opciones Terapéuticas de Primera Línea
Pre-1990
• FAC (CAF, FEC)
• AC (EC)
• CMF
• NFL
Actual
• Taxane como agente único,
Vinorelbine, Capecitabine
• FAC (CAF, FEC)
• Antracíclicos/Taxanes
• A/T/Ciclofosfamida
• A/T/Gemcitabine
• Antracíclicos/Vinorelbine
• Taxane/Platino
• Taxane/Fluorouracilo

23. Taxanos
Agentes Anti-Microtúbulos
Paclitaxel
• Aislado del abeto del pacífico,
Taxus brevifolia
• 1er agente de ésta clase
– 1962, Wani describe su estructura
– 1979, Schiff mecanismo de acción
– Mediados ’80s, US NCI patrocinó su
desarrollo
Docetaxel
• Taxano semisintético
• 10-desacetil-bacatina III, derivada del
abeto europeo Taxus baccata
• 2do agente de ésta clase
– Mediados ’80s, desarrollo francés
– 1990, estudios clínicos

24. Taxanos
Mecanismos de Acción
• Promueven la polimerización de la tubulina e inhiben la
despolimerización microtubular (Fase de Mitosis G2)
• Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico
• Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas
(Inhiben Mitosis y División Celular)
• Inhibición de la replicación y proliferación celular

26. Toxicidad más común Grado 3+ por
Paclitaxel
Toxicidad 1515 pacientes
• Neurosensoriales 14
• Artralgias/Mialgias 11
• Neuromotoras 7
• Día 1 Granulocitopenia 4
• Neutropenia Febril 2
• Infección 2
• Eventos Tromboembólicos 2
• Reacciones de Hipersensibilidad 1

27. Antraciclinas
• Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y efectivas
• Agentes no específicos del ciclo celular
• Su uso clínico es impedido por la resistencia tumoral y la toxicidad
• La modificación del anillo estructural resulta en sus diferentes análogos
Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina
• Su actividad está relacionada con la inhibición de la topoisomerasa II
• Existe formación de radicales libres ∼ efecto antitumoral / toxicidad

29. Antraciclinas
Mecanismos de Resistencia
• Expresión aumentada del gen de resistencia a múltiples fármacos (P170)
(Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio extracelular)
• Disminución de la expresión de la topoisomerasa II
• Mutación en la topoisomerasa II con disminución de la afinidad de unión al fármaco
• Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo incluyendo glutation y enzimas
dependientes de éste

30. Beneficio de Qt en la Supervivencia por
Cáncer de Mama
Age 50-69
Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks

31. Principios de Quimioterapia
Neoadyuvante
1. Incrementa índices de control local, R 60–80%
2. Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC 20-30%
3. Posibilita un tratamiento conservador
4. Tumor >3cms, sin respuesta hormonal
5. Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar sobrevida (?)
6. Evalúa respuesta del tumor al tratamiento
7. Evalúa eficacia del tratamiento inicial
Wright-Hortobagy Tumor 1996; 82:187-192

32. Quimioterapia Neoadyuvante
• Respuesta Clínica: supervivencia sin recurrencia
74% a 5 años
• Respuesta Radiológica: mastografía y ultrasonido
RMN evalúa enf. Residual
• Respuesta Patológica: mejor predictor del resultado
que la respuesta clínica
93% a 5 años

33. Puntos Clave
• Los objetivos del tratamiento son paliativos
• La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad de ésta
• Los pacientes valoran considerablemente, aún pequeñas mejoras en
dichos parámetros
• La quimiterapia debe continuarse en ausencia de progresión de la
enfermedad o de efectos secundarios significativos
• Signos, síntomas y calidad de vida del paciente, deben ser
cuidadosamente considerados y monitorizados

34. Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar
la Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico
Terapia de Primera Línea
Antracíclicos
doxorrubicina
pirrubicina
Taxanes
paclitaxel
Trastuzumab
Hormonas
anastrozole
letrozole
Terapia de Segunda Línea
Taxanes
docetaxel
Fluoropirimidinas
capecitabine
Hormonas
inhibidores de aromatasas

35. Combinación Racional de los Agentes
Terapéuticos
Existe sustento para desarrollar y evaluar combinaciones
terapéuticas que comúnmente tienen interacciones sinérgicas:
• Capecitabine + Taxanes
• Trastuzumab y Taxanes
• Trastuzumab y sales de platino
Combinaciones “basadas en oportunidades”, son comúnmente menos
exitosas

36. Combinaciones Simultáneas vs Secuenciales
Ventajas y Desventajas
Simultáneas
• Mayor rango de respuesta
• Mayor rango de respuesta completa
al tratamiento
• Mayor tiempo para la progresión
• Cubre múltiples mecanismos de
resistencia
• Explota interacciones sinérgicas
• Genera mas eventos adversos
Secuenciales
• Supresión de efectos tóxicos
aditivos o por sobreposición
• Programas mas sencillos
• Mediana de sobrevida similar (?)
• Menor rango de respuesta
• Menor tiempo para la progresión

37. Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer
de Mama Avanzado

38. Esquema NSABP B-28
A C x 4
P a c lit a x e l x 4
A C x 4
e s t r a t if ic a c ió n
n ú m e r o d e n ó d u lo s ( + )
a d m in is t r a c ió n d e t a m o x if é n
t ip o d e c ir u g ía
C á n c e r d e M a m a Q u ir ú r g ic a m e n t e R e s e c a b le
N ó d u lo s P a t o ló g ic a m e n t e P o s it iv o s

39. Sobrevida Libre de Enfermedad
Todos los Pacientes
0
20
40
60
80
100
120
0 1er 2do 3er 4to 5to 6to 7mo
año
AC 1528pts, 461 eventos
RR= 0.83 p= 0.008
AC-T 1531pts, 400 eventos
76%
72%

40. Tratamiento del Cáncer de Mama
Metastásico
• La diferencia entre cáncer de mama metastásico y no-metastásico se
encuentra delimitada dentro de la etapa I; y nó, entre las etapas III y IV
• La diferencia existente en tratar el cáncer de mama “primario” y el ya
metastásico, es cuantitativa y no cualitativa; dependiendo ésto, más de
nuestra habilidad para detectar y monitorizar enfermedad residual

41. Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para
Cáncer de Mama Metastásico
• No existe evidencia en estudios controlados que asegure mayor efectividad
de esquemas de quimioterapia combinada
• Terapias mediante 1 agente único son el estándar del tratamiento
• Esquemas de rescate mas efectivos deben ser desarrollados en pacientes
previamente tratados con cáncer de mama metastásico

42. Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama Metastásico
¿Simultánea o Secuencial?
Conclusiones
• Pacientes con rápida progresión, el cáncer de mama metastásico
sintomático se benefician de esquemas de quimioterapia combinada
secuencial
• Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado sin quimioterapia
previa, buen estado funcional y ninguna condición de comorbilidad deberían
ser considerados para terapias de modalidad combinada incluyendo
quimioterapia combinada simultánea
• Otros pacientes con cáncer de mama metastásico son buenos candidatos
para quimioterapia secuencial o de un solo agente con fines paliativos

43. Nuevos Agentes Biológicos
Terapias Seleccionadas
Vías de señales
de transducción
Expresión
Genética
Vasculatura
Tumoral
ApóptosisAngiogénesis
Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que los estándares comunes

44. Blanco: EGFR
• La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer de mama y
pulmonar no de células pequeñas
• La expresión del EGFR en tumores ha sido correlacionada con la
progresión de la enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por
consiguiente, pobre sobrevida
• EGFR estimula el crecimiento celular, proliferación, invasión y
metástasis; y por otro lado, inhibe la apóptosis

45. Señal de Transducción EGFR

46. Blanco: Angiogénesis
• Inhibición de la formación de nueva vasculatura sanguínea a partir
de capilares ya existentes
• La angiogénesis es crítica para el crecimiento y la proliferación de
las metástasis de tumores sólidos
• La angiogénesis y la expresión de factores de crecimiento
angiogénico (VEGF), se asocian con el desarrollo de metástasis y
un pobre pronóstico

47. Cascada de la Angiogénesis

48. Papel Fundamental del VEGF en la
Angiogénesis Tumoral

49. La Validación de Blancos
Terapéuticos es Crítica

50. Características Específicas de la
Vasculatura Tumoral
• Rápida proliferación
• Caóticos y con filtración
• Inmaduros
- Deficiencia en el soporte de
pericitos
- Confianza en el citoesqueleto de
tubulina
- Expresión de distintos antígenos

51. Agentes más novedosos para el Ca de
Mama están en desarrollo clínico

52. Un paradigma nuevo: el uso de terapias
específicas para el Cáncer de Mama
Recurrente

53. El más reciente paradigma para el Ca de Mama metastásico
avanzado: uso de terapias biológicas dirigidas mas
quimioterapia

55. HER tyrosine-
kinase inhibitors
Tarceva
TM
, gefitinib
Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes
Apoptosis
Ras
signalling
VEGF
signalling
HER signalling
TP
Apoptotic agents
Farnesyl-transferase
inhibitors
R115777, SCH66336,
BMS 214662
Anti-HER2 MAbs
Herceptin
®
, Omnitarg
TM
Tumour-activated
chemotherapy
Xeloda
®
Anti-VEGF MAbs
AvastinTM

56. El Siglo 21
Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente
• Terapias específicas dirigidas contra blancos críticos
• Prevención y diagnóstico temprano
• Inmunomodulación
• Corregir las mutaciones adquiridas del genoma humano
ASCO 2003 Conferencia Magistral