1. 52
Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos
J. Flórez y J. A. Amado
I. GLUCOCORTICOIDES mínima en las últimas horas de la tarde y primeras de la
noche, y máxima alrededor de las 8 de la mañana; esto
hace oscilar los niveles plasmáticos de 1-5 µg/ml a 15-
1. Origen, síntesis y secreción 20 µg, pero la secreción no es constante sino pulsátil, con
La corteza suprarrenal sintetiza toda clase de hormonas unos picos que después descienden exponencialmente.
esteroideas: los glucocorticoides cortisol y corticosterona La secreción media diaria de cortisol en el adulto es de
en la zona fasciculada, los mineralocorticoides aldoste- unos 14-20 mg/día (las cifras varían algo según el método
rona y desoxicorticosterona en la zona glomerulosa y las de medida utilizado).
hormonas gonadales deshidroepiandrosterona, androste- La secreción de cortisol está sometida a la auto-
nodiona y testosterona en la zona reticular. El presente rregulación por los sistemas de retroalimentación (v.
capítulo aborda el estudio de los glucocorticoides y los mi- fig. 49-8). La acción inhibidora del cortisol y de los glu-
neralocorticoides. cocorticoides sintéticos se ejerce de manera directa tanto
sobre las células corticotrofas de la hipófisis como sobre
El precursor es el colesterol que, en su mayor parte, proviene de las las células secretoras de CRH en el hipotálamo: ambas
lipoproteínas del plasma, si bien también es sintetizado a partir de ra- poseen receptores glucocorticoides y ambas, en situación
dicales acetato. El sustrato preferido es el colesterol libre y esterificado
presente en las LDL; para ello, las LDL interactúan con los receptores
aislada, responden con inhibición de su respectiva secre-
LDL presentes en la membrana de las células suprarrenales, los com- ción cuando se añade un glucocorticoide. Todo aumento
plejos son internados por endocitosis y proteínas y ésteres de coleste- en la concentración de glucocorticoide por encima de la
rol son hidrolizados dejando libre el colesterol. La ACTH tiene la ca- secreción diaria fisiológica produce inhibición de la se-
pacidad de acelerar esta captación de las LDL y así incrementar la
creción endógena.
disponibilidad de sustrato; pero también estimula la secreción de hor-
monas corticoides mediante la facilitación del primer paso de su sínte- Además, la secreción de cortisol está constantemente
sis, que tiene lugar en las mitocondrias y que es el paso limitante: la sometida a influencias neurógenas y químicas que modu-
rotura de la cadena lateral del colesterol para convertirlo en 5-pregne- lan su velocidad; el estrés psicológico y el esfuerzo físico
nolona. En la figura 52-1 se exponen las vías de síntesis de los diversos incrementan extraordinariamente la secreción de cortisol;
esteroides de las suprarrenales.
A nivel microsómico, la pregnenolona sufre la 3b-oxidación, la iso-
la hipertermia, la hipoglucemia, la exposición al frío, las
merización e hidroxilación en C17 y C21 para realizarse finalmente la quemaduras, las radiaciones, la hipotensión, la hipovole-
hidroxilación en C11, de nuevo a nivel mitocondrial. Todas estas hi- mia, las intervenciones quirúrgicas y otras situaciones fa-
droxilaciones utilizan una cadena de transporte de electrones, merced vorecen la secreción de cortisol; en muchos casos, estos es-
a la cual el NADPH reduce el citocromo P-450 y éste reduce el oxígeno
timulos influyen en último término sobre el hipotálamo,
molecular de forma que un átomo contribuye a formar agua y el se-
gundo es introducido en el esqueleto esteroideo. Dado que la ACTH donde estimulan la secreción de CRH. La sobrecarga de
estimula la producción de cortisol en mayor grado que la de corticos- glucocorticoides puede inhibir parcial o totalmente la res-
terona, hay que aceptar que la ACTH favorece la 17a-hidroxilación. puesta al estrés y a algunas de estas maniobras, pero no
Sin embargo, la ACTH estimula también la síntesis de aldosterona y de siempre ocurre así. Existen incluso cuadros patológicos,
andrógenos (o proandrógenos) de la corteza suprarrenal. Además, la
ACTH ejerce una acción trófica: estimula la síntesis de ARN y de pro-
como es el caso de algunas depresiones endógenas, en los
teínas, con lo cual aumenta la capacidad sintetizadora de las células y que la administración de un glucocorticoide sintético no
aumenta el peso total de la glándula. inhibe la secreción endógena de ACTH y cortisol.
En el capítulo 49 (V, A, 2) se expone la correlación en-
2. Características químicas
tre el eje hipotálamo-hipofisario y la secreción de corti-
sol. El ritmo biológico de origen hipotalámico que marca A partir del esteroide natural cortisol se han obtenido
la secreción de CRH y ACTH se transmite igualmente a numerosos derivados sintéticos que mantienen algunas
la suprarrenal, de forma que la secreción de cortisol es de sus propiedades y mejoran otras (fig. 52-2). Son es-
901

2. 902 Farmacología humana
CH3 CH3
I I
C=O C=O O
OH
HO HO HO HO
Deshidroepi-
COLESTEROL 5 -Pregnenolona 17-OH-pregnenolona androsterona
3b-Deshidrogenasa
5, 4 -Isomerasa
CH3 CH3
I I
C=O C=O O
OH
O O O
Progesterona 17-OH-progesterona Androstenodiona
21b-Hidroxilasa
NADPH, O2
CH3 CH2OH
I I
C=O C=O OH
OH
O O O
11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol (S) TESTOSTERONA
(DOC)
11b-Hidroxilasa
NADPH, O2
CH2OH CH2OH
I I
C=O C=O OH
HO HO OH
O O HO
Corticosterona CORTISOL ESTRADIOL
CH2OH CH2OH
OH I I
I C=O C=O
O CH HOH2C
HO
O O
ALDOSTERONA 18-OH-corticosterona
Fig. 52-1. Biosíntesis de los corticosteroides.

3. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 903
21CH OH CH2OH CH2OH
2 I I
I C=O C=O
20C=O
12 18 HO OH HO OH
O OH OH
17
11 13 16 F
1 19
2 9 14 15
10 8
3
7 O O
O 5
4 6 CH3
Prednisona 6-Metilprednisolona Triamcinolona
CH2OH CH2OH CH2OH
I I I
C=O C=O C=O
HO OH OH OH HO OH
CH3 CH3 CH3
F F
O O O
F
Parametasona Dexametasona Betametasona
CH2OH CH2OH CH2OH
I I I
C=O C=O C=O
HO O CH3 HO OH HO OH
O C CH3 CH3
F Cl F
O O O
F
Fluocinolona Beclometasona Fludrocortisona
O O
II II
CCH2OCCH3
N CH3
HO
O
O
Deflazacort
Fig. 52-2. Estructuras de glucocorticoides y mineralocorticoides sintéticos.
tructuras fundamentales para mantener o incrementar las El número de derivados es muy amplio, así como las
propiedades más características: a) en el anillo A el grupo vías de administración por las que se pueden utilizar. Con
cetónico en C3, el doble enlace entre C4 y C5 y el doble frecuencia se obtienen ésteres distintos de un mismo pro-
enlace entre C1 y C2; b) en el anillo B, la metilación en ducto para emplearlo por vías diferentes, pero con algu-
C6 y la fluoración en C9; c) en el anillo C, la función oxí- nos que se usan por vía tópica se consigue mantener su
geno en C11, y d) en el anillo D, la hidroxilación en C17 actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de di-
y C21; la hidroxilación o la metilación en C16 reduce la fusión con el fin de circunscribir su acción localmente y
actividad mineralocorticoide. restringir la acción sistémica (tabla 52-1).

4. 904 Farmacología humana
Tabla 52-1. Glucocorticoides naturales y sintéticos Una vez formado el complejo receptor-glucocorticoide
en el citoplasma, penetra en el núcleo donde ha de regu-
Corticoide Éster Vía de aplicación
lar la expresión de los genes que responden específica-
A. Vías múltiples mente a los corticoides. Para ello, el complejo interactúa
Betametasona — Oral con secuencias específicas de ADN localizadas en las zo-
Benzoato Tóp nas de regulación de los genes; estas secuencias se deno-
Dipropionato Tóp minan elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE)
Fosfato y acetato Iny, oral y son las que dotan de especificidad a la inducción de la
sódicos transcripción genética. De esta manera, el glucocorti-
Valerato Tóp
coide modula la transcripción, modulación que puede ser
Cortisol — Iny, tóp, oral
Acetato Iny, tóp, sup, positiva si fomenta la síntesis de una determinada pro-
espuma rectal teína o negativa si la inhibe. En cualquier caso, el proceso
Cipionato Oral requiere tiempo y ésta es la razón de que muchas de las
Fosfato sódico Iny poderosas acciones de los glucocorticoides, tanto fisioló-
Succinato sódico Polvo iny gicas como farmacológicas, aparezcan tras un período de
Cortisona Acetato Oral latencia de varias horas.
Cortivazol — Iny
Deflazacort Acetato Oral Como ejemplos de regulación negativa o positiva ejercida por el
Dexametasona — Oral, tóp complejo receptor-glucocorticoide sobre la expresión de genes, se sabe
Acetato Iny que interactúa con el heterodímero c-jun/c-fos, el cual se une a la pro-
Fosfato sódico Iny, tóp, inh teína activadora 1 (AP-1) que, a su vez, actúa como factor de trans-
Fluprednisolona Hemisuccinato Iny cripción de diversos genes. Al producirse esta unión, se bloquea el
efecto de la proteína AP-1, y es así como se inhibe la síntesis de cola-
Acetato Iny
genasa, una enzima que contribuye a la destrucción del colágeno en la
Metilprednisolona — Oral artritis reumatoidea. También se sabe que el complejo receptor-glu-
Acetato Iny, tóp, enema cocorticoide activa la producción de la proteína IkBa, una sustancia
Succinato sódico Polvo iny que se une al factor de transcripción NF-kB y lo bloquea, impidiendo
Parametasona Acetato, fosfato Oral, iny que éste active los genes de diversas proteínas implicadas en la infla-
Prednilideno Diaminoacetato Iny mación. Este factor de transcripción desempeña un papel clave como
Prednisolona — Oral mediador intracelular de diversas citocinas, como el factor de necrosis
Succinato Iny, tóp tumoral.
Fosfato sódico Iny, tóp Además de sus efectos sobre la regulación de la actividad de diver-
sos genes, los glucocorticoides ejercen efectos postranscripcionales
Tebutato Iny
(modifica la estabilidad del ARN mensajero de diversas citocinas y en-
Prednisona — Oral zimas).
Triamcinolona — Oral
Acetónido Iny, tóp, inh
Diacetato Oral, iny Existen dos tipos de receptores con los que pueden in-
Hexacetónido Iny teractuar los glucocorticoides. Los receptores de tipo II
fijan exclusivamente a los glucocorticoides (receptores
B. Uso tópico o inhalatorio exclusivamente glucocorticoides propiamente dichos), mientras que los
Amcinónida Flumetasona receptores de tipo I tienen igual afinidad por los gluco-
Beclometasona, Fluocinolona corticoides y los mineralocorticoides.
dipropionato Fluocinónido
Budesónido Fluocortina Los receptores de tipo II están ampliamente distribuidos en el or-
Clobetasol Fluocortolona ganismo: en las células de los órganos diana de los glucocorticoides,
Clobetasona Flupamesona donde median las acciones de éstos, y en el cerebro, donde se localizan
Cortobenzolona Fluprednideno tanto en múltiples neuronas como en las células de la glia (v. cap. 24, V,
Desónido Halcinónido 2). Son muy abundantes en las neuronas implicadas en la respuesta al
Desoximetasona Halometasona estrés (núcleo paraventricular y sistema límbico). La ocupación de es-
Diclorisona Mometasona tos receptores es variable dependiendo de los niveles circulantes de cor-
Diflorasona Prednicarbato tisol. El grado de respuesta al estrés agudo está regulado en parte por
estos receptores. Los receptores de tipo I tienen una distribución mu-
Diflucortolona
cho más selectiva. En el cerebro se localizan en determinadas neuronas
Fluclorolona límbicas (hipocampo y septum) y en otras áreas cerebrales definidas
Fludroxicortida (áreas periventriculares y núcleo del tracto solitario). En el resto del or-
ganismo se han identificado en los órganos diana de las hormonas mi-
Iny: inyectable; sup: supositorio; tóp: tópica; inh: inhalatorio.
neralocorticoides, donde regulan el transporte de electrólitos (túbulo
contorneado distal del riñón, glándulas salivales, glándulas sudoríparas
y colon), así como en otras zonas (corazón y testículo). En las neuronas
3. Mecanismo de acción: receptores corticoides límbicas, la ocupación de estos receptores es del 80 % en condiciones
normales; se cree que a su través se regula la actividad basal del eje hi-
Los receptores de los glucocorticoides, al igual que los potálamo-hipófiso-suprarrenal.
de otras hormonas esteroideas, pertenecen a la superfa- En los órganos diana de los mineralocorticoides existe una enzima
milia de receptores esteroideos descritos en el capítulo 3. microsómica, la 11b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que convierte el

5. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 905
cortisol en cortisona, la cual carece de capacidad para fijarse al recep- tiinflamatoria, y las mineralocorticoides, representadas
tor. De esta manera, la enzima impide que el cortisol, que circula en por la capacidad de retener sodio y agua. Existe una clara
concentraciones 100-1.000 veces superiores a las de la aldosterona,
ejerza sus efectos sobre este receptor en las células. Sin embargo, la al- disociación en la capacidad de los corticoides naturales
dosterona, que posee un grupo hemiacetal C11-C18, no sirve de sus- para activar unas u otras acciones: el cortisol tiene mu-
trato para la enzima y así puede llegar intacta al interior de la célula cha mayor actividad glucocorticoidea que mineralo-
para interactuar con el receptor, con lo cual éste mediará en dichas cé- corticoide, mientras que con la aldosterona sucede lo
lulas los efectos de los mineralocorticoides de manera exclusiva. Re-
cientemente se ha comprobado que también otras células poseen esta
contrario; entre estos dos extremos, la cortisona y la cor-
enzima (piel y testículo), la cual es probable que module la disponibili- ticosterona ocupan situaciones intermedias. Muchos
dad intracelular de cortisol. análogos sintéticos del cortisol muestran potencias cre-
cientes de acción glucocorticoidea y decrecientes de ac-
ción mineralcorticoide, lo que permite una gran mane-
4. Acciones fisiológicas y farmacológicas jabilidad y mayor seguridad en el uso (tabla 52-2), sin
embargo, la acción glucocorticoidea se asocia a la capa-
En ausencia completa de hormonas corticales se pro- cidad de inhibir la actividad de la función hipotá-
duce una depleción del glucógeno hepático y muscular, lamo-hipofisaria, provocando así la reducción en la fun-
disminuye la glucemia, se reduce la cantidad de nitró- ción suprarrenal endógena.
geno no proteico en la orina, aumenta la eliminación de
sodio en orina, disminuyen el volumen plasmático, la
contractilidad cardíaca y el gasto cardíaco, desciende 4.1. Acciones metabólicas
la presión arterial, disminuye la concentración de sodio Los glucocorticoides promueven la canalización del
en plasma y aumenta la de potasio y se pierde la capa- metabolismo intermediario en el sentido de asegurar la
cidad de concentrar o de diluir la orina. La administra- concentración de glucosa en plasma y el suficiente al-
ción de corticosteroides restablece estas funciones y, si macenamiento de glucógeno en hígado y músculo. En
se administran dosis excesivas, se aprecian expansión del consecuencia, movilizan los aminoácidos en las pro-
volumen plasmático, retención de sodio y pérdida de po- teínas de los tejidos, son desaminados y posteriormente
tasio, aumento de la presión arterial, incremento del glu- convertidos por el hígado en glucosa (gluconeogénesis);
cógeno en hígado y músculo, aumento de la glucemia, promueven, además, la síntesis de glucógeno a partir de
reducción de la masa conjuntiva y muscular, y aumen- la glucosa, reducen la penetración de la glucosa en las
to de nitrógeno no proteico en orina; en determinadas células de los tejidos, como la piel, el músculo y los te-
circunstancias, además, inhiben la respuesta inflama- jidos conjuntivo y graso. La actividad hepática deriva,
toria y ciertas manifestaciones de la respuesta inmuni- en parte, del incremento en el acceso de sustratos y, en
taria. parte, del aumento en la síntesis de ciertas enzimas que
Este conjunto de acciones suele clasificarse en dos ti- intervienen en la gluconeogénesis y el metabolismo de
pos: las glucocorticoides, representadas por la capacidad aminoácidos; así, por ejemplo, aumenta la síntesis de
de almacenar glucógeno hepático y por la actividad an- fructosa-1,6-difosfatasa y de glucosa-6-fosfatasa, impli-
Tabla 52-2. Perfil farmacológico de los principales esteroides corticales
Dosis diaria (mg)
por encima de la cual se suprime
el eje hipófiso-suprarrenal
Potencia Equivalencia Retención
Corticoide antiinflamatoria en mg (oral) de Na+ Varones Mujeres
Cortisol 1 20 1 20-30 15-25
Cortisona 0,8 25 0,8
Prednilideno 3 7 0,5
Prednisona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Prednisolona 4 5 0,8 7,5-10 7,5
Metilprednisolona 5 4 0,5 7,5-10 7,5
Triamcinolona 5 4 0 7,5-10 7,5
Parametasona 10 2 0 2,5-5 2,5
Fluprednisolona 15 1,5 0 1,5-2 1,5-2
Betametasona 25-40 0,6 0 1-1,5 1-1,5
Dexametasona 30 0,5 0 1-1,5 1-1,5
Cortivazol 30 0,75 0 1-1,5 1-1,5
Aldosterona 0 — 300
Desoxicorticosterona 0 — 20
Fludrocortisona 10 2 250 2,5-5 2,5

6. 906 Farmacología humana
cadas en la gluconeogénesis, y aumenta la síntesis de la son necesarias dosis farmacológicas, pero la respuesta es
triptófano-2,3-dioxigenasa que rompe el anillo pirró- tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflama-
lico del triptófano, y de la tirosina-aminotransferasa torios más eficaces.
que facilita la ruta cetogénica y glucogénica de la tiro- Varios son los mecanismos responsables de estas ac-
sina. En consecuencia, el mantenimiento de la dispo- ciones. Los glucocorticoides inhiben el acceso de los leu-
nibilidad de carbohidratos se consigue mediante el cocitos al foco inflamatorio, interfieren en la función de
incremento de la actividad catabólica proteica, mani- los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen
festada por la aparición del equilibrio nitrogenado ne- la producción o los efectos de numerosos mediadores quí-
gativo. micos de la inflamación. En general se afecta más la lle-
En la acción crónica de los glucocorticoides participan gada de leucocitos al foco que su función y se afecta más
otras hormonas, como el glucagón, que contribuye a la la inmunidad celular que la humoral (v. cap. 23). La ac-
acción gluconeogénica, y la insulina, cuya secreción au- ción es múltiple por cuanto afecta a muy diversos tipos
menta en presencia de glucocorticoides; en parte, con- de leucocitos.
trarresta la acción catabólica y, en parte, contribuye a in-
crementar la síntesis de glucógeno. La inhibición de la entrada de los neutrófilos al foco inflamatorio se
En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen un com- debe a que bloquean la expresión de las moléculas de adhesión celular
plejo número de efectos que pueden ser directos e indi- que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio inflamado (v. fi-
rectos. Puesto que aumentan el apetito y la ingesta caló- gura 22-2). Este efecto de inhibición del atrapamiento de neutrófilos en
el lugar inflamado es responsable de la neutrofilia que producen. A do-
rica, e interfieren en la penetración de glucosa en las
sis farmacológicas bloquean parcialmente las funciones de los neutró-
células, desencadenan la secreción de insulina; favorecen filos (liberación de enzimas lisosómicas, estallido respiratorio, etc.). Los
o estimulan la acción de otros agentes lipolíticos, como la glucocorticoides antagonizan la diferenciación de los macrófagos e in-
de las catecolaminas que actúan por su activación de re- hiben muchas de sus funciones: inhiben la producción de monocitos en
ceptores y formación de AMPc para inducir la lipólisis. la médula ósea, inhiben la expresión de antígenos de histocompatibili-
dad de clase II, bloquean la síntesis de numerosas citocinas inflamato-
Asimismo, los corticoides redistribuyen la grasa en el or-
rias (IL-1 e IL-6, factor de necrosis tumoral, etc.), disminuyen la pro-
ganismo promoviendo su depósito en la mitad superior ducción de eicosanoides inflamatorios e inhiben la expresión de la
del cuerpo y reduciéndolo en la inferior. Dosis grandes NO-sintasa inducible (si se administran antes que se ponga en marcha
de glucocorticoides pueden aumentar los triglicéridos el proceso inflamatorio, pero no una vez que ya se ha iniciado). Los glu-
plasmáticos, pero esto ocurre cuando hay asociada una cocorticoides reducen el recuento de eosinófilos y basófilos en sangre
y disminuyen la acumulación de eosinófilos y mastocitos en las áreas
diabetes y está reducida la transferencia de lípidos desde
donde se produce una reacción alérgica. Inhiben la liberación de hista-
el plasma hasta los tejidos. mina y leucotrieno C4 de los basófilos, e inhiben la desgranulación de
los mastocitos. En las células endoteliales inhiben la expresión de los an-
tígenos de histocompatibilidad de clase II y de las moléculas de adhe-
4.2. Acciones hidroelectrolíticas sión celular. En estas células, además, inhiben la secreción de diversas
proteínas del complemento, de citocinas y de eicosanoides ya que inhi-
Como ya se ha indicado, los glucocorticoides actúan ben la actividad de la fosfolipasa A2 y la expresión de la ciclooxigenasa
también sobre el equilibrio hidroelectrolítico en grado di- 2, mientras que la cicloxigenasa 1 se ve poco afectada por los corticoi-
des (v. cap. 20). Aunque inicialmente se pensó que los glucocorticoides
verso según el tipo compuesto. Se describen más adelante inhibían directamente la actividad de la fosfolipasa A2, se sabe que en
en este capítulo (v. II). Pero con independencia de estas realidad la inhiben de forma indirecta, al aumentar la síntesis de deter-
acciones, provocan en el riñón un aumento de la tasa de minadas proteínas de la familia de la anexina, de las cuales la mejor co-
filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, y au- nocida es la lipocortina 1.
mentan el aclaramiento de agua libre; de hecho, cuando En relación con los linfocitos, en la especie humana una dosis far-
macológica de glucocorticoides produce linfopenia, afectándose todas
hay deficiencia de secreción glucocorticoidea disminuye las subpoblaciones linfocitarias. Esto al parecer se debe a la redistribu-
la capacidad para excretar agua libre. ción de los linfocitos circulantes a otras aéreas, particularmente la mé-
dula ósea, y se debe a cambios en la expresión de las moléculas de ad-
hesión celular. Los linfocitos T inmaduros y, en algunas ocasiones, los
4.3. Acciones antiinflamatorias linfocitos T activados son destruidos mediante apoptosis (muerte celu-
e inmunodepresoras lar programada), mientras que los linfocitos maduros quiescentes no se
ven afectados. Los glucocorticoides inhiben diversos procesos que con-
Los glucocorticoides ejercen una poderosa acción an- ducen a la activación de los linfocitos T: bajan la producción de IL-2,
interfieren en su acción y bloquean la síntesis de linfocinas, como las
tiinflamatoria, sea cual fuere la causa de la inflamación
IL-3, IL-4 e IL-6 o el interferón g. Los linfocitos B, por el contrario, son
(infecciosa, química, física o inmunológica), pudiendo in- relativamente resistentes a los efectos de los glucocorticoides; sólo in-
hibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflama- hiben su proliferación si se administran antes de que se activen. A do-
ción (rubor, dolor, etc.) como tardías, entendiendo por sis pequeñas no afectan la producción de anticuerpos, pero a dosis al-
tales ciertos procesos de cicatrización y proliferación ce- tas se aprecia un aumento del catabolismo y una disminución discreta
de la síntesis, quizá por mecanismos indirectos (inhibición de las célu-
lular. Inhiben la dilatación vascular, reducen la transu-
las TH) (v. cap. 23).
dación líquida y la formación de edema, disminuyen el A dosis farmacológicas, los glucocorticoides suprimen la prolifera-
exudado celular y reducen el depósito de fibrina alrede- ción y la función de los fibroblastos (síntesis de colágeno), lo que puede
dor del área inflamada. Para que esta acción se manifieste, explicar su actividad inhibitoria de la cicatrización.

7. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 907
4.4. Acciones cardiovasculares una detención del crecimiento del niño. Inhiben también
la secreción de otras hormonas hipofisarias en respuesta
Son complejas porque a ellas contribuyen tanto la a sus estímulos específicos: la de la TSH en respuesta a la
actividad mineralocorticoide como la glucocorticoidea; TRH y las de las gonadotropinas en respuesta a la GnRH.
además, los efectos observados dependen del estado pre- Adicionalmente, reducen la formación de T3 a partir de
vio del aparato circulatorio y de la secreción hormonal, T4 (v. cap. 53). En cambio, facilitan la síntesis de adre-
así como de la dosis que se utilice. El volumen plasmá- nalina a partir de la noradrenalina en la médula supra-
tico y el estado electrolítico regulados por la actividad mi- rrenal.
neralocorticoide desempeñan un papel indudable; su ac-
tividad exagerada y mantenida llega a causar hipertensión
4.7. Acciones en el sistema nervioso central
arterial, mientras que su hipofunción ocasiona hipoten-
sión arterial, pero a la hipotensión addisoniana contri- Dada la abundancia de receptores corticoides (I y II)
buye probablemente un factor miocárdico y otro vascu- en el SNC, su acción fisiológica debe ser importante a
lar; esto explica que la administración de glucocorticoides corto y a largo plazo. La carencia de cortisol en la en-
en la hipotensión de una crisis addisoniana ocasione de fermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de
inmediato una subida de presión arterial, sin dar tiempo Cushing (o cuando se administran de forma exógena en
a que se restablezca el volumen líquido. abundancia), originan cuadros psiconeurológicos que
Se admite que los glucocorticoides pueden ejercer en comprenden desde la sensación de bienestar o de eufo-
ciertas situaciones un efecto inotrópico directo o una ac- ria hasta estados claramente psicóticos. Es frecuente que
ción antitóxica sobre el miocardio. En los vasos también la hormona mejore el humor, pero puede provocar eufo-
pueden favorecer su reactividad a las catecolaminas y ria, insomnio, intranquilidad o hiperactividad motora; en
otras sustancias presoras; es posible que la inhibición de ocasiones produce ansiedad o depresión, o reacciones psi-
la NO-sintasa a nivel vascular, antes mencionada, contri- cóticas.
buya a reducir factores endógenos vasodilatadores que
pueden ser particularmente liberados en situaciones de
5. Características farmacocinéticas
shock inmunológico y endotóxico. Ello explicaría la ca-
pacidad de los glucocorticoides para superar la hipoten- El cortisol se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de
sión en estas situaciones. alrededor de 1 hora, pero puede sufrir un metabolismo
presistémico abundante y variable. Existen sales y éste-
res solubles e insolubles que permiten la inyección pa-
4.5. Acciones musculosqueléticas
renteral por diversas vías, la administración rectal o la
Tanto la reducción como el exceso de actividad cor- aplicación tópica en forma de aerosol, enemas, cremas o
ticoidea provocan debilidad muscular, aunque por me- soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plas-
canismos diferentes. Las dosis excesivas de glucocor- mático se halla unido a proteínas: el 10-15 % a la albú-
ticoides provocan catabolismo proteico en los músculos; mina y el 75-80 % a la transcortina, una globulina que
esto explica la reducción de la masa muscular y la de- presenta gran afinidad por el cortisol, la aldosterona y la
bilidad y la fatiga consiguientes. Existe, además, una dis- progesterona, pero menor capacidad fijadora que la al-
minución en la perfusión vascular del músculo que con- búmina; por ello, a las concentraciones normales de cor-
tribuye a su menor nutrición y desarrollo. tisol se encuentra ligado a la transcortina, pero cuando
En el hueso, los glucocorticoides a dosis altas aumen- aumentan (por estrés, ACTH o administración exógena)
tan el catabolismo de la matriz e inhiben la actividad os- se eleva la fracción unida a la albúmina y la fracción li-
teoblástica; pero como, además, perturban la absorción bre; sólo ésta pasa a los tejidos y es activa. En el hígado,
de calcio en el intestino al inhibir la acción de la vitami- el cortisol sufre reducción del doble enlace en posición
na D a ese nivel, provocan hiperactividad paratiroidea y 4,5 y del grupo cetónico en C3, que se hidroxila y poste-
la consiguiente estimulación osteoclástica. Como resul- riormente se conjuga con ácido glucurónico y sulfatos.
tado de todo ello se favorecen la resorción ósea y la ins- La semivida plasmática es de unos 90 min, pero la semi-
tauración de osteoporosis. vida biológica es mucho mayor (tabla 52-3), lo cual in-
dica que depende de la compleja modificación ejercida
por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo in-
4.6. Acciones sobre otras hormonas
tracelular. Esto mismo ocurrirá con los preparados sin-
Administrados en cantidades elevadas durante la fase téticos.
de crecimiento del niño y adolescente, los glucocorticoi- Los numerosos derivados sintéticos se administran
des bloquean la acción de algunos estímulos sobre la li- también por diversas vías en abundantes formas galé-
beración de hormona de crecimiento, como se observa en nicas, como se aprecia en la tabla 52-1. Por vía tópica, el
los niños tratados de forma crónica. A ello se suma una índice de absorción es pequeño, lo que implica una me-
acción inhibidora directa sobre los cartílagos de creci- nor incidencia de efectos sistémicos, terapéuticos o tóxi-
miento (condrocitos). El resultado de ambas acciones es cos. Pero, aun así, puede haber cierto grado de absorción;

8. 908 Farmacología humana
Tabla 52-3. Características farmacocinéticas de los glucocorticoides
Semivida Semivida Unión
Corticoide Biodisponibilidad (%) plasmática (min) biológica (h) Vd (l) a proteínas (%)
Cortisol 30-90 90 8-12 28-49 90
Prednisolona y prednisona 80 200 18-36 30-40 70-90
Metilprednisolona 80-99 200 18-36 70-100 77
Triamcinolona 200 18-36 99-148 < Cortisol
Dexametasona 90 300 36-54 70 66-77
por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 que, al suspender bruscamente la medicación cortico-
veces al día (400 µg) equivalen a 7,5 mg de prednisona tropa, sobreviene una insuficiencia suprarrenal aguda.
por vía oral y cuando se administran enemas de retención Cuando la administración se prolonga durante un tiempo
puede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de cor- y con dosis altas, situación frecuente en muchas de las
ticoide. Es importante, en este sentido, tener en cuenta aplicaciones de esteroides, como se verá más adelante,
la correspondencia biológica de los diversos corticoides la recuperación de la secreción de ACTH y de cortisol
que se indica en la tabla 52-2. llega a tardar varios meses en normalizarse (a veces, hasta
Los corticoides sintéticos se absorben bien por vía oral, 12 meses); la recuperación de la secreción basal diaria de
siendo su biodisponibilidad en general superior a la del cortisol ya puede estar restablecida, pero no responder
cortisol. En la tabla 52-3 se indican los principales datos de manera normal a situaciones que exigen una secre-
farmacocinéticos. Se unen menos intensamente a las pro- ción aguda aumentada (estrés, infecciones, quemaduras,
teínas plasmáticas que el cortisol, perdiendo muchos de etc.), de ahí que en estas situaciones sea preciso aumen-
ellos la capacidad de unirse a la transcortina; por ello pa- tar la dosis de corticoide que se estaba administrando. Es
san con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo he- preciso tener en cuenta la potencia glucocorticoidea del
pático de todos los preparados es muy abundante, origi- producto en cuestión y compararla con la del cortisol; es
nando numerosos derivados esteroideos inactivos que decir, 1 mg de prednisona tiene tanta capacidad inhibi-
sufren posteriormente procesos de conjugación. La ha- dora de la función del eje hipotálamo-hipófiso-suprarre-
logenación en posición 9, la desaturación del enlace 1,2 y nal como 5 mg de cortisol, etc. De todas maneras, existe
la metilación en C2 o C16 prolongan las semividas de eli- una gran variabilidad en el grado de supresión del eje en
minación plasmática y la biológica. El metabolismo es in- pacientes tratados con dosis farmacológicas, que sólo
ducible por los fármacos inductores: fenitoína, rifampi- puede valorarse mediante tests como el de la hipogluce-
cina, etc. mia insulínica, el de la metopirona, el del tetracosáctido
La prednisona se convierte en prednisolona dentro del o el de la CRH.
organismo por acción de una b-hidroxilasa, pero esta Las medidas que hay que adoptar frente a esta acción
reacción puede ser bidireccional. Al aumentar su con- supresora son varias: a) excepto en casos de administra-
centración en plasma, aumenta la fracción libre y, por ción corta, aunque sea abundante, no suspender nunca
consiguiente, su actividad biológica. La cinética de la la medicación con esteroides de forma brusca, sino re-
prednisolona es dosis-dependiente. La insuficiencia he- ducirlos siempre lentamente, tanto más cuanto más se
pática y renal, y la administración de estrógenos sintéti- haya prolongado la administración del producto; la ve-
cos elevan la fracción libre y, por lo tanto, la actividad locidad de reducción puede ser de unos 2,5 mg de pred-
biológica, mientras que el hipertiroidismo y los inducto- nisona cada 2 o 3 semanas; b) tratar de administrar siem-
res enzimáticos la disminuyen. pre la menor dosis posible, de ahí que en los casos de
administración crónica el médico debe intentar ir redu-
ciendo la dosis a niveles compatibles con el estado de la
6. Reacciones adversas
enfermedad y su sintomatología; c) en cuanto sea posi-
ble, y en los casos de administración crónica, se debe in-
6.1. Supresión de la secreción endógena
tentar pasar a la terapéutica alternante que se describe
Por su capacidad de inhibir la secreción de CRH y más abajo; d) si durante la fase de reducción o retirada
ACTH, los esteroides naturales y sintéticos producen de esteroides sobreviene una infección aguda, interven-
modificaciones estables en la hipófisis y en las supra- ción quirúrgica, etc., vigilar los signos de hipocorticalismo
rrenales en proporción a la dosis administrada y a la du- (incluidos los del equilibrio hidrosalino) y aumentar de
ración de la administración. En principio, dosis su- nuevo temporalmente la dosis de esteroide; e) usar con
prafisiológicas producen inhibición; si la duración es preferencia preparados de acción corta; f) administrar
corta (no mayor de 7-10 días), la función adrenal se re- una dosis única por la mañana, y g) antes de retirar defi-
cupera de inmediato, pero si se prolonga más de 2 se- nitivamente el corticoide, realizar uno de los tests antes
manas, los cambios atróficos se establecen de manera referidos.

9. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 909
6.2. Otras reacciones adversas descrito algunos casos de hipertensión intracraneal be-
nigna.
Son numerosas y, a veces, suficientemente graves para Contraindicaciones absolutas o relativas a la admi-
justificar que la utilización de glucocorticoides sea lo más nistración de glucocorticoides son: la úlcera péptica, la
diferida posible. Dosis superiores a 100 mg/día de corti- insuficiencia cardíaca congestiva, la hipertensión, la dia-
sol o equivalente en esteroide sintético durante más de betes, la osteoporosis, el glaucoma, el herpes simple of-
2 semanas provocarán signos de hipercorticalismo o Cus- tálmico, la tuberculosis y las psicosis.
hing, cuya intensidad dependerá de la dosis: aumento de
peso, redistribución de la grasa en cara, cuello y abdo-
7. Aplicaciones terapéuticas
men, acné, retención de sodio y agua, hipertensión, ten-
dencia a instaurar diabetes, hiperlipemia, osteoporosis Lógicamente deben administrarse como terapéutica
que debe ser tratada con vitamina D, detención del cre- sustitutiva en los diversos cuadros de insuficiencia su-
cimiento en niños, adelgazamiento de la piel y trastornos prarrenal, pero la causa de su extendido uso reside en su
en la cicatrización de heridas. acción sintomática antiinflamatoria e inmunodepresora,
Se ha sugerido que el deflazacort tiene menos efectos mediante la cual controlan situaciones a veces muy gra-
hiperglucemiantes y catabolizantes sobre el hueso que la ves. De acuerdo con ello, las dosis presentan fluctuacio-
prednisona, a dosis equivalentes, pero hacen falta más es- nes extraordinarias: desde las estrictamente sustitutivas
tudios para confirmarlo. También se ha aconsejado su uso de la secreción diaria de cortisol hasta cantidades que
preferente en niños. pueden llegar a ser 1.000 veces superiores. Como antes
La aplicación tópica de 9a-fluorprednisolona puede se ha indicado, las dosis altas aisladas (o únicas) no le-
provocar un síndrome de hipermineralocorticalismo con sionan y en ese sentido resultan relativamente inocuas;
poca expresividad del hipercorticalismo, debido a su po- los problemas pueden surgir cuando la administración se
tente efecto mineralocorticoide. Puede producir necrosis tiene que prolongar, como ocurre con frecuencia.
aséptica de la cabeza del fémur o del húmero.
Las acciones antiinflamatoria e inmunodepresora fa-
7.1. Terapéutica de sustitución
cilitan la aparición de infecciones fúngicas, víricas y bac-
terianas que, además, pueden instaurarse y extenderse a) Insuficiencia suprarrenal crónica. Si es primaria,
sin provocar señales de alarma, de ahí que sea preciso se administra cortisol a la dosis de 20 mg por vía oral por
vigilarlas y valorar más cualquier signo. la mañana y 10 mg a media tarde. Con este programa, la
Pueden producir miopatías con debilidad de la mus- mayoría de los pacientes necesitan 0,05-0,1 mg del mine-
culatura proximal de las extremidades, aparte la acción ralocorticoide fludrocortisona una vez al día por vía oral.
catabólica generalizada. La suspensión brusca de este- Si se administra prednisona, hay que tener en cuenta que
roides puede originar un cuadro de abstinencia carac- 5 mg corresponden a 20 mg de cortisol. En casos de in-
terizado por dolores articulares, fiebre y síntomas gene- fecciones, operaciones, traumatismos, etc., es preciso au-
rales que, en el caso de un enfermo reumático, podría mentar la dosis a 80-100 mg/día de cortisol o incluso más.
sugerir un agravamiento del cuadro; pero si se trata del Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofi-
síndrome de retirada, no se acompaña de signos humo- saria, la dosis de cortisol es la misma, pero puede no ser
rales (como aumento de la velocidad de sedimentación y necesaria la fludrocortisona.
de la proteína C reactiva, etc.). b) Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addiso-
La incidencia de úlceras pépticas producidas por dosis niana). La carencia más importante es la de glucocor-
altas de esteroides ha sido muy debatida; alteran la ba- ticoides, por lo que se deben administrar en grandes can-
rrera mucosa, reducen la actividad regeneradora del epi- tidades por vía IV, junto con suero salino isotónico y
telio y, en ocasiones, aumentan la acidez del jugo gástrico. glucosa (50 g en el primer litro). La inyección inicial es
En conjunto parece que incrementan su incidencia, ca- de 100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo; poste-
racterizándose por presentar poca sintomatología pro- riormente se administran 100-200 mg en infusión conti-
drómica y una alta proporción de complicaciones hemo- nua (o 50 mg/6 h en bolo IV directo); a estas dosis, la ac-
rrágicas y perforaciones. Aumentan también la incidencia tividad mineralocorticoide suele ser suficiente, pero si se
de pancreatitis. inyectan esteroides sintéticos que carecen de actividad
La aplicación tópica en los ojos puede aumentar la pre- mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de
sión intraocular al reducir el flujo de salida, sobre todo desoxicorticosterona en inyección oleosa por vía IM.
en glaucomas de ángulo abierto. En niños y en pacientes Puede ser necesario administrar agentes inotrópicos para
con artritis reumatoidea se ha apreciado una mayor fre- mejorar la actividad hemodinámica, como la dobutamina.
cuencia en la aparición de cataratas subcapsulares. Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por
Como antes se ha indicado, pueden ocasionar altera- vía IM, 25 mg cada 6-8 horas durante 2 días, y después
ciones psicológicas en forma de cambios de humor (eu- por vía oral.
foria o depresión) y psicopatías de tipo maníaco-depresi- c) Hiperplasia suprarrenal congénita. Se trata de un
vo o esquizofrénico, incluso con intentos suicidas. Se han grupo de cuadros en los que existe un déficit congénito

10. 910 Farmacología humana
en algunas de las enzimas sintetizadoras de hormonas es- suero, reacciones farmacológicas, urticaria, dermatitis
teroideas; esto origina un incremento en la secreción de por contacto y fiebre del heno. El esteroide tarda en ac-
ACTH y una reacción hiperplásica de las suprarrenales, tuar, por lo que, en situaciones graves como en la reac-
con acumulación de los compuestos sintetizados por en- ción anafiláctica o en el edema angioneurótico, hay que
cima del sitio donde se encuentra la deficiencia enzimá- recurrir a la adrenalina, 0,5-1,0 mg SC. La administración
tica. Se han descrito deficiencias en la actividad de la de esteroides en casos graves ha de ser por vía IV y a do-
21-hidroxilasa, 11b-hidroxilasa, 17a-hidroxilasa, 18-hi- sis elevadas (p. ej., 80-100 mg de metilprednisolona). En
droxilasa, 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y desmo- casos concretos se puede recurrir a los preparados más
lasa. La forma más frecuente es la deficiencia de 21-hi- específicos para uso tópico (tabla 52-1).
droxilasa; cursa con reducción de cortisol y aumento de b) Enfermedades vasculares del colágeno: arteritis de
17-hidroxiprogesterona (fig. 52-1) que se desvía hacia la células gigantes, lupus eritematoso, síndromes mixtos del
síntesis de la testosterona. Si el fallo reside en la 11-hi- tejido conjuntivo, polimiositis, polimialgia reumática, ar-
droxilación, se acumularán el 11-desoxicortisol y la 11-des- tritis reumatoidea, arteritis de la temporal. En algunos
oxicorticosterona, apareciendo a la larga hipertensión. La casos, como el lupus moderado o la artritis reumatoi-
deficiencia de la 17-hidroxilación se extiende también a dea, deben tratarse inicialmente con otros fármacos (v.
las gónadas, por lo que aparecerá hipogonadismo con hi- cap. 22), mientras que en otros, como la polimiositis o la
peraldosteronismo. arteritis de la temporal, se requieren altas dosis de pred-
El tratamiento de estos casos exige la administración nisona desde el principio; por ejemplo, bolos de metil-
de glucocorticoides para suprimir la secreción de ACTH; prednisolona (1 g/m2 de superficie corporal durante 1-
se puede administrar cortisol por vía oral, 0,6 mg/kg/día 5 días en el rechazo agudo, enfermedad de Goodpasture,
en 4 dosis, o por vía IM, 25-100 mg/día inicialmente, para lupus eritematoso grave, esclerosis múltiple en brote
después bajar a 10-25 mg/m2/día. Si hay que administrar agudo, etc.).
un mineralocorticoide (caso de la deficiencia de 21-hi- c) Miastenia grave: véase capítulo 13, II, 2.
droxilasa), se emplea la fludrocortisona a la dosis de 0,l5 d) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica
mg/m2/día. Dado que estos pacientes suelen ser niños, adquirida, púrpura alérgica aguda, anemia hemolítica au-
debe vigilarse cuidadosamente la evolución de su creci- toinmunológica, púrpura trombocitopénica idiopática,
miento (un crecimiento lento es el indicador más precoz leucemia linfoblástica, linfomas y mieloma múltiple. En
de exceso de glucocorticoides) y de la edad ósea (si se el capítulo 62, V se indican las dosis para enfermedades
acelera, indica hiperandrogenismo), así como determinar malignas y en el 23 para las enfermedades autoinmuno-
los metabolitos elevados en cada tipo de déficit enzimá- lógicas.
tico y la renina plasmática. e) Enfermedades oculares: uveítis aguda, conjuntivi-
tis alérgica, coroiditis y neuritis óptica. Para las afeccio-
nes de la cámara anterior y del ojo externo se emplean
7.2. Terapéutica en enfermedades no endocrinas
soluciones de colirio; los preparados son muy numerosos.
Existe un gran número de enfermedades en las que se Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere
debe recurrir de entrada a los glucocorticoides; en otras, la vía oral: prednisona, 30 mg/día en varias dosis. Están
en cambio, en las que ciertamente son útiles, es preferi- contraindicados en el herpes simple; tampoco se deben
ble reservarlos como alternativas una vez que han fallado emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo por-
otros tratamientos, ya que la administración será crónica que demoran la cicatrización.
y ello facilita la aparición de efectos secundarios. Las do- f) Enfermedades gastrointestinales: colitis ulcerosa,
sis y las vías de administración son extremadamente va- esprue no tropical, enteritis regional y enfermedad infla-
riables según la gravedad de la situación, la respuesta del matoria. En el esprue con sintomatología grave es con-
enfermo, la fase aguda o fase estable de la enferme- veniente administrar inicialmente prednisona, 30 mg/día
dad, la localización del cuadro, etc. Por su comodidad y durante 3-4 semanas, junto con la dieta libre de gluten.
costo, la administración de prednisona por vía oral suele En la colitis ulcerosa debe reservarse para las crisis agu-
constituir la forma de referencia, pero cualquier otro cor- das y tóxicas y para situaciones que no responden a otras
ticoide puede sustituirla teniendo en cuenta las formas medidas (sulfasalazina, etc.) (v. cap. 45). Puede ser nece-
galénicas de presentación (tabla 52-1) y las correspon- sario dar un enema rectal con 40 mg de metilprednisolona.
dencias farmacológicas (tabla 52-2). En los casos graves se debe llegar a dosis de 50-120 mg/día
Es preferible la terapia local (p. ej., intraarticular o in- de prednisona por vía oral; en lo posible, se debe pasar a
trabronquial) a la sistémica. En algunos casos es preferi- la terapéutica alternante.
ble asociarlos a otros agentes, lo que permite reducir la g) Enfermedades hepáticas: necrosis hepática sub-
dosis y evitar la toxicidad (p. ej., de la azatioprina, ciclo- aguda, hepatitis activa crónica, hepatitis alcohólica, ci-
fosfamida o ciclosporina en pacientes trasplantados). rrosis no alcohólica en mujeres. Sólo algunos pacientes
con hepatitis activa crónica deben tratarse con esteroi-
a) Enfermedades alérgicas: edema angioneurótico, des: debe haber sintomatología activa, confirmación his-
asma bronquial, picaduras de insectos, enfermedad del tológica de la gravedad de la evolución y reacción ne-

11. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 911
gativa para el antígeno B de superficie. La dosis de pred- descritos en el capítulo 22; también pueden usarse mo-
nisona en estos casos, así como en la necrosis hepática su- deradamente durante el tiempo de espera entre la inicia-
baguda es de 60-100 mg/día, que se disminuye a medida ción de la terapéutica con sales de oro y demás fármacos
que mejora la evolución. En la hepatitis alcohólica grave de segunda línea, y el comienzo de su acción, en pacien-
con signos de encefalopatía, la prednisona se administra tes cuyos síntomas no pueden ser controlados con reposo,
a la dosis de 40 mg/día durante 1 mes, para descender gra- medidas físicas, AINE, etc. La dosis de prednisona puede
dualmente hasta suprimirla. ser de 10 mg, recurriendo si es posible a la terapéutica al-
h) Hipercalcemias agudas: véase capítulo 57. ternante; si ésta se instaura, conviene asociar analgésicos
i) Enfermedades neurológicas: en la lesión trau- menores, sobre todo en la tarde de los días off, para con-
mática de la médula espinal, la aplicación de metil- trolar mejor el dolor.
prednisolona dentro de las primeras 8 horas parece que ñ) Reacciones de rechazo: véase capítulo 23.
favorece la recuperación. En la esclerosis múltiple, cur- o) Otras indicaciones: en los vómitos provocados por
sos cortos de corticoides mejoran temporalmente algu- antineoplásicos, la dexametasona (10-20 mg IV) se em-
nos de los síntomas, pero no retrasan la evolución de la plea en asociación con benzamidas y otros antieméticos
enfermedad. En el edema cerebral de carácter vasogé- (v. cap. 44).
nico, en particular asociado a tumores y metástasis, se em- p) Infiltraciones tópicas: puede estar indicada la in-
plea dexametasona a la dosis de 6-10 mg por vía oral o IV yección intraarticular con suspensiones microcristalinas
cada 6 horas. En cambio, no es útil en la fase aguda de los de triamcinolona (5-20 mg) o de dexametasona en algu-
accidentes cerebrovasculares, que es cuando más se suele nas situaciones. En la artritis reumatoidea, para ayudar a
emplear; si al cabo de 2-3 días se aprecian focalidad y evo- controlar la inflamación de una o dos articulaciones que
lución sugestivas de edema, se emplea la dexametasona estén inflamadas más persistentemente, para aliviar sín-
a la dosis antes señalada. tomas focales mientras se espera la respuesta a las sales
j) Enfermedades pulmonares: asma bronquial, en la de oro, penicilamina, etc., para facilitar la corrección de
que adquieren particular protagonismo los preparados una deformación y para controlar la monoartritis. En las
inhalatorios (v. cap. 42, II.6), neumonía por aspiración, osteoartritis, para aliviar el componente inflamatorio, so-
prevención del distrés respiratorio infantil y sarcoidosis. bre todo cuando los síntomas son muy agudos y existe lí-
En el caso del niño prematuro que puede desarrollar in- quido articular. En las sinovitis por precipitación de cris-
suficiencia respiratoria, se administra a la madre beta- tales, si no hay respuesta al tratamiento general (p. ej., en
metasona, 12 mg por vía parenteral, seguida de otra do- la gota). En la capsulitis adhesiva, por ejemplo, el «hom-
sis de 12 mg a las 18-24 horas. En la sarcoidosis se admi- bro congelado»; en ciertas afecciones de tejidos blandos:
nistra 1 mg/kg/día de prednisona para generar remisión; bursitis, tenosinovitis, peritendinitis, epicondilitis, etc. y
después se mantiene con 10 mg/día o menos. en algunas lesiones espinales que no ceden a tratamien-
k) Afectaciones dermatológicas: dermatitis atópica, tos convencionales mediante infiltración en ligamentos
dermatosis, micosis fungoide, pénfigo, liquen simple, interespinosos, articulaciones sacroilíacas.
dermatitis seborreica, xerosis, etc. En el pénfigo se pre- No se deben usar las infiltraciones si existen lesiones
cisa una dosis de hasta 120 mg/día de prednisona para sépticas de la piel por el riesgo de introducir y difundir la
controlar la enfermedad. Para muchas de las afectacio- infección; en la enfermedad inflamatoria crónica o dege-
nes dérmicas se utilizan cremas y pomadas, pero debe re- nerativa; en la tendinitis crónica por el riesgo de rotura
cordarse que también por esta vía se puede absorber el ni en los desgarros de tejidos blandos, en los que puede
esteroide y llegar a provocar efectos sistémicos (v. capí- alterar su reparación.
tulo 75).
l) Enfermedades renales: síndrome nefrótico, 60 mg
7.3. Terapéutica alternante
de prednisona (2 mg/kg en niños, descontando el peso co-
rrespondiente al edema) durante 3-4 semanas; si mejora, Cuando hay que administrar dosis altas de esteroides
se mantiene durante 1 año administrando la dosis sólo durante períodos prolongados de tiempo, es preferible
3 días a la semana. darlas en pocas dosis y distanciadas que en varias dosis
m) Enfermedades cardiovasculares: aparte el shock a lo largo del día; ésta es la base de la terapéutica alter-
anafiláctico, se recurre a veces a los glucocorticoides en nante, que consiste en administrar toda la dosis de corti-
altas dosis para otros tipos de shock (tóxico o séptico). coide necesaria para 48 horas en el primer día por la ma-
Los resultados son muy controvertidos. En la carditis ñana y descansar el siguiente. Con ello se consigue reducir
reumática se emplea en pacientes que no responden a varios de los efectos secundarios: la supresión del eje hi-
los salicilatos o que presentan pericarditis u otros sig- potálamo-hipófiso-suprarrenal, ya que se deja un día en-
nos graves que amenazan la vida del enfermo; la dosis tero para que se recupere, y el equilibrio negativo de ni-
es de 40 mg/día de prednisona o incluso superior si hace trógeno y calcio. La terapéutica alternante debe hacerse
falta. exclusivamente con los preparados de acción intermedia:
n) Artritis reumatoidea: sólo en pacientes en los que prednisona, prednisolona, metilprednisolona y triamci-
fracasen los AINE y otros antiartríticos más específicos, nolona. Es posible que en la tarde del segundo día rea-

12. 912 Farmacología humana
parezcan algunos síntomas, que pueden ser controlados La biosíntesis y secreción diaria de aldosterona es de
con otro tipo de medicación (analgésicos, broncodilata- 30-150 µg. No depende tan intensamente de la secreción
dores, etc.). Suele ser útil en el tratamiento del asma, la de ACTH como el cortisol, pero la actividad hipofisaria,
nefrosis, la colitis ulcerosa, la miastenia grave y algunos a través de algunos fragmentos de proopiomelanocortina
casos de lupus; en cambio no suele ser útil en la artritis que contengan ACTH, puede facilitar su secreción. El es-
reumatoidea, la arteritis de células gigantes y los cuadros tímulo mayor es la angiotensina II formada por la acción
hematológicos malignos. de la renina sobre el angiotensinógeno y la posterior ac-
La terapéutica alternante debe instaurarse sólo des- ción de la enzima convertidora (v. cap. 21). La angioten-
pués que la enfermedad haya sido controlada con una sina activa receptores específicos localizados en las cé-
dosis diaria y estable. El paso de la dosis diaria a la do- lulas de la glomerulosa, provocando activación del ciclo
sis alternante debe ser gradual, en la línea que se indica de fosfoinosítidos y participación del Ca2+; como conse-
en el ejemplo de la tabla 52-4. Una vez transferida toda cuencia se produce la activación de la desmolasa y la con-
la dosis a un solo día, se pueden continuar los intentos versión de la corticosterona en aldosterona.
de reducir la dosis hasta donde la sintomatología lo per- De lo expuesto se desprende que la regulación de la
mita. secreción de aldosterona depende muy directamente de
En el tratamiento del asma se realiza también la trans- los factores que regulan la secreción de renina. Factores
ferencia de la dosis oral a la vía inhalatoria; puesto que estimuladores son: la depleción de Na+ y de líquido ex-
por la vía oral probablemente existía una supresión del tracelular, la reducción en la presión de perfusión de la
eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y por vía inhalatoria arteria renal, la actividad b-adrenérgica, las prostaglan-
los efectos sistémicos son menores, cabe el riesgo de que dinas, la sobrecarga de K+; el K+ puede estimular, inclu-
una transferencia demasiado brusca provoque una fase so, la secreción de aldosterona por acción directa sobre
de hipofunción suprarrenal. El paso, por consiguiente, la corteza suprarrenal. Por el contrario, el aumento en la
deberá ser pautado en la línea sugerida en el capítulo 42. carga de Na+, la expansión de líquido extracelular o el au-
mento de la presión de perfusión en la arteria renal re-
ducen la producción de renina. La actividad de la glome-
II. MINERALOCORTICOIDES rulosa puede ser inhibida directamente por la acción de
la dopamina, lo que explicaría que la activación de re-
ceptores dopaminérgicos provoquen inhibición de la reab-
1. Origen, biosíntesis y regulación
sorción de Na+ (v. cap. 15, III, 3) y que bloqueantes do-
La aldosterona se forma en la zona glomerulosa de la paminérgicos, como la metoclopramida, lleguen a facili-
corteza suprarrenal mediante la oxidación de la corticos- tar la secreción de aldosterona. La actividad también es
terona (fig. 52-1) y formación de un aldehído en la posi- inhibida por los péptidos natriuréticos auricular y ventri-
ción 18. El precursor 11-desoxicorticosterona posee ya ac- cular o cerebral, así como por la disminución del K+.
tividad mineralocorticoide, aunque su potencia es el 3 % A diferencia de la aldosterona, la secreción de corti-
de la aldosterona. El cortisol, como ya se ha indicado, tiene costerona depende exclusivamente de la secreción hi-
también actividad mineralocorticoide (tabla 52-2). En la pofisaria.
práctica clínica, se emplea el derivado sintético fludro-
cortisona (fig. 52-2), que es activa por vía oral, y la des- 2. Mecanismo de acción
oxicorticosterona para la vía parenteral. La espirolactona
se comporta como un antagonista específico, cuya activi- La aldosterona activa el receptor glucocorticoideo de
dad y propiedades se estudian en el capítulo 47. tipo I, como se ha explicado en I, 3. La activación del com-
plejo aldosterona-receptor en el núcleo desencadena, pro-
bablemente, la síntesis de enzimas que, en último término,
Tabla 52-4. Ejemplo de paso de una dosis diaria de 50 mg facilitan el transporte de Na+. Sin embargo, el sitio es-
de prednisona a una dosis alternante, a lo largo de un mes pecífico de acción de estas enzimas es más discutible. Se
acepta que la estimulación de la entrada de Na+ a través
Día Dosis (mg) Días Dosis (mg)
de la membrana luminal o apical de la célula tubular es
1 60 11, 13, 15 90 consecuencia de un transporte pasivo que se ve facilitado
2 40 12, 14, 16 5 por el gradiente creado por la activación del transporte ac-
3 70 17, 19, 21 85 tivo en la membrana basal o lateral de la célula, es decir,
4 30 18, 20, 22 5 la proteína formada por la activación del receptor aldos-
5 80 23, 25, 27 80 terónico estimularía, por ejemplo, la ATPasa-Na+/K+-de-
6 20 24, 26, 28 5 pendiente localizada en la membrana basal, que bombea
7 90 29 80 Na+ desde el interior hacia el exterior intersticial de la cé-
8 10 30 0 lula. La naturaleza de este estímulo aún no está clarificada,
9 95
pero se sabe que la aldosterona incrementa la actividad
10 5
de varias enzimas mitocondriales relacionadas con la sín-

13. 52. Esteroides corticales y antiinflamatorios esteroideos 913
tesis de ATP; el aumento de ATP podría actuar como una 5. Reacciones adversas
fuente de energía para las bombas de sodio y para au-
mentar su número o su actividad, pero la aldosterona es- Producen retención de sodio y agua que origina ede-
timula también la actividad de la fosfolipasa y de la acil- mas, hipertensión, cefaleas e hipertrofia ventricular iz-
transferasa y la formación de ácidos grasos, lo que puede quierda. La depleción potásica y de hidrogeniones origina
repercutir en cambios estructurales de membrana que fa- alcalosis hipopotasémica, con parálisis musculares y alte-
ciliten el transporte iónico (v. fig. 47-2 D). raciones de la actividad miocárdica. La sobredosificación
se trata interrumpiendo el tratamiento y administrando
diuréticos junto con potasio.
3. Acciones mineralocorticoides
En el túbulo contorneado distal, la aldosterona facilita
6. Aplicaciones terapéuticas
la reabsorción de Na+ y la eliminación de potasio, amo-
nio, magnesio y calcio. El efecto neto del aumento de re- Se emplean en la insuficiencia suprarrenal global,
absorción de Na+ genera un potencial más negativo en la aguda o crónica, en asociación con glucocorticoides. En
luz del túbulo que estimula la secreción de K+ y H+. Por la aguda, la administración de altas dosis de cortisol junto
eso, en situaciones de hiperaldosteronismo el equilibrio con solución salina suele ser suficiente para restaurar el
de Na+ es positivo, hay expansión del volumen líquido ex- control hidrosalino, pero se pueden añadir 2 mg de cor-
tracelular, hipopotasemia, alcalosis, contracción del vo- ticosterona en solución oleosa por vía parenteral.
lumen extracelular e hidratación celular, ya que el líquido En la insuficiencia crónica, la dosis de fludrocortisona
extracelular se vuelve hipoosmótico y el agua se desplaza oscila entre 0,05 y 0,1 mg/día; si el preparado glucocorti-
al compartimiento intracelular. coide es sintético, necesitará ser completado con dosis
Para que haya pérdida de K+ bajo la acción de la al- mayores de fludrocortisona. Ésta también se emplea en
dosterona, tiene que llegar una carga suficiente de Na+ al el tratamiento de la hipotensión ortostática debida a in-
túbulo distal, pero si la ingesta de Na+ es pequeña, la carga suficiencia vegetativa y en los hipoaldosteronismos se-
que llega al túbulo distal es insuficiente para que la faci- lectivos.
litación de la reabsorción genere el potencial necesario
para eliminar K+.
7. Mineralocorticoides indirectos
Por otra parte, los mineralocorticoides no influyen por
sí mismos sobre la hemodinámica intrarrenal; los gluco- El ácido glicirrícico y su derivado el glicirretínico (com-
corticoides mantienen adecuadamente el flujo renal y la ponentes activos del regaliz) y la carbenoxolona tienen
velocidad de filtración glomerular, lo que explica que el efectos mineralocorticoides indirectos. Inhiben la 11b-hi-
cortisol, a pesar de tener una acción mineralocorticoide droxiesteroide-deshidrogenasa, de manera que el recep-
y facilitar, por lo tanto, la reabsorción de Na+, pueda incre- tor mineralocorticoide del riñón se ve activado por el
mentar en algunas ocasiones la diuresis. cortisol circulante, que normalmente no ejercería esta ac-
En el tubo intestinal, los glucocorticoides parece que ción. El efecto inducido por estas sustancias es idéntico
desempeñan un papel más importante que la aldosterona al que ocurre en el síndrome del exceso aparente de mi-
en el transporte iónico, tras activación de receptores cor- neralocorticoides, en el cual la carencia congénita de esta
tisólicos y aldosterónicos; facilitan la reabsorción de Na+ enzima provoca un cuadro de hipertensión e hipopota-
y la eliminación de K+; reducen también la absorción de semia en niños, con niveles suprimidos de aldosterona y
Ca2+ que contribuye, junto con otros factores ya comen- desoxicorticosterona.
tados, a provocar la desmineralización ósea.
La aldosterona reduce la concentración de Na+ y au-
menta la de K+ tanto en la saliva como también en el III. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS
sudor.
1. Mitotano (o,p’-DDD)
4. Características farmacocinéticas
De estructura similar a los insecticidas DDT y DDD
Como ya se ha indicado, la aldosterona no se utiliza (fig. 52-3), provoca una acción citotóxica relativamente
por su escasa manejabilidad. Se fija poco a las proteínas selectiva sobre las células de la corteza suprarrenal, nor-
del plasma y tiene un t1/2 de 15-20 min. Se metaboliza en males o neoplásicas, en particular en las zonas fasciculada
el hígado con rapidez. La desoxicorticosterona tiene es- y reticular.
casa biodisponibilidad por vía oral, por lo que se admi- Se absorbe bien por vía oral; se acumula en el tejido
nistra por vía parenteral; su tl/2 es de unos 70 min. graso, por lo que queda retenido en el organismo durante
La fludrocortisona, derivado sintético, presenta un ín- varias semanas. El 60 % de una dosis se elimina por las
dice mineralocorticoide/glucocorticoide muy elevado; se heces sin metabolizar.
absorbe suficientemente bien por vía oral y tiene una se- Se utiliza en el carcinoma inoperable adrenocortical, a
mivida biológica que permite administrarla una vez al día. la dosis inicial oral de 8-10 g (dividida en varias tomas

14. 914 Farmacología humana
para reducir la toxicidad digestiva); la dosis diaria es va- de Cushing debidos a producción ectópica de ACTH no
riable según la tolerancia: 2-16 g/día, que se debe mante- habrá respuesta a la metirapona. En los pacientes con
ner durante 3 meses. Provoca anorexia, náuseas y vómi- insuficiencia hipotálamo-hipofisaria, el fármaco no pro-
tos, somnolencia y letargia, y dermatitis. Lógicamente, ducirá el debido aumento de ACTH ni de los esteroides
deben administrarse glucocorticoides para evitar la insu- adrenales. Suelen administrarse 300-500 mg cada 4 horas
ficiencia suprarrenal. La espironolactona antagoniza la durante 6 dosis para asegurar un bloqueo completo de la
acción del mitotano. síntesis.
La administración prolongada puede originar hiper-
tensión y signos de virilización.
2. Metirapona (metopirona)
Inhibe la 11b-hidroxilasa por combinarse con el ci-
3. Aminoglutetimida
tocromo P-450, con lo que interfiere en la síntesis de cor-
tisol y corticosterona, permaneciendo el primero en for- Inhibe la hidroxilación del colesterol en C20 y, por lo
ma de 11-desoxicortisol (fig. 52-1). Como el producto no tanto, su conversión en pregnenolona y la síntesis de to-
ejerce acción inhibidora sobre la secreción de ACTH, ésta dos los corticosteroides. Además, antagoniza la actividad
aumentará al desaparecer la acción del cortisol y estimu- aromatasa que convierte en los tejidos periféricos la an-
lará la secreción de 11-desoxicortisol, cuya eliminación drostenodiona en estrona y 17b-estradiol. Por este mo-
urinaria estará aumentada. A dosis altas puede llegar a tivo, se utiliza no sólo en cuadros de hipercorticalismo,
inhibir también la hidroxilación en C20. incluidas las neoplasias, sino en cánceres de mama que
Aunque a veces se utiliza terapéuticamente para tra- respondieron inicialmente al tamoxifeno y sufrieron re-
tar el hipercorticalismo de neoplasias suprarrenales que caída.
funcionan en forma autónoma o síndromes de Cushing Se absorbe bien por vía oral y se elimina a partes igua-
por hiperactividad hipofisaria, su principal aplicación es les por excreción renal y por metabolización hepática. La
en las pruebas de función hipofisaria con el fin de valo- tl/2 de eliminación es de 13 horas pero, a las 2 semanas de
rar la capacidad de la hipófisis para responder a la caída tratamiento, disminuye a 7 horas como consecuencia de
de cortisol. En el síndrome de Cushing de origen hipofi- la autoinducción enzimática.
sario, la respuesta en secreción de ACTH y 11-desoxi- En el cáncer de mama, la dosis inicial es de 250 mg,
cortisol plasmáticos y de 17-hidroxicorticoides urinarios 2 veces al día durante 2 semanas, para aumentar después
será superior a la normal; en la mayoría de los síndromes a 4 veces al día. Produce letargia y ataxia, erupciones cu-
táneas, molestias digestivas e hipotensión ortostática.
Será necesario suplementar con esteroides corticales.
N O CH3 N 4. Otros inhibidores
II I
C–C
I La anfenona B bloquea la hidroxilación en las posi-
CH3
ciones 11, 17 y 21, pero es demasiado tóxica para utili-
Metirapona zarla en la clínica. Produce depresión del SNC, alte-
(metopirona)
raciones dérmicas y digestivas, y lesiones hepáticas y ti-
roideas.
Cl
El trilostano inhibe la 3b-hidroxiesteroide-deshidro-
genasa; su acción clínica es muy limitada y no resulta útil
CH–CHCl2 en el tratamiento del hipercorticalismo.
La ciproheptadina actúa a nivel hipotalámico, impi-
diendo la acción activadora del sistema serotonérgico so-
bre la secreción hipotalámica de CRH (v. cap. 19). Ha de-
Cl
mostrado eficacia en algunos enfermos con enfermedad
Mitotano
de Cushing debida a hiperactividad hipofisaria y en al-
gunos casos de enfermedad de Conn.
C2H5
NH2
Diversos derivados imidazólicos (etomidato, keto-
conazol y otros antifúngicos similares) tienen efectos in-
O N O hibidores sobre la síntesis de esteroides suprarrenales y
I
H gonadales, así como en la síntesis de los metabolitos ac-
tivos de la vitamina D. Actúan mediante la unión del N
Aminoglutetimida
del anillo imidazólico al Fe del grupo hem del citocromo
P-450 e inhiben el efecto de algunas de las enzimas que
Fig. 52-3. Estructuras de inhibidores de la síntesis de corticos- utilizan este citocromo. En la especie humana, el keto-
teroides. conazol, aparte sus efectos antifúngicos (v. cap. 70) inhi-