Presentación sobre el síndrome de DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Definicion, fisiopatologia, cuadro clinico, diagnóstico, escalas, pronostico y tratamiento

1. Síndrome de DRESS
Instituto Mexicano Del Seguro
Social
Centro Médico Nacional SIGLO
XXI
Edwin Daniel Maldonado Domínguez
R1 Alergia e Inmunología Clínica

2. Definición
Drug
Reaction
Eosinophilia
Systemic
Symptoms
También se conoce como
síndrome de
hipersensibilidad inducido
por fármacos
The American Journal of Medicine. 2011; 124(7): 588-597.

3. Es una reacción idiosincrásica (tipo B),
caracterizada por eosinofilia periférica
y síntomas sistémicos como:
Fiebre Rash Linfadenopatía Hepatitis
Linfocitos
atípicos
Y elevación de enzimas hepáticas:
Al menos el doble de sus
valores normales
Incremento de ALT >100 U/L
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

4. Es una enfermedad rara y grave
Es idiosincrásica
No guarda relación con la dosis del fármaco
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

5. Epidemiología
Incidencia: 1:1,000 –
10,000 exposiciones
Más común en
adultos
Sin predominio de
género
Mortalidad del 10-20%
asociada a hepatitis
fulminante
Más común que el Stevens
Jonhson
(incidencia 1.2-6 por millón
de habitantes)
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23. / Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

6. La incidencia en niños no es del
todo conocida
Mortalidad menor al 10%
Al igual que en los adultos la
principal causa son los fármacos
anticomiciales
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.
En niños:

7. Historia
La hidantoína se
introdujo en los
40’s
Se observó
linfadenopatía
Posteriormente
introducción de
carbamazepina
Reacción que
consistía en rash,
fiebre y
linfadenopatía
Síndrome de
hipersensibilidad a
anticonvulsivantes
El término DRESS
fue introducido
por Bocquet en
1996
Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 2013; 6(6): 31-37.

8. Etiología
Existen varias hipótesis propuestas
que han tratado de explicar su
etiología:
Deficiencia de
enzima epóxido
hidrolasa
Reactivación
secuencial de
virus del herpes
Predisposición
étnica
Reacción
mediada por
células T
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

9. Causa de la asociación con anticonvulsivantes aromáticos
Estos son metabolizados por el citocromo P450 a metabolitos óxidos de
areno los cuales se eliminan por la enzima epóxido hidrolasa
Mutaciones genéticas en esta enzima casa acumulación de metabolitos
tóxicos que afecta las respuestas inmunológicas (haptenos que activan
respuestas mediadas por células T)
Deficiencia o alteraciones de enzima epóxido hidrolasa:
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

10. Los metabolitos
causan muerte
celular
Las células T
favorecen
liberación de
interleucina 5
La IL-5 favorece en
el reclutamiento
de eosinófilos
No hay cambios en
los niveles de IL-3
ni GM-CSF
Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 2013; 6(6): 31-37.

11. Durante el curso del DRESS hay reactivación del HHV-6, HHV-7 y virus del
Epstein-Barr
Hay incremento de la IgG anti HHV-6 durante la segunda o tercera semana
del rash
Esto genera una “señal de peligro” que estimula la expresión clonal de
células T no específicas, CD8+ y CD4+, lo que desencadena el DRESS
Reactivación secuencial del herpes virus:
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

12. • La respuesta inmunológica al fármaco impulsa la reactivación viral
• La acumulación de metabolitos
tóxicos del fármaco provoca una
inmunosupresión de las células B con
hipogammaglobulinemia
• Hay detección de HHV-6 en casos de DRESS hasta en el 70-80%
de los pacientes
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

13. Hay predisposición asociada a algunas poblaciones
En China la presencia del HLA-B*5801 es un marcador
genético de síndrome de Stevens Jonhson/NET y DRESS
desencadenado por Alopurinol
Predisposición étnica:
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

14. OTROS EJEMPLOS
HLA A*31:01:
DRESS inducido por anticonvulsivantes aromáticos
HLA A* 24:02:
DRESS inducido por Lamotrigina
HLA B*51:01, HLA B*15:13 y CYP2C9*3:
DRESS inducido por fenitoína
HLA-B*57:01, DRB1*01:01 y HLAB*35:05:
DRESS inducido por Abacavir
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

15. Se ha detectado células T específicas contra Lamotrigina o Carbamazepina
en pacientes con DRESS
Esto sugiere una reacción mediada por células T
También se ha relacionado hipersensibilidad tipo IV y actividad de células T
CD8+
Reacción mediada por linfocitos T:
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

16. Teoría del
hapteno
La interacción
farmacológica con
receptores inmunes
Carbamazepina
directamente
intercatúa con
el B*15:02
El modelo de
repertorio de
péptidos alterado
Abacavir se
une al HLA
B*57:01
El modelo de
repertorio de TCR
alterado
Sulfametoxazol
interactúa
directamente
con el TCR
Existen 4 hipótesis de cómo es que se inicia una respuesta inmune en pacientes
con DRESS:
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

18. Fármacos asociados
Anticonvulsivantes
aromáticos
Antidepresivos
tricíclicos Sulfonamida Linezolid
AINEs
Inhibidores de la
ECA
Beta-bloqueadores Alopurinol
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

19. Agentes causales más comunes:
- ANTIBIÓTICOS (74%)
Vancomicina (39%)
Beta-lactámicos (23%)
Fluoroquinolonas (4%)
Tetraciclinas (4%)
Sulfonamidas (3%)
- ANTICONVULSIVOS (20%)
J Allergy Clin Immunol Pract. 2019; 7(2): 633-640.

20. The American Journal of Medicine. 2011: 124(7): 588-597.

21. Manifestaciones clínicas
Se manifiesta entre
SEMANA
SMESES
Después de la exposición inicial al fármaco
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

22. Los primeros datos son:
Fiebre alta (>38-40°) (90-100%) y
rash (87%)
Especialmente cuando se asocian
anticonvulsivantes
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23. / Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

23. RASH: Morbiliforme
Afecta cara,
tronco y
extremidades
En algunos
casos
eritrodermia
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

24. DRESS

25. DRESS SARAMPIÓN

26. DRESS

27. Eritrodermia en paciente con DRESS

28. DRESS Descamación posterior al tratamiento

29. Edema
facial:
Se presenta en el
25% de los casis
Marcado
compromiso
periorbital y
desfiguración facial
Signo clínico
importante
sugestivo de
DRESS
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

30. Edema
facial en un
paciente
con
síndrome
de DRESS

31. Forma rara con
compromiso de
mucosas (queilitis,
erosiones en
mucosa genital)
El rash se vuelve
purpúrico y
posteriormente se
descama
Lesiones en diana
atípicas
Otras manifestaciones cutáneas:
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

32. En niños:
El promedio de edad es
9 años
La característica más
común es fiebre de 38-
40°
La segunda más común
es eritema macular que
se torna violáceo y
posteriormente
exfoliativo
Hay involucro de
mucosas en el 50%
(conjuntivitis, mucositis
y/o lesiones genitales)
La erupción puede
persistir meses
La linfadenopatía es la
tercer manifestación
más común
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

34. Es común (70-75% de los casos), dolorosa, desaparece cuando se
suspende el medicamento
A nivel histológico puede haber hiperplasia linfoide con
mantenimiento de la arquitectura normal
Puede haber infiltrado polimorfo con células atípicas, células
plasmáticas, histocitos y eosinófilos sin células de Reed Stemberg
LINFADENOPATÍA
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

35. HALLAZGOS EN
LABORATORIO
 Leucocitosis, eosinofilia (92.1%) y linfocitos
atípicos (47.1%)
 Trombocitopenia (23.7%)
 Posteriormente linfopenia o leucopenia
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23. / Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

36. Hasta
50,000/mm3
Leucocitosis
Hasta
20,000/mm3
Eosinofilia
o Se asocia con infiltrados pulmonares
o Puede manifestarse hasta 1-2 semanas después de inicio del cuadro
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

37. Síndrome hemofagocítico:
Inicia dos semanas después de iniciada la erupción
Se manifiesta como: leucopenia, trombocitopenia,
elevación de DHL
El aspirado de médula ósea revela figuras
hemofagocíticas en un gran número de macrófagos
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

38. Miocarditis y
miositis
Pericarditis
Nefritis
intersticial
Vasculitis
necrotizante
granulomatosa
Encefalitis Meningitis Colitis Tiroiditis
Otros órganos afectados…
Estas alteraciones inician 1-2 semanas después del rash
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

39. Choque
Síndrome de
distrés respiratorio
agudo
Hipotensión Fiebre
Hepatitis Falla renal aguda Artritis o artralgia Miositis
En algunos casos…
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

40. Se afecta en el 50-60% de los pacientes
Elevación de enzimas hepáticas SIN ictericia
Biopsia hepática muestra necrosis lobular con
infiltrado inflamatorio (linfocitos y eosinófilos) o
granulomas
Hígado
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

41. Se afecta en el 11% de los pacientes
Más frecuente cuando se asocia a ingesta de
Alopurinol
Incremento en la creatinina sérica y urea,
disminuye el filtrado glomerular y hay presencia
de eosinófilos en el examen de orina
Riñón
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

42. La miocarditis se puede manifestar al inicio o hasta
40 días despúes del inicio del cuadro
Datos de falla cardiaca, dolor precordial,
taquicardia súbita, disnea, hipotensión, elevación
de CPK y CPK-MB sin cambios en troponinas
En ecocardiograma: disminución de FEVI
Corazón
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

43. Diabetes Mellitus
tipo 1
Lupus eritematoso
sistémico
Tiroiditis de
Hashimoto
Enfermedad de
Graves
Enteropatía
Lesiones de
enfermedad
injerto contra
huésped
Pénfigo Encefalitis
Enfermedades autoinmunes asociadas
Aparecen el pacientes jóvenes, meses o años después
del cuadro de DRESS
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

44. Fármacos y sus manifestaciones observadas en pacientes
con síndrome de DRESS
Medicamento Manifestaciones observadas
Lamotrigina Fiebre y necrosis epidérmica tóxica
Alopurinol Disfunción y eosinofilia sin fiebre que
aparece meses después del inicio del
tratamiento
Minociclina Adenopatías periféricas, eosinofilia,
anormalidades cardiacas, neumopatía
eosinofílica
Abacavir Síntomas gastrointestinales y similares a
neumonía viral aguda de rápida aparición
después de la introducción del
tratamiento
Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 2013; 6(6): 31-37.

45. Manifestaciones por tiempo de evolución:
An Bras Dermatol. 2012;87(3):435-49.

46. Diagnóstico
Los criterios diagnósticos más utilizados son los de BOQUET
RASH INDUCIDO POR DROGAS
ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS
• Eosinofilia de 1,500/mm3 y presencia de linfocitos atípicos
ÓRGANOS INVOLUCRADOS
• Linfadenopatía (>2 cm de diámetro)
• Hepatitis (incremento de transaminasas al menos el doble)
• Nefritis intersticial
• Pneumonitis
• Carditis
El diagnóstico se
establece cuando
hay al menos 3
criterios
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

47. Criterios del grupo Japonés para el estudio de reacciones
adversas cutáneas severas (SCAR-J)
RASH MACULOPAPULAR QUE APARECE 3 SEMANAS POSTERIOR AL FÁRMACO
PERSISTENCIA DE DATOS CLÍNICOS DESPÚES DE LA SUSPENSIÓN DEL FÁRMACO
FIEBRE (>38°)
ANORMALIDADES HEPÁTICAS
• ALT >100 U/L
ANORMALIDADES EN LEUCOCITOS
• Leucocitosis (>11,000 mm3)
• Linfocitos atípicos (>5%)
• Eosinofilia (>1,500/mm3)
REACTIVACIÓN DEL HHV-6
LINFADENOPATÍA
El diagnóstico se establece cuando
hay 7 criterios (forma típica) o al
menos 5 (forma atípica)
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

48. Criterios del grupo internacional RegisCAR
HOSPITALIZACIÓN
SOSPECHA DE FÁRMACO
FIEBRE (>38°)
LINFOCITOS ATÍPICOS
EOSINOFILIA
• 700-1,499
• >1500 o >20%
RASH
• Que se extiende más del 50%
• Al menos dos: edema, infiltración y descamación púrpura
• Biopsia que sugiera DRESS
INVOLUCRO DE ÓRGANOS INTERNOS
• Dos o más
RESOLUCIÓN EN MÁS DE 15 DÍAS
EXCLUSIÓN DE OTROS DIAGNÓSTICOS ALTERNATIVOS Y ESTUDIOS BIOLÓGICOS
< 2: No DRESS
2-3: Posible
4-5: Probable
>5: Caso definitivo
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

49. Algoritmo del sistema Español de Farmacovigilancia
Estima la relación de causalidad entre un medicamento y la
reacción adversa
SECUENCIA TEMPORAL: cronología entre el comienzo del tratamiento y la aparición de los efectos adversos
CONOCIMIENTO PREVIO: efecto adverso conocido o no en la literatura de referencia
EFECTO DE LA RETIRADA: evolución del efecto adverso tras la retirada del medicamento sospechoso
REEXPOSICIÓN: efecto de la readministración del medicamento sospechoso
CAUSAS ALTERNATIVAS: existencia de una explicación medicamentosa a los efectos observados
FACTORES CONTRIBUYENTES QUE FAVORECEN LA RELACIÓN: falla renal, sobredosis, farmacogenética
EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS: niveles de medicamento en fluidos, biopsia, exploraciones radiológicas
Med Clin (Barc). 2016; 4(2): 117.123.

50. Med Clin (Barc). 2016; 4(2): 117.123.

51. INTERPRETACIÓN
< 0: No relacionada
1-3: condicional
4-5: posible
6-7: probable
8: definida
Med Clin (Barc). 2016; 4(2): 117.123.

52. Biopsia cutánea
Infiltrados superficiales linfocíticos
Afectación perivascular en dermis papilar, espongiosis
Edema, eosinófilos y linfocitos atípicos en epidermis
Granulomas
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

54. Historia
clínica
Criterios de
Boquet
Uso de
prueba de
parche
¿Cómo identificar al agente agresor?
No es una tarea sencilla
Serie de 56 pacientes con DRESS inducido por
anticonvulsivantes:
- 17 pacientes (51.5%) tuvieron prueba de parche positiva
- Carbamazepina fue el más común (13 pacientes)
- Lamotrigina el segundo más común (2 casos)
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

55. Test de transformación linfocítica
Evalúa la activación específica de
linfocitos T a medicamentos
Sensibilidad del 60-70% y especificidad
del 85%
Se recomienda 5-8 semanas del inicio
del síndrome de DRESS
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

56. Diagnóstico diferencial
Síndrome de Stevens-Jonhson /
NET
• Lesiones cutáneas en diana y
descamación
• Afecta menos del 10% de la superficie
corporal o >30% en NET
• Compromete las mucosas en el 90%
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

57. DRESS SSJ/NET Síndrome
hipereosinofílico
Enfermedad de
Kawasaki
Enfermedad de
Still
Hallazgos cutáneos Edema facial,
erupción
morbiliforme,
dermatitis
exfoliativa,
ampollas tensas
Ampollas, dianas
atípicas, erosiones
mucocutáneas
Urticaria,
angioedema,
erupción
morbiliforme,
pápulas infiltradas
o nódulos
Congestión
conjuntival, labios
fisurados, lengua en
fresa, eritema
palmar, edema de
manos,
descamación
periungueal,
exantema
polimorfo
Rash salmón
Eosinofilia + - + - +/-
Linfocitos atípicos + - +/- - -
Adenopatías + - + + +
Hepatitis + + + +/- +
Involucro a otros
órganos
Nefritis intersticial,
neumonitis, carditis
Nefritis tubular,
necrosis
traqueobronquial
Carditis,
neumonitis,
encefalopatía,
diarrea, vómito,
dolor abdominal
Anomalías
cardiovasculares,
diarrea, vómito,
dolor abdominal
Pleuritis,
pericarditis

58. Tratamiento
El primer paso es el reconocimiento temprano del
síndrome de DRESS y retirar el agente
responsable
Se recomienda hospitalizar a todos los pacientes
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

59. Reactividad
cruzada entre
anticonvulsivantes
aromáticos
La reactividad
varía entre 40-
80%
También se
presenta una
reacción cruzada
con antidepresivos
tricíclicos
Usar
anticonvulsivantes
NO aromáticos:
gabapentina,
topiramato,
etosuxamida,
pregabalina y
ácido valproico
Fenitoína
Fenobarbital
Carbamazepina
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Anticonvulsivos
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 30(4): 1-73.

60. Antibióticos
B-Lactámicos
Evitar todos los beta
lactámicos como grupo
Realizar pruebas de reto
Sulfonamidas
Evitar todos los
medicamentos del grupo
Evitar Sulfasalazina y
Dapsona
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 30(4): 1-73.

61. Otros fármacos
Alopurinol
Usar un fármaco
diferente como
Febuxostat
Vigilar pacientes con
falla renal por riesgo
de hipersensibilidad
AINEs
Evitar los fármacos
del grupo químico
NO se espera
reactividad con
fármacos de grupos
diferentes
Ácidos acéticos
Indometacina, Ketorolaco,
Diclofenaco, Aceclofenaco
Ácidos antranílicos
Ácido mefenámico, Ácido
meclofenámico
Oxicams
Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 30(4): 1-73.

62. Depende de la
severidad de las
manifestaciones
Estabilizar al paciente
Si eritrodermia,
dermatitis exfoliativa o
SSJ/NET: fluidos,
control de electrolitos,
terapia nutricional
Cuidados de la piel
con baños tibios y uso
de emolientes
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 30(4): 1-73.

63. Prednisona:
El uso de 1-1.5 mg/kg al día
reduce los síntomas y mejora
los valores de laboratorio
Metilprednisolona: 30 mg/kg en pulsos
por 3 días
La recomendación es mantener el esteroide sistémico por 6-8 semanas para evitar
recaída
Revista Alergia México. 2014: 61: 14-23.

64. La retirada del
esteroide debe
ser paulatina
En un periodo
de 3 a 6 meses
Riesgo de
recaída
Es por este motivo que se prefiere el esquema de
pulsos de Metilprednisolona 1 grado por 3 días
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

65. Tiene un efecto antiinflamatorio que puede
regular la respuesta inmunológica
Su uso es anecdótico
Algunos autores lo recomiendan como tratamiento de
segunda línea cuando no se obtiene respuesta temprana con
esteroide
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

66. Marcu N et. Al reportó 7 pacientes con
DRESS severo
Se empleó IG IV 1-2 gr/kg más
corticoesteroides con resultado exitoso
Se cree que la IG IV contiene
anticuerpos que neutralizan a los virus
Acta Biomed. 2019; 90(3): 66-79.

67. La sociedad francesa de dermatología
recomienda:
Sin signos de severidad: esteroides tópicos potentes, emolientes,
antihistamínicos H1
Signos de severdiad (transaminasas elevadas >5 veces, compromiso
renal, neumonía, hemofagocitosis): 1 mg/kg prednisona
Signos que ponen en peligro la vida (hemofagocitosis con fallo de
médula ósea, encefalitis, hepatitis severa, fallo renal, fallo respiratorio:
esteroide asociado con IG IV a dosis de 2 g/kg por 5 días
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

68. • NO recomendados de forma rutinaria por riesgo de infecciones
• Ciclosporina: agente ahorrador de esteroides
• Dosis de 400-800 mg/8 horas por 7-14 días
• Molécula que interviene en la desintoxicación de varios
anticonvulsivantes e inhibe respuestas inmunológicas implicadas en la
patogenia de reacciones de hipersensibilidad
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

69. Algoritmo
Reacción acompañada de rash
cutáneo / involucro de al menos un
órgano / adenomegalias /
anormalidades en biometría hemática
/ fiebre de 38°
Calcular el
RegiSCAR
Si más de 2 puntos posible DRESS
Algoritmo de
“causalidad”
español
Evitar
fármaco
sospechoso
Si el fármaco es esencial para el manejo
realizar test de alergia
Test
complementarios
diagnósticos
Tratamiento
sintomático y de
soporte
Vigilar hasta el
alta
Estudio de
alergia 4 semanas
después del
término del
corticoesteroide
Enfoque multidisciplinario: dermatólogo +
alergólogo + especialistas de acuerdo al órgano
afectado
J Investig Allergol Clin Immunol. 2020; 30(4): 1-73.

70. Pronóstico
Mortalidad del 10
al 20% pese al
tratamiento
La causa de muerte
es el fallo
multiorgánico
Las enzimas
hepáticas se
reducen 90 días
después del cuadro
La eosinofilia
disminuye a partir
del día 14
Algunos pacientes
requirieron
trasplante hepático
de emergencia
Dermatología CMQ. 2013;11(2):142-147.

71. Gracias por
su atención