1) El documento describe diferentes trastornos infecciosos del hígado, incluyendo las hepatitis víricas A, B y C. 2) La hepatitis A es una enfermedad autolimitada que no causa hepatitis crónica, mientras que las hepatitis B y C pueden volverse crónicas y conducir a cirrosis o cáncer de hígado. 3) Se describen las características clínicas, epidemiología, patogenia y manifestaciones de cada uno de estos virus hepáticos.

1. HIGADO II
DR. ERIK RODRIGUEZ TURCIOS.

2. TRASTORNOS INFECCIOSOS
•Hepatitis vírica
•El término «hepa titis vírica» se usa más común m ente en el
•contexto de la afectación hepática por virus hepatótropos, como
•los de las h epatitis A, B, C, D y E. Alg unos v iru s no hepa tó-
•tropos, como el virus de Epste in-Barr, el citomegalovirus, el
•virus del h erpes simpl e, el adenovirus y el virus de la fi eb re
•amar illa, también pueden causar h epa titis, a menudo asoci ad a
•a un a infección sistémica.

3. •Virus de la hepatitis A
•La infección por el virus de la hepatitis A (VHA) es una enfer-
•medad autolimitada y no condiciona una hepatitis crónica ni
•un estado de portador

4. •Epidemiolog ía
•-~ El VHAse transmite por la ingesta de agua y alimentos contami-
•"' nados, y es end émico en países con mala higiene e infraestruc-
•-~ turas de saneamiento. En países de ingresos altos, la prevalencia
•-~ de seropositividad (indicativa de exposición previa) a umenta
•f gradua lmente con la edad, y alcanza el 50% a los 50 años

5. •En los pa íses de ingresos altos, las infecciones
•esporá d icas pue d en contraerse por el con sumo de mariscos
•crud os o al vapor (ostras, mejillones, almejas), que concentran
•el virus del agua del mar cont am in ada por aguas residuales
•hum anas. Puede producirse una tran sm isi ón sexua l, pero no
•materno-fetal. D ado que la viremia por el VHA es transitoria,
•la transmisión del VHA a través de la sangre es poco común y
•la sangre donada no se ana li za para detectar es te virus

6. •Patogenia
•Descubi er to en 1973, el VHA es un pequeño picornavirus de
•ARN de cadena positiva, sin cubier ta, que constitu ye su propio
•gé nero, Hepatovirus. U lt raes tru c tura lmen te, el VHA es una
•cápside icosaédrica de 27 nm de diámeh·o. El receptor del VHA
•en los hepatocitos es HAVcr-1 (también conocido como TIM-1),
•un a glucoproteína que es miembro de una familia de proteínas
•que también sirven como receptores para varios otros virus.

7. •El
•VHA no es citopático y la lesión hepatocelular está
causada por
•linfocit os T citotóxicos y NK q ue reconocen y li san los
hepato-
•cit os infectados por el virus.

8. •Características cl ínicas
•El perí odo de inc ubación del VHA es de 2 a 6 semanas. El anti-
•cuerpo IgM contra el VHA a parece con el inicio de los síntom as
•y persiste durante 3-6 meses (fig. 18.8). Las IgG anti-VHA apa-
•recen durante la rec up eración de la infección aguda y persisten
•durante años, lo que confiere a los pacientes inmunidad de
•por vida contra la reinfección.

9. •Las personas afectad as tienen
•síntomas ine specíficos, como fatiga y pérdida de ape tito, y a
•menudo desarrollan ictericia. La mayoría de los pacientes se
•recuperan en 3 meses y la remisión de la enfermedad ocurre en
•casi todos los pacientes a l os 6 meses. La insuficiencia h epá tica
•agud a afecta a un 0,1-0,3% de los pacientes, especialmente en
•los que tienen hepatopatía crónica por otra cau sa

11. •Virus de la hepatitis B
•La infección po r el virus de la h epatitis B (VHB) se asocia a cua-
•dros clínicos variables, que depe nden de la ed ad de exposición,
•la c omorbilidad (inclui da la exp osición a otros microorganis-
•mos infecciosos) y la ümmnid ad del huésped

12. •Las principales
•prese nta cione s clínic as son: 1) hepatitis aguda seguida de
•recuperación y eliminación del virus; 2) in suficiencia hepática
•aguda con necrosis hepática masiva; 3) hepatitis crónica con o
•sin progresión a cirrosis, y 4) asintomática, estado de po rtador
•«sano» (fig. 18.9

14. •Epidemiología
•La infeccion cróni ca po r el VHB afecta a 400 millones de per-
•sonas en todo el m undo, con la mayor prevalencia(> 8% ) en
•África, Asia y el Pacífico occiden ta l. La prevalencia tambi én es
•relativa me nt e alta (2-7% ) en el s ur y el este de Europa, y men or
•( < 2% ) en Eu ropa occide ntal, América de l No rte y Austra li a

15. •Se
•calcula que h ay 60.000 nuevos casos de ilúección por el VHB en
•EE . UU. ca da año y qu e casi dos millones de pe rson as tienen
•infección crón ica p or el VHB. El virus se p ue de transmitir por
•vía pa re nt e ra l a través de relaciones sexuales s in protección,
•transfusiones de sangre, y u so comp art ido de agujas y jeringas
•para el consu mo de drogas por vía intravenosa.

16. •Patogenia
•El VHB se relacion ó por primera vez con la h epatitis en la déca-
•da de l os sesen ta, cuando se id en tificó el antígeno Aust ralia
•(a hora conocid o como a nt ígeno de superfi cie de la h epa titis B)

17. •El virus es un mie mbro de Hepadnav iridae, una fa milia de virus
•ADN qu e cau sa n hepa titis en m úl tiples especies ani ma les. El
•virión ma du ro tiene un a envoltura de su pe rficie externa com-
•pues ta por proteínas víricas y Ií pidos procede ntes del huésp ed
•qu e rod ean un n úcleo que consta de pro teín as de la nucleo-
•cáps ide, polimerasa vírica y ADN vírico.

18. •El genoma de l VH B
•es una molécula de ADN circular parcialmente bicatenaria con
•va ri os marcos de lectura abiertos que codifican las siguie ntes
•pro teínas:
•• Antígeno de supe1ficie de la hepatitis B (HBsAg), q ue hace
•referencia a tr es gluco proteín as relacionad as con la envol-
•tura vírica, HBsAg gra nde, med iano y pequeño.

19. •El HBsAg
•gra n de suele asociarse a virion es co mpletos, mi e nt ras que
•l as pro teínas de la envo ltura vírica n o ilúecciosas (princi-
•palm ente el HBsAg pe qu eño) se li beran en gra nd es can ti-
•da d es p or los hepatocit os infectados libres d e eleme ntos
•de l núcleo vírico.

20. •An t ígeno del core de la hepati tis B (HBcAg), la proteína de la
•nucleocápside, que actúa en el ensamblaje de viriones com-
•pl etos; y un transcrito de polip ép t idos más largo con un a
•región nu cl ear y prenuclear, deno min ada antígeno e de la
•hepatitis B (HBeAg).

21. •Pol imerasa del VHB (Pal), que p r esen ta actividad de ADN
•polimerasa y transcriptasa inversa.
•• Proteína X de la hepatitis B (HBx), que no es necesaria p ara la
•r eplicación de l v ir us, pero p uede actuar como un h·étnsactiva-
•dor de la transcripción de genes víricos y de un subconjunto
•de genes de l h uésped. Se ha relacionado con la pa t oge nia
•del carcinoma hepa tocelular relacionad o con el VHB

22. •La ent rada del VHB en los hepatocit os se realiza mediante la
•unión del HBsAg grande al h·ansportador de sales biliares cono-
•cido como polipéptido coh·ansportador de tau rocolato de sodio
•(NTCP). El ge noma vírico entra en el nú cleo, d onde la hebra
•positiva se sintetiza para formar ADN circular covale nteme nte
•cerrado (ADN ccc) . La r eplicación del VH B se prod uce med ian-
•te la transcripción inversa a través de un in termedio de ARN

23. •La respu es ta inmu nitaria del h uésped fr ente al viru s es el
•pri11cipal de terminan te del pronós ti co de la üúección. La
replica-
•ción vírica de alto grado y la elevada síntesis de proteínas
víricas
•pueden provocar cambios cit opá ticos en las célu las
infectadas;
•sin embargo, la mayoría de las lesiones de los hepatocitos
están

24. •causadas por un ataque de los linfocitos T citotóxicos CDS+
con-
•tra las células i1úectadas. Una intensa respuesta de las
células
•productoras de interferón (IFN) yCD4+ y CDS+ específicas del
•virus se asocia a la remisión de la infección aguda

25. •Características clín icas
•El VHB tiene un período de incubación prolongado (de 4 a
•26 semanas). La evo lución de la üúección sigue midiendo los
•antígenos víricos y la s respuestas serológicas en la sangre, como
•se muestra en la figura 18.10. Son dignos de mención algunos
•puntos destacados sobre estos marcadores:

27. •El HBsAg aparece antes de l inicio de los síntomas y alcan-
•za el máximo en la enferme dad si ntomát ica aguda. En las
•personas que consiguen eliminar la irúección, a menudo dis-
•minuye ha sta concentraciones indetectables en 12 semanas,
•pero puede estar presente ha sta durante 24 semanas. Por el
•contrario, el HBsAg persiste en los casos que progresan a la
•cronicidad.

28. •El anticuerpo anti-HBs comienza a aumentar después de la
•r em isión de la e1úerm edad aguda, generalmente después de
•la desaparición del HBsAg (v. fig. 18.lOA). En algunos casos,
•la aparición de anticuerpos anti-HBs se retrasa hasta sema-
•nas o meses después de la desaparición del HBsAg; en estos
•casos, el diagnóstico serológico puede realizarse mediante la
•detección de anticuerpos IgM anti-HBc

29. •Los anticuerpos anti-
•HBs tienden a persistir de por vida y confieren protección;
•esta es la base de las estrategias de vacunación actuales que
•utilizan el HBsAg no infeccioso. Por el contrario, los anti-
•cuerpos anti-HBs no se producen en los casos que progresan
•a hepatopatía crónica, que también se asocia a elevaciones
•persistentes variables de las transaminasas séricas en la
•mayoría de los casos

30. •El HBeAg, el ADN del VHB y la ADN polimerasa del VHB son
•detectables en el suero poco después del HBsAg e indican
•replicación vírica activa. La persistencia de HBeAg es un
•indi c ador importante de replicación cont in ua de l virus,
•i1úectividad y probable progresión a hepatitis crón ica

31. •l anticuerpo anti-HBe significa que la infección aguda ha
•alcanzado su punto máximo y está en declive, mientras
•que en los casos que progresan a una infección crónica, el
•anticuerpo anti-HBe no se produce o aparece solo al final de
•la evoluci ón de la enfermedad

32. •La infección aguda por el VHB es leve o subclínica en casi
•dos tercios de los adu ltos, mi entras que otros tienen síntomas
•constitucionales inespecíficos, como anorexia, fiebre, ictericia
•y dolor en el cuadra nte superior derecho. Pueden producirse
•fenómenos mediados por inmunocomplejos, como gl ome-
•rulonefritis, así como otros trastornos inmunit ar ios, como la
•panarteritis nudosa

33. • n la mayoría de
• los casos, la infección es autolimitada y r em ite sin tratamiento.
• La infección persiste y se cronifica en el 5-10% de las personas
• infectadas. El riesgo de infección crónica está in versamente
• relacionado con la edad y es mayor (aproxi madamente el
• 90%) en los lacta nt es que es tán expues tos al virus por trans-
• misión desde sus madres en el momento del nacimiento. Las
• personas que adqu ieren el VHB al nacer y que posteriormente
• desarrollan una hepatitis crónica también tienen un mayor
• riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelu lar

34. •La vacunación es muy eficaz, ya que induce una respuesta
•protectora de anticuerpos anti-HBs en el 95% de los lactantes,
•niños y adolescentes. Aunque se han descrito mutantes de esca-
•pe inducidos por la vacuna que se replican en presencia de la
•inmunidad inducida por la vacuna, no parece que su prevalen-
•cia esté aumentando .

35. •En los pacientes con una ilúección crónica
•por VHB, el tratamiento con interferón y fármacos antivíricos,
•como los in hibidores de la transcriptasa inversa (entecavir,
•tenofovir), puede retardar la progresión de la e nfermeda d,
•reducir el daño hepático y disminuir el riesgo de cirrosis y
•carcinoma hepatocelular, pero la curación completa es difíci l.

36. •Virus de la hepatitis C
•El virus de la hepatitis C (VHC) rara vez causa una hepatitis
•aguda sintomática, pero es la causa más común de hepatitis ví-
•rica crónica.

37. •Epidemiología
•El VHC afecta aproximadamente a 170 millones de personas en
•todo el mundo y hay 2,7 millones de casos de VHC crónico en
•EE.UU. El análisis de la sangre de donantes ha reducido la inci-
•dencia anual de üúecciones desde 230.000 nuevas üúecciones
•por año a mediados de la década de los ochenta a 17.000 nuevas
•infecciones anuales en la actualidad.

38. •El modo de transmisión
•es parenteral; el consumo de drogas inh·avenosas, múltiples pare-
•jas sexua les, las les ion es por pinchazo de ag uja y múltiples
•contac to s con una persona húectada por el VHC son los factores
•de riesgo más comu nes

39. •Pa toge ni a
•El VHC, descubierto en 1989, es miembro de la familia Flnvivi-
•ridne. Es un virus ARN pequeño, con envoltura, monocatenario,
•con un marco de lectura abier to que cod ifica una so la poli-
•proteína, qu e posteriormente se procesa en var ias proteínas
•funcionales.

40. •Estas comprenden dos proteínas de envoltura, El
•y E2, y cinco proteínas centrales: p7, NS2, NS3/ 4a (proteasa),
•NSSA (complejo de replicación) y NSSB (ARN polimerasa). La
•función de estas proteínas en el ciclo vital del VHC se resume
•en la figura 18.11

41. •La incapacidad de la respuesta inmunitaria del huésped
•para eliminar el VHC está relacionada con la rápida aparición
•de variantes genéticas, tanto en la población como en los
•individuos infectados.

42. •La ARN po limera sa del VHC ti ene
•baja fidelidad, lo que d a lu gar a variantes que se clasifican en
•sie te genot ipo s y muchos subt ipos. A m ed ida que avanza la
•etúermedad, surgen múltiples variantes genéticas «personales»,
•conocidas como cuasi especies, en los individuos infectados.

43. •Los
•anticuerpos anti-VHC dirigidos contra la proteína de la envo l-
•tura E2 son comunes y tienen activ idad neutralizante, pero las
•varia ntes emergentes con epítopos E2 altera dos escapan de esta
•defensa del huésped. La proteasa NS3/NS4A también a ltera la
•respuesta antivírica celular m ed ia da por interferón, anulando
•otro posible medio de defensa del hu ésped

44. •Característi cas cl ínicas
•El período de incubación de la h epa titis por VHC oscila e ntre
•4 y 26 semanas, co n una m ed ia de 9 semanas. El ARN del VHC es
•detectable en sangre durante 1-3 sem anas en la infección ag ud a
•y coincide con el a umento de las transaminasas. Los anticuerpos
•anti-VHC aparecen e ntre 3 y 6 semanas después de la infección

45. •La eliminación espo ntánea del virus a partir de l os 4-6 meses
•es poco común, por lo que la detección pers iste nte del ARN
•del VHC después de este período es un indicador de infección
•crónica por el VHC

47. •La
•edad avanzada, el sexo masculino, el consumo de alcohol, los
•fármacos inmunodepresores, la coinfección por el virus de
•hepatitis B/VIH y las enfe rmedades asociadas a resistencia a la
•insulina, como la obesidad, la diabetes de tipo 2 y el síndrome
•metabólico, se han asociado con la progresión.

48. •Los pacientes
•que desarrollan una cirrosis pueden acabar presentando un
•carcinoma hepatocelular. Aunque el riesgo general es pequeño,
•en EE.UU., el VHC es responsable aproximadamente de un
•tercio de los casos de cáncer de hígado .
•Afortunadamente, el tratamiento de la hepatitis C se ha
•revolucionado en los últimos años por la disponibilidad de
•fármacos antivíricos muy eficaces.

49. •Este notable avance ha sido
•posible gracias a la comprensión de la función de las proteínas
•víricas en el ciclo vital del virus, que, a su vez, ha permitido el
•de sarrollo de fármacos antagonistas específico

50. •l igual que en la infección por el VIH, estos fármacos se
•utilizan en combinación para superar la resistencia e incluyen
•fármacos que antagonizan la proteasa NS3/ 4a, el comple -
•jo de replicación NS5A y la polimerasa NS5B. A diferencia
•del VIH, el VHC no se integra en el genoma, donde puede
•permanecer latente y, como resultado, a menudo se logran
•.8~ curaciones ve rdad eras.

51. •Virus de la hepatitis D
•¡¡j El virus de la hepatitis D (VHD) o «agente 6» es un virus de
•© ARN único que es dependiente para su ciclo vital del VHB

52. • pidemiología
• Se calcula que el 5% de la s perso na s infec tad as por el VHB
• están coinfectadas con el VHD, lo que equivale aproxima-
• damente a 15 millones de personas en todo el mundo. La
• mayor prevalencia se encuentra en la cuenca del Amazonas,
• África central, Oriente Medio y la cuenca del Mediterráneo. El
• VHD es poco común en el sudeste asiático y C hin a. La trans-
• misión de la enfermedad ocurre por vía parenteral, a menudo
• asociada al consumo de drogas intravenosas y múltip les trans-
• fusiones de sangre

53. •Patogenia
•El VHD, descubierto en 1977, es una partícula de doble capa
•de 35 nm. El antígeno de la cubierta externa del VHD rodea
•un conjunto polipeptídico interno, denominado antígeno 6
•(HDAg), la única proteína producida por el virus . Asociada
•a la partícula del virus hay una pequeña molécula circular de
•ARN monocatenario, cuya longitud es la más corta de todos los
•virus de animales conocidos

54. •Características clínicas
•La infección por el VHD se produce en dos situaciones, cada
•una con una evolución clínica algo diferente.
•• La coínfeccíón ocurre después de la exposición a un suero
•que contiene tanto VHD como VHB. La coinfección puede
•provocar una hepatitis aguda que no se distingue de la
•hepatitis B aguda. Es autolimi t ada y suele ir seguida de
•la eliminación de ambos virus.

55. •La superinfeccíón ocu rre cuando un portador crónico del
•VHB se expone a un nuevo inóculo del VHD. Esto da lugar
•a la enfermedad 30-50 días después, que se presenta como
•hepatitis aguda grave

56. •Virus de la hepatitis E
•El virus de la hepatitis E (VHE) es una iiúección de transmisión
•por vía entera! a través del agua y que se prese nta principal-
•mente en adultos jóvenes y de mediana edad.

57. •Ep idemiología
•El VHE es una e1úennedad zoonótica con reservorios animales,
•como monos, gatos, cerdo s y perros. Se h an notifica do epide-
•mias en Asia y el s ubco ntin e nt e indio , África s ubsahari ana,
•Oriente Medio, Ch ina y México

58. •hepatitis aguda esporádica en
•la India, superando la incidencia del VHA. Pueden ocurrir casos
•esporádicos en viajeros a estas regiones y también se observan
•en países de altos ingresos en asociación con la cría de cerdos
•o con el consumo de vísceras.

59. •Patogenia
•Descubierto en 1983, el VHE es un virus ARN de cad ena p os i-
•tiva sin envoltura de l género Hepevirus. El genoma de ARN
•tiene una longitud de 7,3 kb y cont iene cuatro marcos d e lectura
•abiertos que codifican mú ltiples proteínas, co mo una prot easa
•vírica y una ARN polimerasa vírica. El VHE no es citopático, y
•se piensa qu e la lesión hepática es consecuencia de la respuesta
•del hué sped a las células infectadas por el virus.

60. •Características cl ínicas
•Los viriones se eliminan en las heces duran te la en fe rm e dad
•aguda y la infección suele transmitir se por vía fecal-oral. El
•período de incubación prom e dio des pués de la ex posición es
•de 4-5 se manas, seguido de una hepa titis aguda autolimitada
•en la mayoría de los casos, con remisión en 2-4 seman as. A nt es
•del inicio de la enferme dad clínica, el ARN y los viriones del
•VHE pueden detectarse mediante PCR en las heces y el suero

61. •Síndromes clínico-pato lógicos de la hepatitis vírica
•La he patitis vírica puede seg uir va rias evo lucion es clínicas:
•1) húección asintomática aguda con recuperación; 2) hepatitis
•aguda s intomática , an ictérica o ictérica, con recuperación;
•3) insuficiencia he páti ca ag uda con necrosis hepáti ca masiva
•a sub masiva, y 4) hepatitis cr ón ica, con o s in progres ión a
•cirrosis.