Teórico 10 - presentación Lípidos complejos - 2020.pdf

METABOLISMO DE LÍPIDOS COMPLEJOS:
FOSFOGLICÉRIDOS Y ESFINGOLÍPIDOS
PATOLOGÍAS ASOCIADAS A ESFINGOLÍPIDOS
Dpto de Bioquímica Humana, ciclo lectivo 2020
Prof. Dra Cristina Paz
PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS
Y LEUCOTRIENEOS
PARTE 1: SÍNTESIS Y CATABOLISMO
DE FOSFOGLICÉRIDOS

Patologias
asociadas
TEMAS Y OBJETIVOS
LÍPIDOS
COMPLEJOS
FOSFOGLICÉRIDOS
ESFINGOLÍPIOS
PROSTAGLANDINAS,
TROMBOXANOS Y
LEUCOTRIENOS
Metabolismo
Metabolismo
Funciones
Inhibidores de la
Síntesis de PG
TEMAS OBJETIVOS
Describir los pasos
principales de la biosíntesis
y catabolismo
Describir los pasos
principales de la
biosíntesis y catabolismo
Concer las bases
moleculares de las
esfingolipidosis
Describir los pasos principales
de la biosíntesis y catabolismo
Conocer los tipos de los inhibidores
de la síntesis de PG y la importancia
biológica de los mismos
Concer la función biológica
de las PG, TX Y LT
(Parte 1)
(Parte 2)
(Parte 3)

FUNCIONES DE LOS LÍPIDOS COMPLEJOS
*Componentes estructurales de membranas
*Activación de enzimas
*Propiedades detergentes
*Surfactante pulmonar
*Dadores de ácido araquidónico
La relación DPL/E
(dipalmitoilecitina/esfingomielina) es
un índice del grado de maduración del
pulmón fetal

H C OH
CH2-OH
CH2-OH
CH2 OH
HO C H
CH2 O P O
O
O
O
R2 - C - O C H
O
CH2 O P
O
O
O
CH2 O - C - R1
O
R2 - C - O C H
O
CH2 O P
O
O
O
CH2 O - C - R1
X
GLICEROL GLICEROL P
ACIDO FOSFATÍDICO
Puente fosfodiester
ESTRUCTURA DE FOSFOGLICÉRIDOS
ste
e
e
er
r
r
r
r

X
CH2 O P O
O
CH2- O - C - R1
R2 - C - O -C H
O
O
O
COLINA fosfatidilcolina (LECITINA)
ETANOLAMINA fosfatidiletanolamina (CEFALINA)
INOSITOL fosfatidilinositol
SERINA fosfatidilserina
X FOSFOGLICERIDO
ESTRUCTURA DE FOSFOGLICÉRIDOS

Mg2+
Glicerol + ATP Glicerol-P + ADP
Dihidroxiacetona-P + NADH + H+ Glicerol-P + NAD+
FORMACIÓN DE GLICEROL FOSFATO
GLICEROL FOSFATO DESHIDORGENASA
GLICEROL QUINASA

TAG FOSFOLíIPIDOS
H C OH
CH2-OH
CH2-O--
HO C H R2-C-O C H
CH2 O
O
CH2 O - C - R1
O
R2-C-O C H
CH2 O H
O
CH2 O - C - R1
O
CH2 O
O
CH2 O - C - R1
P
P
R1-CO-SCoA
CoASH
R2-CO-SCoA
CoASH
P
R1 H2O
P
Glicerol P Lisofosfatidato Fosfatidato
Diacilglicerol
Acil
Transferasa II
Fosfatasa de
ácido fosfatídico
Acil
Transferasa I
CoASH
CoA ASH
CoA
C ASH CoASH
CoA
SÍNTESIS DE ÁCIDO FOSFATÍDICO
Y DIACILGLICEROL

SÍNTESIS DE FOSFATIDILCOLINA
2-O3 -P-O - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Fosfocolina
-O-P-O-P-O-CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 CDP-Colina
Citidina
HO - CH2 - CH2 - N -(-CH3 )3 Colina
ATP
ADP
CTP
PPi
CH2 O P
O
O
O CH2 CH2 N ( CH 3 ) 3
R2 - C - O C H
O
O
CH2 O - C - R1
1,2 Di acil glicerol
CMP
O O
O O
Colina Quinasa
Fosfocolina Citidil transferasa
Colina Fosfotransferasa
Síntesis a partir del
alcohol X activado

ACTIVACIÓN DE COLINA
1) COLINA + ATP Fosfocolina + ADP
Colina quinasa
Mg2+
2) Fosfocolina + CTP CDP-Colina + PPi
Mg2+
Fosfocolina citidiltransferasa
CDP-Colina
+ DAG FOSFATIDILCOLINA +CMP
CDP-Colina
+ DAG FOSFATIDILCOLINA +CMP

SÍNTESIS DE FOSFATIDILETANOLAMINA
ACTIVACIÓN DE ETANOLAMINA
1) Etanolamina + ATP Fosfoetanolamina + ADP
Etanolamina quinasa
Mg2+
2) Fosfoetanolamina + CTP CDP-Etanolamina + PPi
Mg2+
Fosfoetanolamina citidiltransferasa

SÍNTESIS DE FOSFATIDILETANOLAMINA
CDP-Etanolamina 1,2 Diacilglicerol
Citidina
CH2 O P
O
CH2- O - C - R1
R2 - C - O -C H
O
O
O
O-CH2-CH2-NH3
+
Fosfatidiletanolamina
CMP
O

O
3 SAM
OH OH
o
HO-C-CH-(CH2)2-S-CH2
NH
N
NH2
N
O NH2
S-Adenosil Metionina
POR METILACIÓN DE
FOSFATIDILETANOLAMINA
-O-P-O--CH2--CH2-NH3
O
O
R
+
R-O-P-O-CH2-CH2-N-(CH3)3
O
3 S- AdenosilCys
FOSFATIDIL ETANOLAMINA
FOSFATIDILCOLINA
+
3)
)
)
)
)
)
)3
3
3
3
3
3
3
3
3
3

Fosfatidiletanolamina Serina
Fosfatidilserina
Etanolamina
SÍNTESIS DE FOSFATIDILSERINA

SÍNTESIS DE FOSFATIDILINOSITOL
CDP-DIACILGLICEROL +INOSITOL CMP + FOSFATIDILINOSITOL
ACTIVACIÓN DEL DIACILGLICEROL:
ÁCIDO FOSFATÍDICO + CTP CDP-DIACILGLICEROL + PPi
Síntesis a partir del
glicerol activado

Glicerol P-DHA
Glicerol 3 P
Lisofosfatidato
Fosfatidato
1,2 Diacilglicerol CDP-Diacilglicerol
FOSFATIDILINOSITOL
FOSFATIDILCOLINA
ATP
ADP
NADHA +H
NAD
Glicerol quinasa Deshidrogenasa
Acil CoA
CoASH
Aciltransferasa
Acil CoA
CoASH
CTP
PPi
H2O
Pi
Colina
Fosfocolina
CDP- Colina
ATP
ADP
CMP
Aciltransferasa
FOSFATIDILETANOLAMINA
Colina quinasa
CTP
PPi
Inositol
CMP
BIOSÍNTESIS DE FOSFOGLICÉRIDOS: ESQUEMA GENERAL
Colina fosfotransferasa Fosfatidilinositol
sintetasa

Fosfolipasa A1 Fosfolipasa A2
CATABOLISMO DE FOSFOGLICÉRIDOS: PLA1 Y PLA2

CATABOLISMO DE FOSFOGLICÉRIDOS: PLC
Diacilglicerol X- O--P
FOSFOLIPASA C
X
R2 - C - O -C H
O
O
CH2 O P O
O
CH2- O - C - R1
O

Y LEUCOTRIENEOS
PARTE 2/3: SÍNTESIS Y CATABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS.
PATOLOGÍAS ASOCIADAS AL CATABOLISMO DE ESFINGOLIPIDOS

METABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS

ESTRUCTURA DE ESFINGOLÍPIDOS
Esfingol ( o esfingosina)
Glicerol

ESTRUCTURA DE ESFINGOLÍPIDOS
CH2-O
CH
NH
C=O
- P-COLINA
ESFINGOMIELINA
GLUCOCEREBRÓSIDO
CH2-O
CH
NH
C=O
CH2-O
CH
NH
C=O
CH2-O
CH
NH
C=O
GLOBÓSIDOS
NANA
GANGLIÓSIDOS
GALACTOCEREBRÓSIDO

SÍNTESIS DE ESFINGOL
Parte A
Palmitoil CoA
Fosfato de
Piridoxal
F
F f t d
L-Serina
3-Cetodihidroesfingosina

SÍNTESIS DE ESFINGOL
3-Ceto- dihidroesfingosina
Dihidroesfingosina ( o esfinganina)
NADPH + H
NADP+
Parte B

Dihidroesfingosina (esfinganina)
Dihidroceramida
(Ac. Graso-Dihidroesfingosina)
Ceramida
(Ac. Graso- esfingosina)
Palmitoil CoA 3- Cetodihidroesfingosina
am
m
m
m
m
m
Serina CO2
NADPH
NADP+
Acil CoA
CoASH
FAD
FADH2
ESQUEMA GENERAL DE LA SÍNTESIS DE CERAMIDA

SÍNTESIS DE ESFINGOMIELINA
R-CH2-OH
Ceramida
CMP
CITIDINA –O-P-O-P-O-CH2-CH2-N- (NH3)3
O O
O O CDP- Colina
+
R-CH2O- -P-O-CH2-CH2-N- (CH3)3
O
O
CDP- Colina :ceramida colina
fosfotransferasa
Esfingomielina
FOSFOCOLINA
Cer +

ESFINGOLÍPIDOS
ESFINGOLÍPIDOS NEUTROS
GLUCOSILCERAMIDA
GALACTOSILCERAMIDA
LACTOSILCERAMIDA
TRIOSAHEXOSASIL
CERAMIDA
GLOBOSIDO
CEREBRÓSIDOS

SÍNTESIS DE GLUCO Y GALACTOCEREBRÓSIDOS
CERAMIDA
GALACTO
CEREBRÓSIDO
GLUCO
CEREBRÓSIDO
UDP-Gal
UDP
UDP-Glu
UDP

SÍNTESIS DE SULFÁTIDOS
GALACTOCEREBRÓSIDO + PAPS
PAP + GALACTOCEREBRÓSIDO- 3 SULFATO
Cer Gal
OSO3H
P O
O Adenina
CH2
O O
O=S-O-P O
O O
PAPS

CERAMIDA
ESFINGOMIELINA CEREBRÓSIDOS
GANGLIÓSIDOS
SULFÁTIDOS
GLOBÓSIDOS
Glucosa
Galactosa
N-AcetilGal
-UDP
CMP-NANA
CMP
UDP
+
PAPS
PAP
UDP-Glu
UDP-Gal UDP
CDP-Colina
CMP
UDP Gl
SÍNTESIS DE ESFINGOMIELINA Y GLICOESFINGOLÍPIDOS:
ESQUEMA GENERAL
ácido siálico

1)Todo ocurre dentro del lisosoma
2) Las enzimas son hidrolasas.
3) El pH óptimo está en el rango de 3,5 a 5,5, es decir son ácidas.
4) La mayoría de las enzimas son relativamente estables y hay
isoenzimas. Ej.: Hexosaminidasa A yB.
5) Las hidrolasas son glicoproteínas y a menudo están firmemente unidas
a la membrana del lisosoma.
6) La vía de degradación esta por una serie de compuestos que sólo
difieren del anterior o posterior en un azúcar, un grupo sulfato o un ácido
graso. Esto significa que la remoción es secuencial e irreversible
e dentro del lisosoma
CATABOLISMO DE ESFINGOLÍPIDOS
E1
E2
E3
E4

ESFINGOLIPIDOSIS
Las esfingolipidosis constituyen un conjunto de enfermedades
que se caracterizan por una actividad nula o deficiente de una de
las enzimas que participan en el catabolismo de esfingolípidos.
Normalmente se acumula un único esfingolípido en los
órganos afectados.
La velocidad de síntesis del lípido que se acumula es
normal.
En cada una de las esfingolipidosis falta sólo una enzima
del catabolismo.
La deficiencia enzimática tiene lugar en todos los tejidos

CERAMIDA
ESFINGOMIELINA
P-Colina
Esfingomielinasa
Enfermedad de
Nieman-Pick
Neuraminidasa
Gal-CERAMIDA
Gal
Galactocerebrosidasa
Esfingosina
SO3H-Gal-CERAMIDA
SO3H
Sulfatidasa
Leucodistrofia
de Krabbe
Ac. Graso
N-Acetilgalactosamina-Gal
CERAMIDA-Glu- Gal
Gal-Gal- Glu- CERAMIDA
Hexosamina
Hexosaminidasa
Galactosa
Enfermedad de
Sandohoff
a
Gal-N acetil
GAL.NAcetil -Gal-Glu-CERAMIDA
NANA
Galactosa
B-Galactosidasa
NANA
Gal-Glu-CERAMIDA
NANA
Hexosaminidasa
Enfermedad de
Tay-Sachs
a Galactosidasa
Enfermedad
de Fabry
Gal-Glu-CERAMIDA
Galactosa
Galactosidasa
Galactosil
ceramidosis
Glu-CERAMIDA
Glucosa
Glucocerebrosidasa
Enfermedad
de Gaucher
ESFINGOLIPIDOSIS
GAL.NAcetil -Gal-Glu-CERAMIDA
NANA
GAL-

Y LEUCOTRIENEOS
PARTE
E 3:
: PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS Y
TAGLANDINAS, T
LEUCOTRIENOS
O
TRO
S
S

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
ACIDO PROSTANOICO
El nombre prostaglandina proviene de la glándula prostática. Las prostaglandinas
fueron aisladas por primera vez en el líquido seminal en 1935, hecho que dio
origen a estas sustancias .
Las prostaglandinas (PG) son un grupo de sustancias de carácter lipídico que se
consideran derivados del ácido prostanoico, un acido hipotético (no existe como tal
en la naturaleza) de 20 átomos de C, con un anillo pentagonal entre los carbonos 8
y 12.
Los tromboxanos derivan de una prostaglandina

John R. Vane (1927-2004)
John R Vane fue un científico británico.
Estudió Química en la Universidad de
Birmingham y Farmacología en la
Universidad Oxford.
Obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982, compartido con Sune
Bergstrom y Bengt Samuelsson, por sus trabajos sobre las prostaglandinas.
En 1971 descubrió que el ácido acetilsalicílico (aspirina) y sus derivados pueden
inhibir la síntesis de prostaglandinas.

Funciones relevantes
Ø Mediadores de procesos inflamatorios (Prostaglandinas)
Moduladores de la presión arterial, estimulan la contracción del útero, la secreción
gástrica, modulan la respuesta a determinadas hormonas y, son mediadores de
los procesos inflamatorios.
Existen receptores específicos para cada uno de estos compuestos, por lo tanto
su acción en un tejido depende del nivel de expresión de su receptor en ese tejido
Las prostaglandinas deben ejercer su efecto sobre las células de origen y las
adyacentes, actuando en forma autócrina y parácrina.
Funciones
Ø A nivel de los vasos sanguíneos, inhiben la agregación plaquetaria y causan
vasodilatación (PGI2)
Ø A nivel de las plaquetas producen agregación plaquetaria y vasoconstricción
(Tromboxanos).
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
c
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cc
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n
n

ACIDO ARAQUIDONICO
LAS PROSTAGLANDINAS SE SINTETIZAN A PARTIR
DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS: ACCIÓN DE
LA PROSTAGLANDINA SINTETASA
2 O2
ACIDO ARAQUIDONICO
Ciclooxigenasa
PGG2
Prostaglandina sintetasa
Parte A: Reacción catalizada por el componente ciclooxigenasa
(COX)

SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS: ACCIÓN DE
LA PROSTAGLANDINA SINTETASA
Parte B: Reacción catalizada por el componente peroxidasa
2GSH
GSSG
Peroxidasa
Prostaglandina sintetasa

FOSFOLÍPIDOS
ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
PROSTAGLANDINAS
FOSFOLIPASA A2
CICLOOXIGENASA
Inhibición por antiinflatorios
Esteroideos (Ej. Dexametasona,
betametasona, prednisona)
Inhibición por aspirina, fenilbutazona,
indometacina (AINES)
SITIO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA SíNTESIS
DE PROSTAGLANDINAS
Alcohol salicílico Ácido salicílico Ácido acetil salicílico

En la síntesis de prostaglandinas intervienen dos enzimas
principalmente: la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa
2 (COX-2). En determinados procesos patológicos, como en
inflamaciones y neoplasias, existe una sobreexpresión de la
enzima COX-2. Esta sobreexpresion aumenta la producción
de prostaglandinas como la PGE2 que estimula la
angiogénesis y la progresión tumoral. Los antiinflamatorios
no esteroideos (AINES), especialmente la aspirina, reducirian
el riesgo de padecer cáncer, como el cáncer de mama, de
colon y de próstata. Se especuló que los inhibidores selectivos
de la COX-2, como el celecoxib así como el sulindac,
mantendrían esta acción, aunque todavía debe confirmarse en
ensayos clínicos.
Prostaglandinas y cáncer

SíNTESIS DE TROMBOXANOS
TxA2
TxB2
H2O
PGH2
Tromboxano
Sintetasa
Oxano

El tromboxano A2 se forma en las plaquetas y
favorece la agregación plaquetaria.
La función biológica principal del
TXA2 es participar en la hemostasia,
es decir en los procesos de
coagulación y agregación plaquetaria
Por lo tanto el TXA2 es importante
en el cierre de las heridas y
hemorragias que permanentemente
se producen en nuestro organismo.
En el sistema respiratorio, el TXA2 es un potente
broncoconstrictor.

Tromboxano A2
Araquidónico
Prostaglandina
Célula endotelilal
vascular
Antiplaquetario
Araquidónico
Agregante
plaquetario
Aspirina
Plaquetas
EQUILIBRIO ENTRE PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS
ACCIÓN ANTIPLAQUETARIA DE LA ASPIRINA
PGI2 TXA2

Por lo tanto, inhiben la formación de trombos o coágulos en el
interior de las arterias y venas.
A A PGG2 TXA2
AINES
El TXA2 actúa como un potente agregante plaquetario
La Aspirina inhibe irreversiblemente la actividad de la Ciclooxigenasa por
acetilación del grupo hidroxilo de dicha enzima, por lo tanto la Aspirina bloquea la
producción de Tromboxano A2. Una dosis única de 325mg logra una tasa de
inactivación enzimática cercana al 90%. Las plaquetas al ser anucleadas no tienen
la capacidad de reponer la actividad enzimática, por tanto el efecto de la Aspirina
se mantiene durante toda la vida de la plaqueta (de 4 a 7días). Una dosis de 50
mgs de Aspirina mantiene su efecto inhibidor enzimático hasta 3 días después.
A nivel de los vasos sanguíneos, las PG inhiben la
agregación plaquetaria y causan vasodilatación (PGI2).
de 50
0
0
0
.

METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO POR ACCIÓN
DE LAS LIPOOXIGENASAS
COOH
Acido araquidonico
15-HPETE
12-HPETE
5- Lipooxigenasa
5-HPETE
LEUCOTRIENOS
OOH COOH
COOH
OH
5-HETE
O2
12-LOX 15-LOX

LTC4
LTD4
LTE4
CONVERSIÓN DE 5-HPETE A LEUCOTRIENOS

LEUCOTRIENOS
Derivan del acido araquidónico por la via de la 5-Lipooxigena-
sa (derivan del 5-HPETE )
Actúan sobre las células del músculo liso de los bronquios
e intestino y producen broncoconstricción (bronquios) y
aumento del peristaltismo (intestino).
Son producidos por los leucocitos, macrofagos, células
del epitelio alveolar.
Participan en los procesos inflamatorios y alérgicos
A nivel del epitelio bronquial aumentan la producción de
mucus, aumento de la permeabilidad vascular, hipertrofia
del músculo liso .

Los leucotrienos son constrictores extremadamente potentes
de la musculatura lisa, como la presente en las vías aéreas
de los pulmones. Por eso estas moléculas se relacionan con
las dificultades respiratorias de los pacientes asmáticos.
Los leucotrienos participan en los procesos de inflamación
crónica, aumentando la permeabilidad vascular y
favoreciendo, por tanto, el edema en la zona afectada.
Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa inhiben la sintesis
de leucotrienos. La droga Zileutón bloquea la síntesis
de leucotrienos por ese mecanismo. Se indica en
Medicina para el manejo de algunos pacientes con
asma.
INHIBIDORES DE LA 5-LIPOOXIGENASA Y ASMA

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