TERAPIA CON VASOPRESORES.pdf

Publicado en línea: 2020-08-20
59
Terapia con vasopresores en la unidad de cuidados intensivos
James A. Russell, AB, MD1,2 Anthony C. Gordon, MD, FRCA3,4 Mark D. Williams, MD5
John H. Boyd, médico1,2 Keith R. Walley, MD1,2 Niranjan Kissoon, MD6
1DepartmentofMedicine, CentreforHeartLungInnovation, St. Paul'sHospital,
University of British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canadá
2División de Medicina de Cuidados Críticos, St. Paul's Hospital, University of
British Columbia, Vancouver, British Columbia, Canadá
3 Departamento de Cirugía y Cáncer, División de Anestesia, Medicina
del Dolor y Cuidados Intensivos, Imperial College London, Londres,
Reino Unido
4 Departamento de Cirugía y Cáncer, Unidad de Cuidados Intensivos,
Imperial College Healthcare NHS Trust, St Mary's Hospital, Londres, Reino
Unido 5 Departamento de Medicina, Indiana University Health Methodist
Hospital, Indiana University School of Medicine, Indianápolis, Indiana 6
Departamento de Pediatría, British Columbia Children's Hospital,
Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Columbia Británica, Canadá
Dirección para la correspondencia James A. Russell, AB, MD, Center
for Heart Lung Innovation, St. Paul's Hospital, University of British
Columbia, Vancouver, BC, V6T 1Z4, Canadá
(correo electrónico: jim.russell@hli.ubc.ca ).
Semin Respir Crit Care Med 2021; 42: 59–77.
Abstracto Después de la administración de fluidos para el shock vasodilatador, comúnmente se infunden vasopresores.
Las causas del choque vasodilatador incluyen choque séptico, poscirugía cardiovascular, posoperatorio de
infarto agudo de miocardio, poscirugía, otras causas de una intensa respuesta inflamatoria sistémica y
anafilaxia asociada a fármacos. Vasopresores terapéuticos: hormonas que activan los receptores.
- adrenérgico: α1, α2, β1, β2; angiotensina II: AG1, AG2; vasopresina: AVPR1a, AVPR1B, AVPR2; dopamina:
DA1, DA2. La elección y la dosis de vasopresores varían ampliamente debido a la heterogeneidad de la
práctica médica y del paciente. Los efectos adversos de los vasopresores son una vasoconstricción excesiva
que causa isquemia / infarto de órganos, hiperglucemia, hiperlactatemia, taquicardia y taquiarritmias. Hasta
la fecha, ningún ensayo controlado aleatorio (ECA) de vasopresores ha mostrado una disminución de la tasa
de mortalidad a los 28 días. Se necesitan pruebas con respecto a los vasopresores alternativos como
vasopresores de primera línea. Enfatizamos que los vasopresores deben administrarse simultáneamente con
la reposición de líquidos para prevenir y disminuir la duración de la hipotensión en el shock con
vasodilatación. La noradrenalina es el vasopresor de primera elección en el choque séptico y vasodilatador.
Las intervenciones que disminuyen la dosis de noradrenalina (vasopresina, angiotensina II) no han
disminuido significativamente la mortalidad a los 28 días. En pacientes que no responden a la norepinefrina,
se puede agregar vasopresina o epinefrina. La angiotensina II puede ser útil para la reanimación rápida de
pacientes profundamente hipotensos. Es posible que se necesiten agentes inotrópicos (p. Ej., Dobutamina) si
los vasopresores disminuyen la contractilidad ventricular. La dopamina se ha reducido a la recomendación de
casi no usar debido a los efectos adversos; la angiotensina II está disponible clínicamente; existen
vasopresores potentes con escasa bibliografía (p. ej., azul de metileno); y el nuevo agonista de V1a,
selepresina, no alcanzó su resultado primario fundamental del ECA. En el choque séptico pediátrico, se
recomiendan igualmente vasopresores, epinefrina y norepinefrina porque no hay evidencia clara que
respalde el uso de un agente activo monovaso. Se recomienda la dopamina cuando no se dispone de
epinefrina o norepinefrina. Las nuevas estrategias incluyen que tal vez los pacientesempezado en varios
vasopresores con mecanismos de acción complementarios, los pacientes pueden seleccionarse para
vasopresores particulares de acuerdo con biomarcadores predictivos, y pueden surgir nuevos vasopresores
con menos efectos adversos.
Palabras clave
► shock séptico
► noradrenalina
► epinefrina
► fenilefrina
► dopamina
► angiotensina II
► vasopresina
► terlipresina
► selepressin
Publicado en línea
20 de octubre de 2020
Tema del problema Desafíos en cuidados
intensivos; Editores invitados: Jean-Louis Vincent,
MD, PhD y Antonio Artigas, MD, PhD
© 2020. Thieme. Reservados todos los
derechos. Thieme Medical Publishers, Inc.,
333 Seventh Avenue, 18th Floor, Nueva
York, NY 10001, EE. UU.
DOI https://doi.org/
10.1055 / s-0040-1710320.
ISSN 1069-3424 .
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60 Terapia con vasopresores en la UCI Russell y col.
Los vasopresores son los fármacos más comúnmente solicitados en el
choque vasodilatador, principalmente choque séptico, pero también
choque vasodilatador post-cirugía cardiovascular, post-infarto agudo
de miocardio (post-IAM), post-cirugía general / abdominal, post-
trauma, pancreatitis y otras condiciones que causan un respuesta
inflamatoria sistémica grave y administración postanestésica y de otro
tipo. Si bien la medicina basada en la evidencia enfatiza los ensayos
controlados aleatorios (ECA) grandes y fundamentales, hay un lugar
para considerar tanto los estudios pequeños como los grandes bien
controlados que son útiles para guiar la práctica clínica del uso de
vasopresores. Los vasopresores se han evaluado en numerosos
estudios pequeños de poca potencia, pero afortunadamente también
en ECA multicéntricos de alta calidad, principalmente en el choque
séptico. Estos últimos ECA son las principales fuentes de evidencia para
las guías de práctica,1 revisiones previas,2 y recomendaciones para uso
clínico, mientras que las primeras nos ayudan a comprender los
matices y los efectos adversos que no se ven en el entorno restringido
de un ECA.
que aumenta la síntesis de angiotensina I y la angiotensina I es
secretada y convertida en angiotensina II por la enzima
convertidora de angiotensina (ECA) en la vasculatura pulmonar. Se
estimula la médula suprarrenal para secretar y sintetizar
epinefrina y norepinefrina, mientras que la pituitaria posterior se
estimula para secretar vasopresina.
Prácticamente todos los vasopresores terapéuticos son
hormonas naturales (o derivados hormonales) que son efectores
posteriores críticos del sistema de respuesta a la hipotensión. Las
hormonas vasopresoras regulan la presión arterial en la salud y la
enfermedad mediante la unión del receptor y la activación de los
sistemas de señalización intracelular posteriores. Las hormonas y
sus receptores relevantes son norepinefrina / epinefrina: α1, β1,
β2; angiotensina II: AGTR1, AGTR2; vasopresina: AVPR1a, AVPR1b,
AVPR2; y dopamina: DA1, DA2 (►Figura 1). Estos sistemas
hormonales (►Figura 2) son complejos, tienen
numerosas interacciones, y convergen en un número limitado de receptores
que se encuentran ampliamente dispersos a través de los vasos sanguíneos
arteriales y venosos. Además, los receptores se regulan hacia arriba y hacia
abajo, lo que aumenta la variación en respuesta a los niveles de hormonas
nativas y la infusión exógena. Finalmente, existen variaciones genéticas de
los receptores y los sistemas de señalización descendente en las células, lo
que nuevamente agrega heterogeneidad en la respuesta del paciente a
estos vasopresores hormonales.
Respuestas a la hipotensión y características
comunes de las hormonas vasopresoras
Hay sensores metabólicos y de presión estratégicamente ubicados que son
los primeros en responder a la amenaza existencial de hipotensión e hipoxia
tisular. Los sensores de presión en la carótida son estimulados por la
hipotensión y desencadenan aumentos en la frecuencia cardíaca mediados
por simpatía para aumentar directamente el gasto cardíaco y la presión
arterial. Un sistema endocrino interconectado tiene reservas extensas y
redundantes de hormonas vasopresoras de acción sinérgica ya sintetizadas
que se secretan rápidamente en respuesta a la hipotensión (►Figura 1). Los
sensores de presión en la vasculatura renal aumentan la secreción de renina
La práctica altamente variable del uso de vasopresores en
estado de shock
La elección de vasopresores varía bastante a pesar de las directrices
internacionales (p. Ej., Surviving Sepsis Campaign [SSC]1) por las razones de
heterogeneidad de los pacientes antes mencionadas y también debido a la
variación conductual de la práctica médica. El uso notablemente variable de
vasopresina en la práctica es ilustrativo. En un estudio observacional de EE. UU. De
más de 500.000 pacientes,3,4 los pacientes de los hospitales de "uso elevado de
vasopresina" tenían aproximadamente tres veces más probabilidades de recibir
vasopresina que los pacientes de los hospitales de "uso bajo de vasopresina".
Además, las dosis de noradrenalina variaron ampliamente al inicio del estudio en
los grupos de control de noradrenalina de los ECA de vasopresores (media: 0,20 a
0,82 μg / kg / min)5 y no completamente debido a las diferencias en la gravedad del
shock al inicio del estudio.
Los vasopresores están indicados para pacientes con una respuesta
"inadecuada" a la reanimación con líquidos.1 pero la respuesta "inadecuada"
a la reanimación con líquidos varía de un paciente a otro, en parte porque
los métodos para determinar el estado del volumen son relativamente
inexactos y porque los diferentes médicos tienen opiniones diferentes sobre
cuándo se reanima adecuadamente a un paciente.
Pautas y uso de vasopresores
En las pautas de SSC, la noradrenalina es el vasopresor de primera
línea.1 Sin embargo, no hay pruebas de ECA de alta calidad de
vasopresores alternativos como vasopresores de primera línea
porque los ECA de vasopresores incluyen pacientes que ya casi
todos toman norepinefrina al inicio del estudio a los que se agrega
un segundo vasopresor (p. Ej., Vasopresina, angiotensina II).
Recientemente, un análisis Cochrane concluyó que no había
evidencia suficiente de mortalidad para declarar que cualquier
vasopresor era superior a otros.6
Figura 1 Los vasopresores se unen a los receptores del músculo liso vascular para
inducir la vasoconstricción. La noradrenalina (NE) se une a los receptores
adrenérgicos α-1, los receptores β-2 que causan vasodilatación y los receptores
adrenérgicos α-1 y β-2 en los leucocitos para modular la respuesta inmunitaria en
la sepsis. La NE regula a la baja la densidad de los receptores α-1 y β-2 cambiando
la sensibilidad a la NE, lo que conduce a un aumento de las dosis de NE y un mayor
riesgo de efectos vasculares e inmunes adversos. La vasopresina (AVP) se une al
receptor AVPR1a, la dopamina (DA) se une a los receptores DA1 y DA2 y la
angiotensina II (AG) se une a los receptores de angiotensina II
(AGTR1 y AGTR2), todos causando vasoconstricción.
Seminarios en Medicina Respiratoria y de Cuidados Intensivos Vol. 42 No. 1/2021 © 2020. Thieme.
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Terapia con vasopresores en la UCI Russell y col. 61
Figura 2 El sistema endocrino es fundamental para la respuesta homeostática al estrés cardiovascular y la hipotensión. La respuesta endocrina compleja al choque séptico incluye lo siguiente: (1) liberación de norepinefrina y epinefrina de la médula suprarrenal, (2) liberación de hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) de la pituitaria anterior y luego estimula la síntesis y liberación de cortisona y cortisol de la suprarrenal corteza, (3) liberación de vasopresina de la hipófisis posterior y (4) liberación de renina (en respuesta a la hipotensión) del riñón. La renina se convierte en
angiotensina I por el angiotensinógeno (liberado por el hígado), y luego la angiotensina I se convierte en angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en el pulmón. La angiotensina II aumenta la síntesis de aldosterona y la liberación de la corteza suprarrenal; la aldosterona
aumenta la retención de sodio en el riñón. La angiotensina II también aumenta la liberación de vasopresina. La noradrenalina y la epinefrina se unen a los receptores adrenérgicos α-1, la vasopresina a los receptores AVPR1a y la angiotensina a los receptores de angiotensina (AG 1 y AG 2), todos
en el músculo liso vascular. Después de la unión del ligando, la transducción de señales intracelulares aumenta el calcio intracelular, lo que provoca la contracción y vasoconstricción del músculo liso vascular. Los corticosteroides tienen efectos cardiovasculares complejos que no se comprenden
completamente, pero incluyen la modulación de la densidad del receptor α-1 y otras acciones que aumentan rápidamente la capacidad de respuesta a las catecolaminas, como la noradrenalina. la vasopresina se une a los receptores AVPR1a y la angiotensina se une a los receptores de
angiotensina (AG 1 y AG 2), todos en el músculo liso vascular. Después de la unión del ligando, la transducción de señales intracelulares aumenta el calcio intracelular, lo que provoca la contracción y vasoconstricción del músculo liso vascular. Los corticosteroides tienen efectos cardiovasculares
complejos que no se comprenden completamente, pero incluyen la modulación de la densidad del receptor α-1 y otras acciones que aumentan rápidamente la capacidad de respuesta a las catecolaminas, como la noradrenalina. la vasopresina se une a los receptores AVPR1a y la angiotensina se
une a los receptores de angiotensina (AG 1 y AG 2), todos en el músculo liso vascular. Después de la unión del ligando, la transducción de señales intracelulares aumenta el calcio intracelular, lo que provoca la contracción y vasoconstricción del músculo liso vascular. Los corticosteroides tienen
efectos cardiovasculares complejos que no se comprenden completamente, pero incluyen la modulación de la densidad del receptor α-1 y otras acciones que aumentan rápidamente la capacidad de respuesta a las catecolaminas, como la noradrenalina.
Administrar un vasopresor para la hipotensión en
presencia de un gasto cardíaco muy alto (vasoplejía) es muy
diferente que en presencia de un gasto cardíaco normal o
bajo. En el primer caso, un vasopresor puro (vasopresina,
fenilefrina, angiotensina II) puede ser útil, pero en el segundo
puede ser muy dañino.
La administración de líquidos es importante y es posible que se
requieran vasopresores e inotrópicos, pero enfatizamos que la presión
arterial no es la única variable en la que enfocarse. Estas potentes
intervenciones requieren la titulación y el seguimiento de los
marcadores de perfusión como la actividad mental, la perfusión
cutánea, la producción de orina y el lactato sérico para guiar la
elección, la dosis y la titulación del fármaco.
El SSC recomienda una presión arterial media (PAM) objetivo
durante el uso de vasopresores de 65 mm Hg.1 y este es un objetivo
general que se puede ajustar en función de las características
individuales del paciente, es decir, un tamaño no sirve para todos. Los
médicos cuestionaron si una PAM objetivo más alta puede conducir a
mejores resultados y fue la hipótesis principal de un ECA de alta calidad
de objetivos PAM habituales versus altos.7 Asfar y colegas8
no encontraron diferencias en la mortalidad a corto plazo entre los
objetivos de PAM “habitual” (65 a 70 mm Hg) y PAM alta (80 a 85 mm
Hg). El grupo de MAP de objetivo alto tuvo significativamente menos
lesión renal aguda (IRA) en el subgrupo de pacientes que tenían
hipertensión preexistente.8 Sin embargo, un análisis conjunto reciente
ysis informó que los objetivos de presión arterial más bajos no se
asociaron con eventos adversos, incluidos los pacientes con
hipertensión crónica.9
El choque séptico es la causa más común de choque
vasodilatador y esta definición se revisó recientemente.10 La nueva
definición de choque séptico 3.0 requiere (1) infección, (2) uso de
vasopresores, y (3) un lactato sérico> 2 mmol / L.10 La adición del
aumento del nivel de lactato se basó en una revisión de los
resultados de los pacientes en cohortes muy grandes y marca una
mortalidad más alta que en los pacientes con lactato <2 mmol / L11
y también reconocer que el shock es más que una simple hipotensión.
La nueva definición de choque séptico 3.0 tendrá ramificaciones para la
práctica y los estudios clínicos al alterar los criterios de inclusión de los
ECA de terapias para el choque séptico. Cuando esta nueva definición
de choque séptico 3.0 se aplicó a pacientes en un ECA pivotal previo de
norepinefrina versus vasopresina (Ensayo de vasopresina y choque
séptico [VASST]),12
Se predijo que los pacientes que tenían lactato> 2 mmol / L tenían tasas
de mortalidad más altas (10% más altas) y la respuesta a la vasopresina
dependía del lactato al inicio del estudio. La vasopresina fue más eficaz
en pacientes que nono cumplir con la nueva definición (es decir,
pacientes que estaban tomando vasopresores con lactato 2 mmol / L).
13 Por tanto, el nivel basal de lactato
fue un biomarcador pronóstico (de mortalidad) y predictivo
(de respuesta a la vasopresina).
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Ensayos con vasopresores: limitaciones, "fallos"
y deficiencias
relajación muscular como evento principal y vasodilatación continua a
pesar de la hipotensión, el estímulo más potente para la
vasoconstricción.27,28 El choque séptico también se complica a menudo
por disfunción ventricular e hipovolemia en el choque séptico.
El sistema endocrino tiene una serie redundante de respuestas
hormonales de hormonas vasoconstrictoras muy potentes que se liberan de
los depósitos en el choque vasodilatador y séptico temprano, lo que lleva a
concentraciones plasmáticas elevadas de noradrenalina, epinefrina,
vasopresina, angiotensina II, aldosterona, adrenomedulina y cortisol. Estas
hormonas actúan sinérgicamente sobre sus receptores complementarios
únicos en el músculo liso vascular, tratando de aumentar el tono vasomotor
y ocupando los receptores de miocitos cardíacos con un efecto neto habitual
de aumento de la frecuencia cardíaca y la contractilidad. Regulación negativa
del receptor adrenérgico,29 diferencias del genotipo del receptor entre
pacientes,30,31 disminución de la capacidad de respuesta en el choque
séptico,27
y metabolismo hormonal variable32 todos conspiran para permitir una
vasodilatación e hipotensión continuas. También hay una deficiencia
profunda de vasopresina más tarde en el choque séptico.33
Los principales mediadores de la vasodilatación en el choque séptico son
el óxido nítrico, las prostaglandinas y la adrenomedulina. Las endotoxinas y
las citocinas inducen la NO sintasa inducible (iNOS) para simular la síntesis
de NO.34,35 Las endotoxinas y las citocinas inflamatorias estimulan la síntesis
y liberación de prostaciclina por las células endoteliales.36,37 Los ECA sobre
choque séptico y sepsis de un inhibidor de iNOS y un inhibidor de la síntesis
de prostaglandinas (ibuprofeno) mostraron que en realidad empeoraron38 o
no tuvo ningún efecto, respectivamente, sobre la mortalidad.39
Adrenomedulina, una hormona vasodilatadora y depresor cardíaco en el
shock séptico,40 está asociado con un aumento de la mortalidad40,41 y
antiadrenomedulina disminuye la mortalidad,42 aumenta la capacidad de
respuesta a la noradrenalina,43
y mejora la función renal en modelos animales de sepsis.42,43
La antiadrenomedulina es racional para ECA en choque séptico.
El campo de los ECA de vasopresores de choque séptico ha estado plagado de ECA
pivotales negativos a pesar de muchos ECA positivos pequeños de prueba de
principios. De hecho, hasta la fecha, ningún ECA ha encontrado diferencias
significativas en la tasa de mortalidad a corto plazo (p. Ej., 28 días) entre varios
vasopresores. VASST mostró una disminución de la mortalidad en preespecificado,
preestratificado y preestablecidopag-valores bajos y gravedad baja del grupo de
choque, pero esto generalmente no se reconoce. Este resultado proporciona
alguna evidencia de que los ECA en esta área no son inútiles si tienen la potencia
adecuada. Además, varias estrategias agregaron un segundo vasopresor (p. Ej.,
Vasopresina,12,14 angiotensina II15) para disminuir la dosis y la duración de la
infusión de norepinefrina, pero hasta la fecha, estos ECA no han mostrado una
disminución significativa de la tasa de mortalidad a los 28 días. Una excepción que
se analiza con más detalle a continuación es que los corticosteroides disminuyen
habitualmente los requisitos de dosis de norepinefrina y otros vasopresores de
catecolaminas y también disminuyen la mortalidad en algunos,16,17
pero no todos,18,19 ECA fundamentales.
En resumen, el uso de vasopresores basado en la evidencia ha
cambiado: aunque la noradrenalina sigue siendo el vasopresor de
primera línea, la dopamina tiene una recomendación negativa1 por sus
efectos adversos taquicárdicos y taquiarrítmicos; angiotensina II15,20,21
ahora está aprobado en los Estados Unidos y por la Unión Europea y
está disponible clínicamente en los Estados Unidos; y un nuevo
derivado de vasopresina (es decir, selepresina22,23) ha completado un
LargePhase2BRCT24sin afectar el resultado primario y, por lo tanto, no
estará disponible clínicamente.
Aquí revisamos la fisiopatología del choque vasodilatador, los
ECA de vasopresores mayores y describimos si, cuándo y qué
vasopresores usar específicamente: norepinefrina, epinefrina,
fenilefrina, dopamina, vasopresina, terlipresina, selepresina y
angiotensina II. Cubrimos la farmacología, las pautas, los efectos,
los efectos adversos, las dosis y los resultados pertinentes.
Consideramos brevemente qué agentes inotrópicos infundir para
complementar los vasopresores porque los vasopresores pueden
disminuir la función ventricular y el gasto cardíaco, por lo que se
agrega un agente inotrópico a los vasopresores en el 15 al 30% de los
pacientes que toman vasopresores.25 Varios posibles candidatos a
biomarcadores predictivos identifican a los pacientes que responden
bien o mal a los vasopresores. Aunque al principio parezca ilógico, de
hecho existe una justificación y algunas pruebas de un papel irónico de
los bloqueadores β1 en el choque séptico, pero se necesitan más ECA
para ampliar la base de pruebas incompleta actual sobre el choque
séptico. Los vasopresores también desempeñan un papel en el shock
vasodilatador poscirugía cardiovascular, poscirugía general /
abdominal y postanestésica y otras inyecciones de fármacos.
Concluimos con recomendaciones que ayudaremos al clínico en
ejercicio.
Papel y protocolos de los vasopresores en la
reanimación en choque
La reanimación de las vías respiratorias, la respiración y la circulación son
prioridades fundamentales en el shock vasodilatador. La evaluación del
estado del volumen intravascular (presión venosa yugular) y de la perfusión
(temperatura de la piel, actividad mental, diuresis) se complementa con
gases en sangre arterial, lactato, hematología, función renal y hepática y
ecocardiografía de cabecera (►Fig. 3). La detección rápida y precisa de la
sepsis acelera el reconocimiento y la intervención temprana, mejorando así
los resultados.44 La definición más reciente de sepsis 3.0 recomienda la
detección de sepsis mediante el uso de la puntuación de evaluación de falla
de órganos secuencial rápida (qSOFA) porque se puede realizar rápidamente
y no requiere resultados de pruebas de laboratorio (frecuencia respiratoria>
22 / min, alteración de la capacidad mental y presión arterial sistólica). <100
mm Hg) para la detección de sepsis10 basado en buena evidencia de
cohortes de sepsis muy grandes.11 Sin embargo, los criterios de qSOFA se
aplican a la mayoría de los pacientes con cualquier forma de shock, por lo
que son relativamente inespecíficos y no son útiles para diferenciar las
causas sépticas de otras causas de shock.
Enfatizamos que los vasopresores deben administrarse
simultáneamente con la reposición de líquidos para prevenir y
disminuir la duración de la hipotensión en el shock con vasodilatación.
La compleja fisiopatología del
choque vasodilatador
El shock vasodilatador se caracteriza fisiológicamente por una
vasodilatación excesiva (con baja resistencia vascular sistémica),
hipotensión y perfusión inadecuada (hiperlactatemia, oliguria,
confusión)26 debido a un liso vascular inadecuado
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Fig. 3 Algoritmo para el manejo de vasopresores en shock vasodilatador y séptico. La primera prioridad es la reanimación de la vía aérea,
respiratoria y circulatoria (ABC), mientras que en paralelo se realiza la evaluación de laboratorio (gasometría arterial, lactato, hematología, función
renal y hepática) y se evalúa la causa del shock vasodilatador. Los fluidos iniciales (30 ml / kg inicialmente y más necesarios) deben ser cristaloides.
En los pacientes hospitalizados que no responden a una reanimación adecuada con líquidos, se inicia el tratamiento con noradrenalina. Pacientes
hospitalizados que no responden a la norepinefrina, se agrega vasopresina (terlipresina) o epinefrina. En pacientes profundamente hipotensos, se
puede considerar la administración de fenilefrina o angiotensina II. En cuanto a la causa del shock, la fiebre y la leucocitosis sugieren shock séptico
y la necesidad de buscar fuente de sepsis y drenaje de abscesos y empiema.1En pacientes que no responden a la noradrenalina, vasopresina,
epinefrina o angiotensina II, es necesaria una evaluación cardiovascular.
2Se debe realizar una evaluación cardiovascular, como un ecocardiógrafo de cabecera limitado, gasto cardíaco no invasivo, presión venosa central (PVC) o presión de enclavamiento capilar
pulmonar (vía catéter de arteria pulmonar). Si hay una disminución de la función ventricular (disminución de la fracción de rechazo), se debe agregar la yndobutamina.3No responde a la
noradrenalina u otros vasopresores no está bien definido, pero generalmente significa que no responde a una dosis alta. 4La vasopresina se puede sustituir por terlipresina, pero los
ensayos controlados aleatorios de terlipresina son mucho más pequeños que con vasopresina. La selepresina (un agonista altamente específico de AVPR1a) está en desarrollo.
La reanimación de volumen (se recomienda inicialmente 30 ml /
kg, pero puede ser necesaria más o menos) con cristaloides debe
preceder o coincidir con la infusión de norepinefrina, agregada si
la perfusión sigue siendo inadecuada.1 La evaluación del estado
del volumen es algo inexacta; La sobrecarga de líquidos se asocia
con una mayor mortalidad por choque séptico.45–47; y se está
investigando una práctica restrictiva de fluidos en el shock séptico.
48 La consideración del diagnóstico diferencial de choque
vasodilatador ocurre al iniciar la reanimación (►Fig. 3). Fiebre o
hipotermia, leucocitosis o leucopenia y una fuente obvia de
infección (las fuentes más comunes son neumonía, infección /
peritonitis abdominal, infección del tracto urinario y fuente
cutánea) sugieren sepsis. Se debe investigar la fuente de la sepsis
para asegurar un control adecuado de la fuente de abscesos y
empiema. Otras afecciones prevalentes que pueden presentarse
con shock vasodilatador son pancreatitis aguda, aspiración,
síndrome de dificultad respiratoria aguda, cirugías post-
cardiovasculares y de otro tipo, post-IAM, traumatismos y
fármacos (anestésicos y alergia / anafilaxia a fármacos).
Los pacientes que reciben vasopresores pueden requerir una
monitorización invasiva de la presión arterial mediante un catéter arterial (o
mediante un manguito de presión arterial automatizado no invasivo)
complementado con un acceso venoso central para la administración de
vasopresores y monitorización de la presión venosa central.1 En el estado de
shock más severo, los médicos utilizan una variedad de evaluaciones y
controles cardiovasculares invasivos y no invasivos.
Temprano El tratamiento del shock séptico es fundamental, como lo
ilustran los estudios de los primeros antibióticos.44,49 y terapia temprana
dirigida por objetivos.44,50 Estos estudios y un ECA reciente sobre el uso
temprano de norepinefrina51,52 coincidir con un estudio de inteligencia
artificial (IA) en el que el médico de IA recomendó que los vasopresores se
administraran con más frecuencia (30 frente a 17%) que los utilizados en la
atención de pacientes sépticos.53 Sin embargo, los datos de observación no
controlados encontraron que el uso temprano de vasopresores es dañino,54
sugiriendo equilibrio con respecto al uso más temprano y frecuente de
vasopresores en el choque séptico.
Ver ►tabla 1 para obtener un resumen de los vasopresores, sus
receptores afines, acciones, dosis habituales y posibles biomarcadores
predictivos.
La norepinefrina es el vasopresor de primera línea en el choque
séptico porque es superior a la dopamina y equivalente a la
vasopresina y la epinefrina en los ECA pivotales de norepinefrina
versus epinefrina.55 norepinefrina versus dopamina,56
norepinefrina más dobutamina versus epinefrina,57 vasopresina
temprana14 versus norepinefrina y vasopresina versus
norepinefrina en choque séptico12 (►Tabla 2).
Efectos adversos y riesgos de los vasopresores
Isquemia / disfunción digital y de órganos, función cardíaca disminuida,
taquiarritmias y fibrilación auricular8 (con mayor riesgo de accidente
cerebrovascular en shock séptico)58 son los mas comunes serios
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tabla 1 Vasopresores, su unión al receptor, posibles acciones beneficiosas adicionales, dosis y posibles biomarcadores relevantes
Vasopresor Actividad del receptor Acciones adicionales Dosis
(todo intravenoso)
Posible predictivo
biomarcadores
Noradrenalina
Epinefrina
α1> β1, β2 Actividad inmune179
Actividad inmune179
5–100 μg / min
5-60 μg / kg / min55
SNP del receptor β230
SNP del receptor β230
α1> β1, β2
Más β1 que NE
Fenilefrina α1 Actividad inmune179 50-100 μg en bolo
0,1-1,5 μg / kg / min
Dopamina DA1, DA2 Inmune
actividad180.181
1 a 5 μg / kg / min: "dosis baja". 5-15
μg / kg / min: dosis moderada 20-50
μg / kg / min: dosis alta
Vasopresina AVPR1a, AVPR1b,
AVPR2
Actividad inmune182 0,01-0,04 U / min12,105 LNPEP SNP32
Angiopoyetina 1/2128
Vasopresina / copeptina
Terlipresina AVPR1a (AVPR1b)
> AVPR2
Actividad inmune 1,3 μg / kg · h183
20–160 μg / h,113 bolo: 1 mg
LNPEP32
Selepresina AVPR1a ↓ Angiopoyetina-2
↓ Fuga vascular
1,25-2,5 ng / kg / min en la Fase 223
1,25-5,0 ng / kg / min en la Fase 322
LNPEP SNP32
Angiopoyetina 1/2128
Angiotensina-II Angiotensina II
receptores
(AGTR1, AGTR2)
" Vasopresina
" Eritropoyetina
5-200 ng / kg / min
(fiprimeras 3 h; 1,25–40 ng / kg / min
hasta 7 días15
AGTRAP SNP31
Metileno
azul184
Inhibe GABAA
receptores
↓ Fuga vascular Bolo (2 mg / kg) y luego infusión;
velocidades que aumentan
gradualmente: 0,25, 0,5, 1, 2 mg / kg / h
Abreviaturas: AGTR1 y AGTR2, receptores de angiotensina II 1 y 2; AGTRAP, proteína asociada al receptor de angiotensina II; GABAA, ácido
gammaaminobutírico; LNPEP, leucil y cistinil aminopeptidasa; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido.
Tabla 2 Ensayos controlados aleatorios pivotales de vasopresores en el shock séptico
Vasopresor
intervención
Control
(número de referencia)
Intervención
mortalidad (%)
Control
mortalidad (%)
EA (IC del 95%)
pag-valor
nordeste AVP12 35,4%a 39,3% 3,9 (2,9-10,7)
0,26
nordeste
SE
AVP14
Placebo
30,9%a 27,5% 3,4 (5,4-12,3)
40,6B
15.0
39,4
14,5
1,1 (6,5–8,8)
0,77
nordeste DA56 48,5%C 52,5% 1,17 (0,97–1,42)
0,10
ANG II Placebo15 46%a 54% Frecuencia cardíaca: 0,78 (0,57-1,07)
0,12
Epi nordeste55 23%a 27% HR: 0,87 (0,48-1,58)
0,65
Epi nordeste þ DOB57 40%a 34% RR: 0,86 (0,65-1,14)
0,31
Abreviaturas: AD, diferencia absoluta; ANG II, angiotensina II; AVP, vasopresina; DA, dopamina; DOB, dobutamina; Epi, epinefrina; HR: índice de riesgo; NE,
norepinefrina; RR: riesgo relativo; SE, selepresina.
aMortalidad a los 28 días.
BMortalidad a los 90 días.
CTodas las causas de shock; Mortalidad a los 28 días.
efectos adversos de los vasopresores. Las dosis acumuladas más altas de
vasopresores se asocian con una mayor disfunción orgánica y una mayor
mortalidad,59 pero los estudios de asociación pueden confundirse por la
indicación y la gravedad coexistente de la enfermedad, por lo que no está
claro que las dosis acumuladas más altas de vasopresores causado más
organdysfunción y mayormortalidad. De manera similar, un estudio reciente
de pacientes que recibieron dosis altas de norepinefrina (> 1.0 μg / kg / min)
demostró que dicha dosis alta de norepinefrina es un fuerte predictor
independiente de mortalidad en un modelo multivariado, pero es imposible
asignar la causalidad en un estudio de asociación.60
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Terapia con vasopresores en la UCI Russell y col. sesenta y cinco
Vigilancia resultados a largo plazo; otros tienen como objetivo mejorar la
disfunción orgánica a corto plazo (p. ej., días de vida y libres de
vasopresores22) porque la disfunción orgánica a corto plazo se asocia
con la mortalidad a largo plazo.66–69 Por ejemplo, el ECA fundamental
de la selepresina en el choque séptico utilizó días libres de vasopresor y
ventilador como resultado primario.22,24
Para cada vasopresor, ahora revisamos la farmacología, las pautas,
los efectos, los efectos adversos y la dosificación (►tabla 1).
El uso de vasopresores en estado de shock requiere la monitorización
continua de la PAM mediante una vía arterial o mediante la presión arterial
no invasiva del manguito del brazo, evaluación de la perfusión (actividad
mental, producción de orina, lactato) y evaluación cardiovascular no invasiva
(p. Ej., Gasto cardíaco no invasivo, evaluación ecocardiográfica de la función
ventricular y estado de volumen, es decir, colapso de la vena cava inferior).
Algunos utilizan la evaluación de la microcirculación mediante técnicas
sublinguales, pero no se recomiendan de forma rutinaria.
La ecocardiografía de cabecera dirigida a un objetivo puede ser eficaz
para guiar la elección de líquidos, vasopresores e inotrópicos y la dosis de
infusión. El estado del volumen fue a menudo más que repleto en un estudio
de casos y controles de ecocardiografía de cabecera en pacientes
reanimados pero aún en estado de choque en la unidad de cuidados
intensivos (UCI). Se recomendó una mayor restricción de líquidos en el 65%
de los pacientes y el inicio de la dobutamina en el 25% de los pacientes.61
debido a hallazgos de disfunción ventricular derecha o izquierda disminuida.
La mortalidad fue menor en el grupo de ecocardiografía de cabecera
limitada que en los controles.61 Hasta la fecha, no hay ningún ECA
fundamental de reanimación limitada guiada por ecocardiografía de
cabecera frente a la atención habitual en el estado de shock.
Norepinefrina: el vasopresor de
primera elección
Desde el descubrimiento inicial de la epinefrina como la principal
hormona vasopresora producida en la médula suprarrenal, se ha
dilucidado la farmacología de las catecolaminas.70
La noradrenalina es estructuralmente similar a la epinefrina
excepto que la noradrenalina carece de un grupo metilo en su
nitrógeno. Algunos médicos pueden encontrar sorprendente que
en la glándula suprarrenal, la noradrenalina se convierta en
epinefrina a través de la enzima N-metiltransferasa. Esta
farmacología puede cuestionar el valor de utilizar epinefrina en un
paciente con shock refractario a dosis altas de norepinefrina, a
menos que se use por sus efectos inotrópicos. La noradrenalina
tiene una vida media muy corta (<5 minutos).
Algunas de las ventajas que tiene la noradrenalina en comparación
con otros vasopresores incluyen la potencia vasopresora debido al
agonismo α1, el efecto mínimo sobre los receptores adrenérgicos β2
(que pueden aumentar los niveles de lactato) y la capacidad de
aumentar el índice cardíaco sin aumentar la frecuencia cardíaca o el
consumo de oxígeno del miocardio. A diferencia de la epinefrina, en
Estados Unidos la noradrenalina se programa con frecuencia en la
bomba intravenosa como μg / min en lugar de la dosis basada en el
peso de μg / kg / min. Por lo general, la noradrenalina se inicia a una
dosis de 5 a 10 μg / min y se titula hasta la PAM objetivo, por lo general
65 mm Hg.1 Un ECA del objetivo de PAM normal versus alto mostró que
el objetivo de PAM alto (80-85 mm Hg) disminuyó la LRA en pacientes
previamente hipertensos.7 De manera similar, dos estudios recientes
de un solo centro sugirieron que una PAM más alta (75-85 mm Hg) se
asoció con una menor LRA y una mayor supervivencia.71,72
Uno de los primeros estudios de norepinefrina en estado de shock en 1953 fue
un estudio de cohortes de casos (norte ¼ 32) con diversas formas de shock.73
Veintiséis pacientes mejoraron en su shock y la tasa de mortalidad
(62,5%) estuvo por debajo del nivel "esperado" (> 80% según los
autores). Desde entonces, la mayoría de los estudios han comparado la
noradrenalina con otros vasopresores (dopamina, epinefrina y
vasopresina). En un metaanálisis reciente de 43 ensayos (norte ¼ 5.767
pacientes) que evaluaron 17 vasopresores e inotrópicos,74
la combinación de noradrenalina y dobutamina se asoció con la
menor mortalidad, mientras que la dopamina se asoció con la
mayor incidencia de arritmia. El mayor ECA de norepinefrina
versus dopamina se realizó en aproximadamente 1.700 pacientes
y no informó diferencias en la mortalidad entre los dos
vasopresores, pero en pacientes hospitalizados con shock
cardiogénico, la dopamina se asoció con una mayor mortalidad.56
La dopamina se asoció con un aumento de los eventos adversos,
particularmente el doble de la prevalencia de taquiarritmias en
comparación con la noradrenalina. En otro ECA, no hubo diferencia en
la mortalidad o la seguridad entre una combinación de norepinefrina
Destete de vasopresores
El destete de los vasopresores no se ha evaluado de forma crítica en los ECA,
por lo que faltan pruebas de las mejores prácticas óptimas. Generalmente,
los pacientes se consideran apropiados para el destete (disminuciones
graduales, por ejemplo, cada hora de la dosis de vasopresor) cuando están
“estables” (sorprendentemente no existe una definición universal de
estabilidad hemodinámica) y tanto el estado de volumen como la perfusión
son adecuados. El deterioro de la PAM o de la perfusión requiere la titulación
del vasopresor (es) de nuevo a dosis más altas, intentando restablecer la
estabilidad, y luego mediante disminuciones repetidas de la dosis de
vasopresor hasta que se interrumpa la infusión de vasopresor. La
complejidad y heterogeneidad del destete de vasopresores se ilustra con la
idea de que la informática médica predice con precisión el destete de
vasopresores exitoso tanto antes como con mayor precisión que los médicos
que utilizan la práctica clínica estándar.62
Recomendamos que la norepinefrina se destete primero y luego la
eliminación del segundo vasopresor (vasopresina o epinefrina) si el
paciente permanece hemodinámicamente estable. Se ha demostrado
que el destete de la noradrenalina primero reduce el riesgo de
inestabilidad hemodinámica durante el destete del vasopresor.63,64 Las
dificultades con el destete de los vasopresores no se han estudiado
bien, pero pueden estar relacionadas con un shock séptico en curso,
una reanimación de volumen inadecuada e hipovolemia en curso o una
disminución de la contractilidad ventricular debido a sepsis u otras
causas.
Principales resultados de los ECA pivotales de
vasopresores
La mortalidad por choque séptico parece estar disminuyendosesenta y cinco y
la mortalidad a corto plazo ha sido el resultado primario más común para los
ECA fundamentales de vasopresores en el choque séptico. En consecuencia,
los ECA de vasopresores están evolucionando en dos direcciones
complementarias. Algunos ahora se enfocan en mejorar
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y dobutamina versus epinefrina.57 Finalmente, un ECA australiano
comparó la noradrenalina con la epinefrina para el shock y no
demostró diferencias entre los dos vasopresores para lograr el control
de la presión arterial, pero en un número significativo de pacientes
asignados al azar a la epinefrina se suspendió el fármaco del estudio
por efectos adversos.55
Como resultado de estos y otros ECA bien realizados, se
recomienda la noradrenalina como fármaco vasoactivo de primera
línea para el shock séptico.1 La adopción generalizada de la
norepinefrina como vasopresor de primera línea también se debe
probablemente a su facilidad de uso, inicio de acción rápido,
familiaridad, bajo costo y la falta de un agente alternativo que
muestre superioridad a la norepinefrina. Una encuesta mundial
reciente basada en la web (839 médicos de 82 países, 65%
especialidad / cuidados intensivos de actividad) respondió que el
vasopresor de primera línea más común era la noradrenalina
(97%), dirigido predominantemente a una PAM> 60-65 mm Hg
(70%), con objetivos más altos en pacientes con hipertensión
arterial crónica (79%).75
Se recomienda que la noradrenalina se administre a través de
un catéter intravenoso central o un catéter intravenoso periférico
de gran calibre en la vena antecubital para evitar complicaciones
graves si se produce una extravasación (https://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/
007513Orig1s024lbl. Pdf). Si ocurre extravasación, es necesario
detener la infusión e infiltrar el área afectada con el bloqueador α
fentolamina para revertir la vasoconstricción severa que puede
causar isquemia y necrosis. Un estudio reciente de noradrenalina
administrada periféricamente demostró que la extravasación se
produjo en sólo el 0,035% de aproximadamente 14.000 pacientes
perioperatorios.76 Otro ECA reciente de dosis bajas tempranas
(0,05 μg / kg / min) a menudo iniciado por vía intravenosa
periférica mostró una mejora del punto final primario, control del
shock (definido por PAM> 65 mm Hg, más producción de orina>
0,5 ml / kg / ho 10%). disminución del lactato sérico).51
Los efectos adversos más comunes de la noradrenalina se
deben a la activación de los receptores α1 que provocan una
vasoconstricción excesiva y una disminución de la perfusión de los
órganos terminales. Esta complicación ocurre con mayor
frecuencia cuando se infunde norepinefrina sin corregir
adecuadamente la hipovolemia. La vasoconstricción secundaria a
la estimulación α1 puede causar bradicardia refleja a través del
reflejo barorreceptor, que generalmente no se compensa con la
débil actividad β1 de la noradrenalina. El resultado general es que
el gasto cardíaco puede disminuir o no cambiar a pesar del
agonismo β1. Al mismo tiempo, el aumento de la resistencia
vascular sistémica aumenta el trabajo del corazón al aumentar la
poscarga, lo que aumenta la demanda de oxígeno del miocardio.
La administración de noradrenalina puede aumentar la resistencia
vascular pulmonar, lo que podría tener secuelas negativas en pacientes
con hipertensión pulmonar. La disminución del flujo sanguíneo
hepático (secundario a vasoconstricción mediada por α) puede alterar
el metabolismo hepático de los fármacos y provocar un aumento
transitorio de los niveles del fármaco. Por lo general, el uso de
norepinefrina está contraindicado en pacientes con trombosis vascular
mesentérica o periférica porque la posterior vasoconstricción mediada
por norepinefrina podría aumentar el riesgo de isquemia e infarto.
Epinefrina
La epinefrina tiene más agonismo β1 que la noradrenalina. La
epinefrina es un shock inseptico de segundo linaje1,55,74 pacientes
hospitalizados que no responden a la noradrenalina. La epinefrina es
comparable a la norepinefrina,55 a norepinefrina más dobutamina,57
y a norepinefrina y vasopresina77 en eficacia en ECA y en un
metanálisis74; sin embargo, la epinefrina tiene un mayor riesgo de
isquemia mesentérica, taquiarritmias e hiperlactatemia en
comparación con la noradrenalina.1,55,57 La epinefrina es un
vasopresor de primera elección opcional en países donde la
norepinefrina es más costosa.78
Fenilefrina
A principios del siglo XIX, tras la identificación de las hormonas
medulares suprarrenales responsables de la regulación de la
función cardiovascular, surgió un gran interés por modificar la
estructura central común a la noradrenalina y la epinefrina (►
Figura 4). En 1910, Dale sintetizó varias sustancias químicas
potencialmente simpaticomiméticas y Barger caracterizó sus
efectos cardiovasculares.79 Además de la epinefrina y la
norepinefrina endógenas, se descubrió que la fenilefrina es el
vasopresor más potente. Posteriormente, Trendelenburg estudió
la fenilefrina utilizando reserpina, un fármaco que agota la
noradrenalina presináptica, y cocaína, que inhibe la recaptación de
noradrenalina.80,81 Usando estos agentes, Trendelenburg
demostró que la fenilefrina es un simpaticomimético de acción
directa con estimulación directa de los receptores adrenérgicos
α1. Por el contrario, la metanfetamina estimula la liberación de
norepinefrina endógena.
En sujetos sanos, la infusión intravenosa de fenilefrina actúa a
través del receptor adrenérgico α1, aumentando rápidamente la
presión arterial diastólica y sistólica, disminuyendo el flujo sanguíneo
renal y produciendo bradicardia refleja mediada por el vago y una
ligera caída del gasto cardíaco.82,83 Sin embargo, si la frecuencia
cardíaca no desciende de forma refleja (usando atropina o vagotomía),
la fenilefrina aumenta el gasto cardíaco, probablemente a través del
aumento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (precarga).
La fenilefrina tiene una tasa de captación y eliminación del líquido
extracelular mucho más lenta que la noradrenalina, que se capta
rápidamente en los nervios adrenérgicos después de la inyección
intravenosa. Además, a diferencia de las catecolaminas endógenas, la
fenilefrina no es metabolizada por lacatecol-O-metil-transferasa en el
hígado y otros tejidos. En individuos sanos, esto provoca un efecto
vasopresor durante 20 minutos, mucho más que los 1 o 2 minutos
observados con el bolo de noradrenalina.84 Al igual que la epinefrina y
la noradrenalina, la fenilefrina es metabolizada por la monoamino
oxidasa en las mitocondrias de los nervios y el hígado.84
Cuando se compara con la noradrenalina para infusión continua en
estados de shock mixto, la fenilefrina parece menos potente, requiriendo
220% de la dosis de noradrenalina para alcanzar una PAM de 65 a 75 mm Hg
después de la reanimación con líquidos.85 Esto probablemente se relaciona
con la falta de efectos adrenérgicos β de la fenilefrina (inotropía positiva y
cronotropía) más que con taquifilaxia. En dosis bajas, la fenilefrina solo tiene
actividad adrenérgica α1, mientras que dosis más altas provocan cierta
actividad adrenérgica β1.82,86 A
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Figura 4 Estructura química de las catecolaminas de uso común. Las catecolaminas tienen un grupo catecol (benceno con dos sustituciones de hidroxilo) y una
amina de cadena lateral. La fenilefrina es un derivado sintético, mientras que la epinefrina, la norepinefrina y la dopamina son catecolaminas endógenas.
12 horas después del inicio de la infusión, y al 220% de la dosis de
norepinefrina, la fenilefrina aumentó la frecuencia cardíaca de manera
similar a la norepinefrina.
La escasez nacional de norepinefrina en los Estados Unidos
preparó el escenario para un experimento natural que
compara la eficacia de la norepinefrina con la fenilefrina en el
choque séptico. La fenilefrina fue el reemplazo más común
durante la escasez de norepinefrina; En un estudio de cohorte
observacional antes / después de pacientes que tenían shock
séptico, la fenilefrina se asoció con un aumento de la
mortalidad en comparación con la norepinefrina.87
Dado el perfil cinético favorable (prolongado) de la fenilefrina
sobre la epinefrina y la norepinefrina después de un solo bolo,
puede haber un nicho para su uso en la reanimación temprana del
shock en áreas geográficas como la sala médica o la atención
prehospitalaria donde el inicio de las infusiones es desafiante y le
quitaría un tiempo valioso al transporte. No se puede recomendar
el uso rutinario de la fenilefrina como agente de primera línea
para la infusión continua para revertir los estados de choque
debido a su menor potencia que la noradrenalina y a la taquifilaxia
significativa que requiere la introducción de un vasopresor
adicional.
meseta de estimulación a 3 μg / kg / min;92 a menos de 3 μg / kg / min no
hay estimulación de los receptores adrenérgicos. Cuando los voluntarios
sanos reciben una infusión de 3 μg / kg / min o menos, hay un aumento
grande, fisiológicamente significativo del 128% en la excreción renal de sodio
y un aumento del 43% en la filtración glomerular índice.93 La dopamina
también tiene efectos renoprotectores no mediados por receptores en el
daño isquémico renal profundo, protección mediada por la mitigación del
estrés oxidativo inducido por especies reactivas de oxígeno.94
Cuando se añadió dopamina en dosis bajas (4 μg / kg / min) durante 3 a
9 horas en donantes neurológicamente fallecidos (NDD), disminuyó
significativamente la necesidad de diálisis postrasplante.95 Por lo tanto,
aunque se recomienda el uso de cualquier fármaco vasopresor de
catecolaminas para tratar al donante de riñón NDD,96 las
recomendaciones globales sugieren una combinación de vasopresina y
norepinefrina para tratar estados de shock, mientras que la dopamina
sería preferible en ausencia de shock.95
En dosis superiores a 3 μg / kg / min en voluntarios sanos, la
dopamina tiene una estimulación adrenérgica α y β adicional.93
En consecuencia, en la década de 1980 se utilizó la dopamina como
vasopresor de primera línea para pacientes críticamente enfermos
debido a sus distintos efectos dependientes de la dosis, estimulación
dopaminérgica en dosis bajas (3 μg / kg / min) y estimulación
adrenérgica α y β en dosis más altas.
Sin embargo, estos efectos de dosis de dopamina titulables de
forma única se observan de forma reproducible sólo en sujetos con
fisiología cardiovascular normal. Desafortunadamente, en pacientes
con shock, el aclaramiento plasmático disminuye en un 50% en
comparación con los controles quirúrgicos, mientras que aquellos con
shock y disfunción renal tienen una reducción del 75% en el
aclaramiento plasmático.97 La relación impredecible entre la velocidad
de infusión y los niveles plasmáticos causa una activación variable del
receptor que puede causar eventos adversos debido a una
estimulación adrenérgica α y β excesiva.
Dopamina
La dopamina era muy prometedora porque tiene el potencial de
aumentar la contractilidad cardíaca y el volumen sistólico mientras
aumenta la perfusión renal y la producción de orina.88–90 Aunque
estructuralmente muy similar a las otras catecolaminas
endógenas y sintéticas (►Figura 4), la dopamina también estimula
los receptores dopaminérgicos DA1, DA2 y DA4.91
En voluntarios sanos, la dopamina intravenosa estimula los
receptores dopaminérgicos a partir de 1 μg / kg / min, con un
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La dopamina no se recomienda para el tratamiento del shock
debido a los resultados de un gran ECA de dopamina versus
norepinefrina (norte ¼ 1,629) como terapia vasopresora de primera
línea para el shock indiferenciado.56 Los pacientes tratados con
dopamina tenían un perfil cardiovascular distinto. Durante el primer
día de terapia, los tratados con dopamina tenían frecuencias cardíacas
mucho más altas (excluidas las arritmias) que los pacientes tratados
con noradrenalina (102 frente a 94 latidos por minuto [LPM],
respectivamente). Además, la dopamina se asoció con un índice
significativamente doble de taquiarritmias (24 frente a 12%). La
producción de orina fue mayor en los tratados con dopamina (en 200
ml por día durante el primer día de infusión).56 Si bien no hubo
diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad a 28 días
entre la dopamina y la noradrenalina (52,5 vs.
48,5%), y en el subgrupo de shock cardiogénico preespecificado
(norte ¼ 280), hubo un 5% más de mortalidad a 28 días con
dopamina versus norepinefrina.
Por lo tanto, la dopamina tiene más riesgo que beneficio en el
tratamiento del shock debido a su índice terapéutico estrecho y niveles
plasmáticos inciertos como resultado de una excreción renal disminuida que
conduce a una frecuencia cardíaca más alta y al doble de la frecuencia de
taquiarritmias. Por lo tanto, es mejor reservar el uso de dopamina en la
unidad de cuidados intensivos para la protección renal en el donante de
órganos con NDD, aunque esta recomendación se basa en la evidencia de un
único ECA.95 y, por lo tanto, no se ha recomendado ampliamente en las guías
para el manejo de donantes de órganos.96
confirmado en un metanálisis de datos de pacientes individuales
(IPDMA) reciente, que incluyó a más de 1400 pacientes, en el que el
riesgo relativo (RR) de mortalidad a 28 días fue 0,98 (intervalo de
confianza [IC] del 95%: 0,86–1,12).103 Curiosamente, hubo una señal
para reducir la mortalidad a los 90 días (RR: 0,91; IC del 95%: 0,81 a
1,01) con vasopresina, lo que sugiere que es importante incluir los
efectos a largo plazo de las intervenciones de cuidados intensivos en
los ensayos clínicos. En este IPDMA hubo un uso menos frecuente de la
terapia de reemplazo renal (TRR) con vasopresina (RR: 0,86; IC del 95%:
0,74-0,99), más notablemente en pacientes sin LRA significativa en el
momento de la inclusión, lo que respalda el beneficio potencial de la
vasopresina. para prevenir el deterioro de la función renal, incluso si no
hay beneficio sobre la mortalidad.
Es importante destacar que este reciente IPDMA demostró que el
número de eventos adversos graves fue similar tanto para la
vasopresina como para la norepinefrina. Sin embargo, la vasopresina
tuvo un perfil de efectos secundarios diferente en comparación con la
noradrenalina, en particular con una tasa más baja de arritmias
(diferencia de riesgo absoluto: 2,8%, IC del 95%: 0,2 a 5,3). Este hallazgo
fue apoyado en otro metanálisis que incluyó más de
3.000 pacientes que tuvieron alguna forma de shock vasodilatador, no
solo sepsis, y también incluyeron tratamiento con otros análogos de
vasopresina.104 Hubo una marcada reducción en la tasa de fibrilación
auricular con vasopresina (RR: 0,77, IC del 95%: 0,67–0,88) y también
una reducción de la mortalidad en esta población más amplia (RR: 0,89,
IC del 95%: 0,82–0,97). Sin embargo, ambos metanálisis encontraron
que el tratamiento con análogos de vasopresina también condujo a
una mayor incidencia de isquemia digital, un aumento del riesgo
absoluto de aproximadamente 2% en ambos estudios.
En resumen, esta evidencia respalda el uso de vasopresina
como vasopresor adyuvante seguro para su uso además de la
noradrenalina. No hay evidencia clara que apoye una mejora en la
supervivencia del paciente en shock séptico, pero hay buena
evidencia de que la vasopresina puede reducir las tasas de
arritmias y taquicardia.25 y podría reducir el requisito de RRT. Los
derivados de la vasopresina pueden limitar las complicaciones en
el shock distributivo,105 pero no en shock distributivo cuando no
se establece la vasoplejia. La vasopresina no es solo otro
vasopresor para aumentar la presión arterial. La vasopresina y sus
derivados tienen efectos favorables sobre la perfusión
hepatoesplanchnic y renal,106,107 hipertensión pulmonar,108 y
mitigar la formación de edemas y la pérdida de líquidos debido al
aumento de la permeabilidad en varios modelos de sepsis
106,107,109–111 y la selepresina disminuye el equilibrio de líquidos
en una prueba de principio de RCT de selepressina.23
Sin embargo, se debe tener precaución debido al mayor riesgo
de isquemia digital. Los médicos deben considerar esta
información al seleccionar qué vasopresores utilizar y seleccionar
la combinación que mejor equilibre la relación beneficio / riesgo
de cada paciente individual.
Análogos de vasopresina
Vasopresina
La vasopresina es una hormona endógena liberada por la glándula
pituitaria posterior. En salud, participa principalmente en la
osmorregulación debido a que se une a los receptores V2 en los
túbulos contorneados distales y promueve la retención de agua (como
hormona antidiurética). En estados de shock, los niveles de vasopresina
circulante aumentan debido a la liberación rápida de depósitos de
vasopresina de la glándula pituitaria posterior, y la vasopresina actúa
como un vasoconstrictor poderoso, que se une a los receptores V1a. El
interés en administrar vasopresina exógena en el choque séptico
comenzó después del informe seminal de una deficiencia relativa de
vasopresina en el choque séptico en comparación con otros estados de
choque.98 Además, la vasopresina puede mantener una mejor
perfusión del riñón en comparación con la noradrenalina debido a la
distribución heterogénea de los receptores V1a en el riñón (más
receptores V1a en las arteriolas glomerulares eferentes que aferentes).
99 En estudios clínicos pequeños, la infusión de vasopresina aumentó la
diuresis y mejoró el aclaramiento de creatina en comparación con la
noradrenalina.100,101
Sin embargo, los ECA más grandes no han demostrado una
disminución de la mortalidad en comparación con el tratamiento del
shock séptico con noradrenalina. No hubo diferencia en la mortalidad
general entre vasopresina y norepinefrina en VASST,12 pero la
vasopresina puede haber sido más eficaz en el shock menos severo
(dosis de noradrenalina inicial <15 μg / min). La vasopresina (<0,04
unidades / min) se asoció con resultados similares a la norepinefrina en
un estudio de cohorte emparejado por propensión.102 En VANISH,14 la
vasopresina temprana tuvo una mortalidad similar a la de la
noradrenalina. Esta falta de reducción de la mortalidad fue
Terlipresina
La terlipresina es un análogo sintético de la vasopresina con una mayor
selectividad por el receptor V1a que la vasopresina y se usa en pacientes que
tienen insuficiencia hepática en un intento por reducir el síndrome
hepatorrenal.112 También tiene una vida media más prolongada que la
vasopresina y, por lo tanto, puede administrarse mediante una inyección de
bolo intermitente en lugar de una infusión continua.
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Hay menos datos de ensayos clínicos que respalden el uso de terlipresina
en el shock séptico. Un ECA reciente se detuvo por inutilidad después de la
aleatorización y el tratamiento de 535 pacientes, ya que no mostró ninguna
diferencia en el resultado primario, mortalidad a los 28 días: 38 frente al 40%
para los pacientes tratados con norepinefrina y terlipresión, respectivamente.
pag ¼ 0,63.113 Sin embargo, hubo eventos adversos notablemente más
graves en los pacientes tratados con terlipresina, especialmente isquemia
digital (0,35 frente a 12,6% para los pacientes tratados con norepinefrina y
terlipresina, respectivamente,
p < 0,0001). No está claro por qué la tasa de isquemia digital fue tan alta en
los pacientes tratados con terlipresina, pero podría relacionarse con
hipovolemia no reconocida / no tratada o posiblemente la acumulación de
terlipresina o sus metabolitos después de la administración de una infusión
continua, particularmente en dosis más altas (hasta 160 µg / h fue permitido
en este ECA).
Como metaanálisis de ECA de terlipresina en choque séptico114 no
informó ningún beneficio en la mortalidad (RR: 1,00, IC del 95%:
0.83-1.20) y existe preocupación por su seguridad, la terlipresina no puede
recomendarse antes que la vasopresina si ambas están disponibles. Sin
embargo, la vasopresina no está disponible en todas las regiones, por lo que
la terlipresina puede ser la única opción, pero se debe tener cuidado para
corregir primero cualquier hipovolemia y evitar dosis altas para mitigar los
efectos adversos de la terlipresina.
el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) que modula el tono
vascular al unirse a los receptores de angiotensina 1 y 2 (AGTR1 y
AGTR2), receptores acoplados a proteína G que aumentan las
concentraciones de calcio citosólico para inducir vasoconstricción
(también síntesis de aldosterona y liberación de vasopresina). AGTR1
está regulado a la baja en modelos de sepsis, lo que conduce a una
insensibilidad relativa a la angiotensina II.15,20
La angiotensina II fue aprobada recientemente por la Administración de
Alimentos y Medicamentos115 para el tratamiento de la hipotensión vasodilatadora
basado en los resultados del programa clínico que incluye apilotRCT20
y culminando en la Angiotensina II para el ensayo de Tratamiento de
Choque de Alto Rendimiento 3 (ATHOS-3).15 ATHOS-3 agregó infusión
de angiotensina II oculta o placebo en el choque vasodilatador
refractario. La angiotensina II se inició a 20 ng / kg / min y luego se
incrementó para alcanzar una PAM de 75 mmHg con hasta 200 ng /
kg / min y después de 3 horas hasta 48 horas, la angiotensina II se
ajustó a 1,25 a 40 ng / kg / min. A las 48 horas, el fármaco del estudio
de angiotensina II se suspendió, pero si un paciente se volvía inestable,
la angiotensina II podría reiniciarse y mantenerse durante un máximo
de 7 días. La angiotensina II aumentó la PAM más rápidamente durante
3 horas, disminuyó la dosis de noradrenalina y mejoró la puntuación
SOFA cardiovascular en comparación con el placebo.15 La mortalidad
(28 días) fue del 46 frente al 54% (pag ¼ 0,12) en los grupos de
angiotensina II y placebo, respectivamente.
Una mayor sensibilidad a la angiotensina II infundida se asocia
con niveles más bajos de angiotensina II antes del tratamiento y
una menor mortalidad. Un análisis preespecificado del ATHOS-3
RCT fue que habría una diferencia en la mortalidad según si los
pacientes se reducían de la dosis inicial de angiotensina II de 20
ng / kg / min a <6 ng / kg / min a los 30 minutos versus
> 5 ng / kg / min a los 30 minutos.116 La hipótesis fue confirmada;
las tasas de mortalidad fueron del 41 frente al 67% (pag ¼ 0,0007)
en <6 ng / kg / min de angiotensina II a los 30 minutos versus
> 5 ng / kg / min a los 30 minutos, respectivamente.116 Curiosamente,
los resultados de mortalidad se alinearon con los niveles de
angiotensina II al inicio del tratamiento que fueron significativamente
más bajos en <6 ng / kg / min de angiotensina II a los 30 minutos
versus> 5 ng / kg / min (128 pg / ml [199 pg / ml ] frente a 421 pg / ml
[680 pg / ml] [media, desviación estándar, pag ¼ 0,0009; rango normal
de salud: 5-35 pg / mL117]).
No hubo problemas de seguridad con la angiotensina II en el ECA
fundamental ATHOS-3.15 No hubo diferencias en la frecuencia de
eventos adversos graves entre la angiotensina II (60,7%) y el placebo
(67,1%), incluidas isquemia y arritmias digitales, intestinales y
miocárdicas.15 De hecho, los eventos adversos graves que llevaron a la
interrupción del fármaco del estudio ocurrieron en
14,1% de los pacientes tratados con angiotensina II y 21,5% de los pacientes
tratados con placebo en ATHOS-3.15 Además, los trastornos cardíacos se
produjeron en el 16,6% frente al 20,3%, los trastornos respiratorios en el
10,4% frente al 15,8% y los trastornos vasculares en el 10,4% frente al 9,5%,
incluidos los episodios tromboembólicos (trombosis venosa profunda
1,8 frente a 0%) (tratados con angiotensina II frente a tratados con placebo).15
La angiotensina II puede ser especialmente eficaz en pacientes con AKI
que requieren TRR. Un estudio post-hoc del subgrupo de pacientes del ECA
ATHOS-3 que tenían LRA y estaban en TSR al inicio del estudio encontró un
beneficio potencial de la angiotensina II: menor mortalidad (47 frente al 70%,
angiotensina II y placebo, respectivamente,
pag ¼ 0.012) y recuperación más frecuente sin necesidad de
Selepresina
La selepresina es otro análogo sintético de vasopresina y es muy
selectiva para el receptor V1a. Además de ser un potente
vasoconstrictor, tanto en el preclínico107 y un ECA de prueba de
principio de fase 2A,23 la selepresina redujo la formación de edemas y
las necesidades de líquidos por vía intravenosa. Recientemente se
probó en un ensayo clínico adaptable a la sepsis de fase 2B / 3 de gran
tamaño y sin fisuras, que tenía cuatro características únicas para un
ECA fundamental en el choque séptico.24 Primero, hubo un diseño
adaptativo de respuesta continua,22 lo que significa que la asignación a
un grupo de fármacos de estudio se determinó en tiempo real a
medida que se incluían nuevos pacientes y el criterio de valoración
principal se cargaba en un algoritmo informático preespecificado que
luego asignaba un grupo de tratamiento. En segundo lugar, debía
haber una transición sin problemas de la Fase 2 a la Fase 3. En tercer
lugar, se combinarían varias dosis de selepresina para la decisión de
pasar a la Fase 3. Y cuarto, el criterio de valoración principal eran los
días sin vasopresor y sin ventilador. Sin embargo, el ECA se detuvo
después de la Fase 2B por futilidad, porque no hubo diferencia en el
resultado primario: el número de días sin vasopresor y sin ventilador.24
(►Tabla 2). No hubo diferencias en ninguno de los otros resultados
secundarios ni en ninguno de los subgrupos preespecificados. Como la
selepresina no está aprobada actualmente para uso clínico, queda por
ver si este fármaco puede convertirse en un agente vasopresor
adicional útil para el tratamiento del shock séptico.
Angiotensina II
La angiotensina II se ha mostrado prometedora como un potente
vasopresor para pacientes que tienen hipotensión marcada debido a un
choque vasodilatador según los estudios preclínicos y una serie de ECA de la
prueba del principio de fase vital total3. En respuesta a la hipotensión, la
renina se convierte rápidamente en angiotensina I en el riñón y luego la
angiotensina I se secreta y se convierte en el pulmón en angiotensina II por
la ECA. La angiotensina II es un vasopresor crucial de
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TRS al día 7 (38 frente a 17%, angiotensina II y placebo,
respectivamente, pag ¼ 0,007).118 Una interpretación es que se trata
de pacientes que tienen formas más graves de choque séptico (AKI que
requiere TRR), tienen una disminución de la presión de perfusión renal
al inicio y han mostrado una mejoría con la angiotensina II, por lo que
estos pacientes se benefician de la angiotensina II. Otra interpretación
es que la proporción normal de angiotensina I a angiotensina II en la
salud es de 0,5, pero es de 1,63 en el shock vasodilatador.15 lo que
indica disfunción de la ECA en el shock vasodilatador.119 La infusión de
angiotensina II mejora la proporción de angiotensina I a II. Las
variaciones genéticas de la ECA se asocian con una peor función renal
en la sepsis,120 enfatizando además el importante papel de la
angiotensina I y II en la regulación de la función renal en la IRA séptica.
Finalmente, un modelo ovino de IRA séptica muestra disminución de la
función renal y oxigenación urinaria y la infusión de angiotensina II
mejora la función renal pero no empeora la oxigenación urinaria.121
por angiotensina II que constriñe preferentemente la arteriola renal
eferente.121,122
La angiotensina II es especialmente eficaz en pacientes con una ECA baja
y niveles altos de angiotensina I (120). La actividad de la renina parece
correlacionarse bien con la ECA. Los niveles normales de actividad de la
renina son de 0,5 a 2,0 ng / ml / h. La angiotensina II parece ser más eficaz
en pacientes con una actividad de renina elevada hasta tres veces los niveles
normales. La actividad de la renina plasmática podría ser un marcador
potencial para seleccionar una población con un mayor beneficio.
y acción),32 y SNP AVPR1a32 podrían ser posibles biomarcadores
predictivos de vasopresina, terlipresina y selepresina. Niveles
plasmáticos de RAAS127-129 y los SNP de la proteína asociada al
receptor de angiotensina-II (AGTRAP) se asocian con peores resultados
en el choque séptico y pueden ser marcadores para el uso de
angiotensina II.31
Corticosteroides y su interacción con
vasopresores
Los corticosteroides se han utilizado durante muchos años en pacientes con
shock séptico que reciben vasopresores. De hecho, las recomendaciones
para el uso de corticosteroides se mantienen dentro de las pautas de SSC
más recientes.1 Algunos ECA muestran un beneficio moderado del uso de
corticosteroides, mientras que otros no.16,17,19,130 Un patrón que surge de
estos ECA es que los pacientes con shock séptico muy gravemente enfermos
tratados con dosis muy altas de vasopresores de catecolaminas pueden
beneficiarse más.16,17 mientras que los pacientes con shock séptico tratados
con dosis moderadas o bajas de catecolaminas no parecen beneficiarse.
19,130,131 Varias revisiones recientes identifican razones adicionales (como
criterios de inclusión,132
prevalencia de neumonía en los ECA,133 corticosteroides usados132 [p.
ej., uso de fludrocortisona o no], régimen de administración de
corticosteroides [infusión continua19,133 versus bolo intermitente],
dieciséis diferencias en el uso concomitante de vasopresina,133 y
diferencias en la expresión génica del paciente124,125) por qué existe
controversia entre los ECA de esteroides en pacientes sépticos
choque.124,132-134
Agentes inotrópicos para complementar los vasopresores en el
choque séptico
El choque séptico puede disminuir la contractilidad cardíaca y el gasto
cardíaco y esta disminución puede verse agravada por los vasopresores. Por
lo tanto, los agentes inotrópicos como la dobutamina se agregan
comúnmente a la noradrenalina.57 y vasopresina12,25
para aumentar el gasto cardíaco, pero con efectos secundarios
(taquiarritmias y aumento de la frecuencia cardíaca y del consumo
de oxígeno del miocardio). Se encontró que el efecto de la
combinación de dobutamina más norepinefrina era equivalente a
la epinefrina sola en un ECA grande.57 El levosimendan, un agente
inotrópico no adrenérgico positivo, no fue eficaz en un ECA en
choque séptico.55,57 Más pacientes tratados con levosimendán
presentaron taquiarritmias y menos pacientes tratados con
levosimendán fueron destetados con éxito de la ventilación
mecánica.123 Por tanto, no se recomienda levosimendán en el
shock séptico.
Los corticosteroides potencian la señalización de las catecolaminas
aumentando el número de receptores β-adrenérgicos expresados en la
superficie celular y también mejorando el acoplamiento de los receptores
adrenérgicos a la adenilato ciclasa.135 Esto probablemente explica la
observación común a los ECA de corticosteroides positivos y negativos de
que el uso de vasopresores de catecolaminas disminuye después de la
administración de corticosteroides.17,19,130 El efecto ahorrador de
catecolaminas de los corticosteroides en el choque séptico puede entonces
reducir los eventos adversos inducidos por catecolaminas, incluidas las
taquiarritmias,56 aumento de la demanda de oxígeno del miocardio y
eventos isquémicos del miocardio, aumento del consumo de oxígeno en
todo el cuerpo, aumento de la glucólisis que conduce a niveles elevados de
lactato,136 alteraciones en la función inmunológica,137
y otros efectos. Los perfiles de expresión de ARN identificaron eficazmente a
los pacientes con esteroides en shock séptico en un estudio grande.124
Los corticosteroides también pueden interactuar con la vasopresina,138
pero un ECA reciente ha puesto en duda la relevancia clínica de tal
interacción.14 En un estudio de casos y controles, los pacientes con
shock séptico tratados con vasopresina tuvieron una menor
mortalidad si también fueron tratados con corticosteroides.139
Un análisis retrospectivo posterior del ensayo VASST demostró una
interacción estadísticamente significativa en la que los pacientes con
shock séptico tratados con catecolaminas también tratados con
vasopresina se beneficiaron de la administración adicional de
corticosteroides, mientras que los pacientes no tratados con
vasopresina no (19237882). Hubo una tendencia a un aumento de los
niveles de vasopresina en pacientes tratados con corticosteroides, lo
que proporciona información sobre el mecanismo de una posible
interacción. Sin embargo, no hubo interacción de la vasopresina con el
tratamiento con corticosteroides sobre la mortalidad en el ensayo
VANISH.14
Biomarcadores para guiar la selección de vasopresores
Los biomarcadores predictivos marcan la respuesta a los fármacos y podrían
mejorar la eficacia clínica y la seguridad de los vasopresores en el shock
vasodilatador al mejorar la selección de pacientes para la terapia.
Concentraciones de proteínas o fármacos, expresión de ARN,124,125
y el genotipado rápido de polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) podría facilitar la selección personalizada de vasopresores
(s). Los respondedores a la norepinefrina podrían identificarse mediante un
β2 SNP que marcó un aumento de la mortalidad del shock séptico.30
Angiopoyetina-2 plasmática126 (angiopoyetina-2 plasmática con disminución
de selepresina, un mediador del aumento de la permeabilidad), leucil /
cistinil aminopeptidasa (la enzima que cataliza la vasopresina; LNPEP)
Genotipo SNP (que alteró el aclaramiento de vasopresina
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¿Existe una función limitada de los bloqueadores β1 en el choque
séptico y vasodilatador?
Los vasopresores juegan un papel fundamental en el manejo de la
hipotensión en el shock séptico y vasodilatador. Los vasopresores
adrenérgicos, como la noradrenalina, la epinefrina y la dopamina, han
combinado efectos adrenérgicos α y adrenérgicos β. Los agonistas α-
adrenérgicos son vasoconstrictores que aumentan la resistencia arterial y,
por lo tanto, ayudan a elevar las presiones arteriales bajas en el choque
séptico y vasodilatador. Por el contrario, la estimulación β-adrenérgica
produce relajación del músculo liso y puede reducir la resistencia arterial. La
estimulación β-adrenérgica aumenta la tasa de glucólisis que contribuye a la
producción de lactato y la estimulación β-adrenérgica es generalmente
calorígena, de modo que aumenta la demanda de oxígeno por todos los
tejidos.136 En particular, los agonistas β1-adrenérgicos aumentan la
frecuencia cardíaca y la demanda de oxígeno del miocardio, lo que puede
causar o empeorar la isquemia del miocardio y causar o empeorar las
arritmias cardíacas. Estas inquietudes se confirman en varios ECA grandes
que sugieren que los vasopresores con más efectos agonistas β-
adrenérgicos dan como resultado un aumento de la producción de lactato,
un aumento de los eventos potencialmente debido a un suministro
inadecuado de oxígeno al miocardio en relación con la demanda y una
mayor incidencia de arritmias cardíacas.12,56,103 Por ejemplo, el ECA SOAP II
de dopamina versus norepinefrina encontró que el uso de dopamina en
comparación con la infusión de norepinefrina resultó en una duplicación de
las arritmias supraventriculares, particularmente la fibrilación auricular.56 La
fibrilación auricular de nueva aparición es importante en el choque séptico
porque puede disminuir el gasto cardíaco y se asocia con un riesgo
significativamente mayor de accidente cerebrovascular.58 y muerte.140
Aunque la evidencia aún no es sólida, no existe ningún beneficio de la
anticoagulación para disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular en la
fibrilación auricular de nueva aparición en la sepsis, y existe un riesgo
significativamente mayor de hemorragia.141
En vista de los posibles problemas asociados con la estimulación β-
adrenérgica, se ha propuesto el uso de β-bloqueadores en el choque séptico.
Un pequeño ensayo en el que participaron pacientes con shock séptico
excepcionalmente severo sugirió que el uso de bloqueadores beta puede
mejorar la supervivencia.142 Se tituló una infusión de esmolol para mantener
una frecuencia cardíaca entre 80 y 96 BPM durante su estancia en la UCI.142
El grupo de esmolol tuvo una menor mortalidad a los 28 días (49,4%) en
comparación con la sorprendentemente alta mortalidad del grupo de control
(80,5%). En una revisión sistemática, 14 de 14 ensayos encontraron que los
betabloqueantes disminuyen la frecuencia cardíaca sin una disminución de
la presión arterial en pacientes con shock séptico.143
Es menos seguro si los betabloqueantes reducen la mortalidad en el choque
séptico debido al pequeño número de ensayos, el pequeño número de pacientes,
la heterogeneidad de los ensayos informados, la falta de cegamiento y la asimetría
significativa de un gráfico en embudo que sugiere un posible sesgo de publicación.
143 No obstante, los ensayos informados sugieren una disminución de la
mortalidad en pacientes tratados con bloqueadores beta, pero se están realizando
ensayos adicionales (https://doi.org/
10.1186 / ISRCTN12600919).
especialmente común en pacientes que toman betabloqueantes o
inhibidores de la ECA. Los vasopresores son el tratamiento principal
después de asegurar un estado de volumen adecuado (pero no
excesivo).105 Si la hipotensión persiste después de una reanimación con
volumen adecuado, la noradrenalina es el vasopresor de primera
elección para aumentar la presión arterial, la perfusión de órganos
vitales y limitar la disfunción renal.144
La vasopresina también ha sido eficaz en el shock vasodilatador
después de la cirugía cardiovascular. Grupo de Landry98,145–148 hizo
dos descubrimientos fundamentales: primero, hay una deficiencia
relativa de vasopresina después de la cirugía cardiovascular y segundo,
hay beneficios a corto plazo de la infusión de vasopresina, incluido el
aumento de la PAM y la disminución de los requisitos de dosis de
norepinefrina. Hubo varios ensayos de vasopresina versus
norepinefrina después de la cirugía cardiovascular, pero no tuvieron el
poder estadístico suficiente para evaluar los resultados centrados en el
paciente, como la mortalidad y la disfunción orgánica.98,145–149
Hubo un impulso a la evidencia de vasopresina después de la
cirugía cardiovascular en 2019. Un ECA cegado de un solo centro
(VANCS; norte ¼ 300) en Brasil de vasopresina versus
norepinefrina en shock vasodilatador poscirugía cardiovascular105
encontraron que la infusión de vasopresina disminuyó
significativamente las tasas de mortalidad o complicaciones graves, el
criterio de valoración principal y disminuyó la frecuencia de fibrilación
auricular, disminuyó la dosis de noradrenalina, acortó la estancia en la
UCI y disminuyó la frecuencia de LRA y la necesidad de TRS. No hubo
diferencia en la mortalidad a los 28 días; el efecto beneficioso de la
vasopresina en el criterio de valoración principal se debió a
"complicaciones graves". Ahorro de dosis de noradrenalina150 o los
efectos no hemodinámicos de la vasopresina podrían explicar los
beneficios de la vasopresina.
La vasopresina parece ser más beneficiosa en el síndrome vasodilatador
posquirúrgico cardiovascular que en el shock inseptico.12,14
por varias razones. Primero, el resultado primario en los ECA pivotales difirió
en el ECA de VANCS que en los ECA de vasopresina en el choque séptico:
"mortalidad y complicaciones graves"105 en el primero frente a la mortalidad
a los 28 días12 o AKI14 en shock séptico. Las dosis de vasopresina plasmática
fueron similares en VASST,12 DESAPARECER,14 y VANCS,105 y, sin embargo,
los niveles máximos de vasopresina fueron mucho más bajos en VANCS105 (
20-25 pmol / L) que en VASST (80-100 pmol / L) o VANISHpilot14,151 (300
pmol / L). Esto plantea la hipótesis de que los niveles más bajos de
vasopresina son óptimos en el choque vasodilatador. Por último, las tasas de
mortalidad fueron altas (15,9 y 15,4% con norepinefrina frente a vasopresina
de 28 días) en VANCS.105 Desafortunadamente, las tasas de mortalidad no se
informaron en ECA anteriores de vasopresina versus norepinefrina para el
shock vasodilatador.152 poscirugía cardiovascular.98.147–149
Choque vasodilatador postinfarto agudo de miocardio
El IAM puede complicarse con un choque vasodilatador y presenta
características típicas de choque vasodilatador (hipotensión, taquicardia y
baja resistencia vascular sistémica). Después de asegurar un estado de
volumen adecuado, la infusión de noradrenalina o epinefrina para
complementar los inotrópicos y / o el soporte del dispositivo se usa con
mayor frecuencia y se recomienda para el IAM complicado por choque
vasodilatador. Un ECA reciente de infusión de norepinefrina versus
epinefrina después de un IAM complicado por shock vasodilatador no
encontró diferencias en los efectos sobre el índice cardíaco.
Choque vasodilatador poscirugía cardiovascular
Después de la cirugía cardiovascular, una minoría de
pacientes desarrolla un shock vasodilatador caracterizado por
hipotensión y baja resistencia vascular sistémica con o sin alto
gasto cardíaco. El shock vasodilatador posquirúrgico es
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(resultado primario), resistencia vascular sistémica o choque
refractario, pero la frecuencia cardíaca fue significativamente
mayor con epinefrina que con norepinefrina.153 La frecuencia
cardíaca más alta sería perjudicial en el IAM complicado por
choque vasodilatador debido al riesgo de agravar la isquemia
miocárdica y extender el tamaño del infarto, lo que sugiere
nuevamente que la noradrenalina es el vasopresor de primera
elección en el IAM complicado por choque vasodilatador.
La dopamina tiene más cronotropía y una tasa de mortalidad
significativamente más alta en comparación con la noradrenalina, por
lo que no se recomienda en el shock cardiogénico.56
0,80–1,62) y los eventos isquémicos (RR: 1,56; IC del 95%: 0,41–5,91)
fueron mayores con vasopresina / terlipresina, aunque no
estadísticamente significativos. Hubo menos días libres de vasoactivos
con vasopresina (mediana: 25,2 días en AVP [rango intercuartílico, IQR:
0,0-28,3]) versus controles (mediana: 27,5 días [RIC: 23,1-28,9]). No
hay ECA de inodilatadores (incluida milrinona, dobutamina o
levosimendán) en niños con shock séptico con hipoperfusión
persistente y disfunción cardíaca. En dos niños se informó una
mejoría del gasto cardíaco con la adición de inodilatadores.166
Hubo un gradiente de temperatura de centro a periférico
mejorado, con presión arterial estable y sin cambios en la acidosis
en una serie de casos de 10 niños con shock séptico
meningocócico tratados con milrinona.167 A pesar de la escasa
evidencia, los inodilatadores se usan con frecuencia en niños con
shock séptico que tienen evidencia de hipoperfusión persistente y
disfunción cardíaca a pesar de otros agentes vasoactivos,
especialmente en una UCI pediátrica con monitoreo
hemodinámico avanzado disponible.
Choque vasodilatador y séptico pediátrico
El choque séptico en los niños puede presentarse con vasodilatación o
insuficiencia miocárdica en diversas combinaciones y puede cambiar
con el tiempo según los organismos, las características del huésped y la
respuesta al tratamiento. Por lo tanto, las definiciones recientes de
choque séptico en adultos son difíciles de aplicar en poblaciones
pediátricas.154 En la mayoría de los casos, es razonable comenzar con
agentes vasoactivos después de 40 a 60 ml / kg de reanimación con
líquidos si no se restablece la perfusión normal o si hay signos de
sobrecarga de líquidos.155 Como sugiere la Organización Mundial de la
Salud, la administración temprana de vasopresores junto con bolos de
líquido más pequeños (10 a 20 ml / kg durante 30 a 60 minutos) es
razonable en áreas de escasos recursos sin soporte ventilatorio
mecánico o TRS para tratar la sobrecarga de líquido iatrogénica.156 En
los Estados Unidos, el uso temprano de vasopresores se ha asociado
con una estancia hospitalaria y en la UCI más corta.157,158
La elección de los agentes vasoactivos en los niños no se basa en
pruebas sólidas. Por ejemplo, ningún estudio compara directamente la
epinefrina con la norepinefrina, aunque estos son dos de los fármacos
vasoactivos más utilizados. La epinefrina se ha comparado con la
dopamina en dos ECA en niños con shock séptico resistente a los
líquidos.159,160En ambos estudios, la epinefrina se asoció con un menor
riesgo de mortalidad (RR: 0,63; IC del 95%: 0,40-0,99) y más días sin
insuficiencia orgánica entre los supervivientes al día 28. Un ECA
reciente encontró que la epinefrina (0,2-0,4 μ- g / kg / min ) y la
dopamina (10-20 μg / kg / min) tuvieron una eficacia y seguridad
comparables en el choque séptico neonatal.161 No se ha estudiado la
noradrenalina en niños con shock séptico, pero en un ECA de
noradrenalina versus solución salina en niños sedados y ventilados
mecánicamente, la mortalidad fue similar entre los grupos (RR: 0,50; IC
del 95%: 0,10-2,43), pero el grupo de noradrenalina tuvo una mayor
producción de orina (pag ¼ 0,016) y presión arterial (pag ¼ 0,04), lo que
sugiere una mejor perfusión en relación con la solución salina.162
La epinefrina se usa con más frecuencia en niños que en adultos. La
epinefrina o norepinefrina es el fármaco vasoactivo de primera línea
preferido en los niños; sin embargo, la dopamina se puede utilizar
como primera línea si no se dispone de epinefrina ni norepinefrina.
Todos pueden administrarse a través de una vena periférica (o
intraósea, si está en su lugar) si el acceso venoso central no es
fácilmente accesible.
Los agonistas del receptor de vasopresina (vasopresina o
terlipresina) se han estudiado en tres ECA en niños. La vasopresina se
comparó con la solución salina en un ECA de niños con shock
vasodilatador163 y en un estudio de niños con enfermedad pulmonar
grave.164 La terlipresina se comparó con la atención habitual en niños
con shock séptico.165 La tasa de mortalidad (RR: 1,14; IC del 95%:
Direcciones para futuras investigaciones
Con respecto a los vasopresores, uno podría preguntarse qué cantidad de
líquido define "que no responde", cómo identificar a los pacientes que no
responden a los líquidos, cómo predecir los que responden a los
vasopresores, cómo resucitar, qué pacientes necesitan terapia inotrópica,
cuáles son ciertas combinaciones de vasopresores mejores que otras, y
quién para seleccionar el bloqueo β1 de acción corta con esmolol.
Los pacientes pueden ser menos reactivos a un vasopresor (p.
Ej., Vasopresina32) pero más reactivo a otro (s) (p. ej., norepinefrina
30) en pacientes que tienen shock séptico debido a diferencias en
el genotipo del hospedador,30–32 expresión y regulación negativa
de receptores específicos de órganos variables en diferentes
tejidos,29 y concentraciones plasmáticas nativas de norepinefrina,
epinefrina, vasopresina y angiotensina II antes del tratamiento (►
Figura 1). El descubrimiento y la validación de biomarcadores que
predicen la respuesta a los vasopresores permitirían terapias
vasopresoras de precisión.168.169 Quizás los pacientes sean
empezado sobre varios vasopresores con mecanismos de acción
complementarios.170 La resucitación para limitar la toxicidad
vasopresora acumulativa merece un mayor énfasis.171 Una mejor
evaluación del estado del volumen es una prioridad.61 La vitamina C ha
recibido atención172 pero un ECA reciente no encontró ningún
beneficio sobre la disfunción cardiovascular o respiratoria en la sepsis.
173 Se están llevando a cabo otros dos ECA de hidrocortisona, ácido
ascórbico y tiamina (HAT y VITAMINAS), tres agentes económicos
fácilmente disponibles.174,175 El ECA de VITAMINAS de vitamina
C, tiamina e hidrocortisona versus hidrocortisona sola como resultado
negativo para el resultado primario, tiempo de vida y libre de vasopresores
hasta el día 7.176 Aprendizaje automático para reconocimiento más temprano
177 y una mejor selección de vasopresores para pacientes individuales podría
mejorar los resultados. Por último, una colaboración más estrecha de la
academia con la industria podría acelerar el descubrimiento de nuevos
vasopresores potentes y más seguros.178
Conclusión y Recomendaciones
Los vasopresores clínicamente disponibles son hormonas que ocupan y
activan receptores relevantes (adrenérgicos: α1, α2, β1, β2;
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angiotensina II: AG1, AG2; vasopresina: AVPR1a, AVPR1B, AVPR2;
dopamina: DA1, DA2) que induce vasoconstricción, pero comúnmente
tiene efectos adversos. La noradrenalina es el vasopresor de primera
elección en el shock vasodilatador después de una reanimación con
volumen adecuado. Se puede agregar vasopresina o epinefrina a
pacientes resistentes a la norepinefrina. La angiotensina II puede estar
indicada para la reanimación temprana de pacientes profundamente
hipotensos. Los vasopresores pueden disminuir la contractilidad
ventricular, por lo que se puede agregar un agente inotrópico (p. Ej.,
Dobutamina). Las estrategias futuras podrían incluir el inicio de varios
vasopresores con mecanismos de acción complementarios titulados de
acuerdo con la respuesta a cada vasopresor. Los biomarcadores
predictivos facilitarían la selección de vasopresores específicos del
paciente. Pueden surgir nuevos vasopresores con menos efectos
adversos.
dieciséis Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al; CRICS-TRIGGERSEP
La red. Hidrocortisona más fludrocortisona para adultos con shock
séptico. N Engl J Med 2018; 378 (09): 809–818
17 Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al. Efecto del tratamiento con
dosis bajas de hidrocortisona y fludrocortisona sobre la mortalidad en
pacientes con shock séptico. JAMA 2002; 288 (07): 862–871
18 Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, et al. Los efectos de las dosis altas
corticosteroides en pacientes con shock séptico. Un estudio
prospectivo y controlado. N Engl J Med 1984; 311 (18): 1137–1143
19 Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al; Investigadores del ensayo ADRENAL
y el Grupo de Ensayos Clínicos de la Sociedad de Cuidados Intensivos de
Australia y Nueva Zelanda. Tratamiento adyuvante con glucocorticoides en
pacientes con shock séptico. N Engl J Med 2018; 378 (09): 797–808
20 Chawla LS, Busse L, Brasha-Mitchell E, et al. Angiografía intravenosa
tensina II para el tratamiento del choque de alto gasto (ensayo ATHOS): un
estudio piloto. Crit Care 2014; 18 (05): 534
21 Chawla LS, Russell JA, Bagshaw SM, et al. Angiotensina II para el
tratamiento del choque de alto gasto 3 (ATHOS-3): protocolo para un
ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, de fase III. Crit Care
Resusc 2017; 19 (01): 43–49
22 Lewis RJ, Angus DC, Laterre PF, et al; Evaluación de selepresina
Programa de ensayo clínico adaptativo al choque inducido por sepsis.
Justificación y diseño de un ensayo clínico adaptativo de fase 2b / 3 de
selepresina para adultos en shock séptico. Ann Am Thorac Soc 2018; 15
(02): 250–257
23 Russell JA, Vincent JL, Kjølbye AL, et al. Selepressin, una novela
vasopresina V selectiva1A agonista, es un sustituto eficaz de la
noradrenalina en un ensayo de fase IIa, aleatorizado y controlado con
placebo en pacientes con shock séptico. Crit Care 2017; 21 (01): 213
24 Laterre PF, Berry SM, Blemings A, et al; Investigadores SEPSIS-ACT.
Efecto de la selepresina frente a placebo en los días sin ventilador y
vasopresores en pacientes con shock séptico: el ensayo clínico
aleatorizado SEPSIS-ACT. JAMA 2019
25 Gordon AC, Wang N, Walley KR, Ashby D, Russell JA. los
efectos cardiopulmonares de la vasopresina en comparación con la
noradrenalina en el choque séptico. Pecho 2012; 142 (03): 593–605
26 Angus DC, van der Poll T. Sepsis severa y shock séptico. N Engl J
Med 2013; 369 (21): 2063
27 Benedict CR, Rose JA. Cambios arteriales de noradrenalina en
pacientes con shock séptico. Circ Shock 1992; 38 (03): 165-172
28 Sylvester JT, Scharf SM, Gilbert RD, Fitzgerald RS, Traystman RJ.
Hipoxia hipóxica y de CO en perros: hemodinámica, reflejos
carotideos y catecolaminas. Am J Physiol 1979; 236 (01): H22 – H28
29 Bucher M, Kees F, Taeger K, Kurtz A. Las citoquinas regulan negativamente
Expresión del receptor alfa1-adrenérgico durante la endotoxemia. Crit
Care Med 2003; 31 (02): 566–571
30 Nakada TA, Russell JA, Boyd JH y col. Receptor beta2-adrenérgico
El polimorfismo genético está asociado con la mortalidad en el choque
séptico. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181 (02): 143–149
31 Nakada TA, Russell JA, Boyd JH y col. Asociación de angiotensina II
polimorfismo del gen de la proteína asociado al receptor tipo 1 con
aumento de la mortalidad en el choque séptico. Crit Care Med 2011; 39
(07): 1641–1648
32 Nakada TA, Russell JA, Wellman H, et al. Leucil / cistinil amino-
variantes del gen de la peptidasa en el choque séptico. Pecho 2011; 139 (05):
1042-1049
33 Cumming AD, Driedger AA, McDonald JW, Lindsay RM, Solez K,
Linton AL. Hormonas vasoactivas en la respuesta renal a la sepsis
sistémica. Am J Kidney Dis 1988; 11 (01): 23–32
34 Moncada S, Higgs A. La vía de la L-arginina-óxido nítrico. N Engl
J Med 1993; 329 (27): 2002–2012
35 Cobb JP, Danner RL. Óxido nítrico y choque séptico. JAMA 1996;
275 (15): 1192–1196
36 Zardi EM, Zardi DM, Dobrina A, Afeltra A. Prostaciclina en la sepsis: a
revisión sistemática. Prostaglandinas Otros lípidos Mediat 2007; 83
(1-2): 1–24
Conflicto de intereses
Ninguno declarado.
Referencias
1 Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Sobreviviendo a la sepsis Cam-
paign: directrices internacionales para el tratamiento de la sepsis y el
shock séptico: 2016. Crit Care Med 2017; 45 (03): 486–552
2 Russell JA. Terapia vasopresora en pacientes críticamente enfermos con
choque. Intensive Care Med 2019; 45 (11): 1503-1517
3 Russell JA. Cultivo médico y uso de vasopresina en choque séptico.
Ann Am Thorac Soc 2016; 13 (10): 1677–1679
4 Vail EA, Gershengorn HB, Hua M, Walkey AJ, Wunsch H. Epide-
miología del uso de vasopresina para adultos con shock séptico. Ann
Am Thorac Soc 2016; 13 (10): 1760–1767
5 Russell JA. ¿Existe un buen MAP para el shock séptico? N Engl J Med
2014; 370 (17): 1649–1651
6 Gamper G, Havel C, Arrich J y col. Vasopresores para hipotensos
choque. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2: CD003709
7 Asfar P, Teboul JL, Radermacher P. Presión arterial alta versus baja
objetivo en shock séptico. N Engl J Med 2014; 371 (03): 283–284
8 Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al; Investigadores de SEPSISPAM. Elevado
versus objetivo de presión arterial baja en pacientes con shock séptico.
N Engl J Med 2014; 370 (17): 1583–1593
9 Lamontagne F, Day AG, Meade MO, et al. Análisis agrupado de mayor
versus objetivos de presión arterial más bajos para la terapia con vasopresores,
choque séptico y vasodilatador. Intensive Care Med 2018; 44 (01): 12–21
10 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. El tercer interna-
definiciones de consenso nacional para la sepsis y el shock séptico (Sepsis-3).
JAMA 2016; 315 (08): 801–810
11 Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ y col. Evaluación de la clínica
Criterios de sepsis: para las definiciones del tercer consenso
internacional para sepsis y shock séptico (Sepsis-3). JAMA 2016; 315 (08):
762–774
12 Russell JA, Walley KR, Singer J, et al; Investigadores de VASST.
Infusión de vasopresina versus norepinefrina en pacientes con
shock séptico. N Engl J Med 2008; 358 (09): 877–887
13 Russell JA, Lee T, Cantante J, Boyd JH, Walley KR; Vasopresina y
Grupo de Ensayo de Choque Séptico (VASST). La definición y ensayos de Septic
Shock 3.0: una experiencia de ensayo de vasopresina y choque séptico. Crit
Care Med 2017; 45 (06): 940–948
14 Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al; INVERSIONES VANISH
tigadores. Efecto de la vasopresina temprana frente a la noradrenalina sobre
la insuficiencia renal en pacientes con shock séptico: el ensayo clínico
aleatorizado VANISH. JAMA 2016; 316 (05): 509–518
15 Khanna A, inglés SW, Wang XS, et al; Investigadores ATHOS-3.
Angiotensina II para el tratamiento del shock vasodilatador. N Engl J
Med 2017; 377 (05): 419–430
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