Sex Bias in Neuroscience and Biomedical Research
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Seminar entitled "Sex Bias in Neuroscience and Biomedical Research" presented at University of Cádiz (Spain). The presentation is in Spanish language.
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Sex Bias in Neuroscience and Biomedical Research
- 1. Sex Bias in Neuroscience and Biomedical Research Tomás de la Rosa Macías Cádiz – 2022
- 2. Sex As a Biological Variable (SABV) Bale & Epperson (2017) Neuropsychopharmacology (1) Sexo genético Efecto hormonal (2) Activacional (3) Conformacional (4) Ambiente (Género) +
- 3. T.E. autista 4:1 (sex ratio) ADHD 10:1 Parkinson 1,5:1 Alzheimer 1:2 T. de ansiedad 1:2 Dolor crónico ¿? Young and Pfaff (2014) Frontiers in Neuroendocrinology
- 4. ¿Como aborda la biomedicina estas diferencias epidemiológicas?
- 5. % de sexos en estudios con humanos desde 1949 *Cambio em las políticas del NIH (1993) % de sexos en estudios con humanos por área
- 6. % de sexos en estudios con animales desde 1909 % de sexos en estudios con animales por área *Politica de paridad del NIH en 2014.
- 7. % de estudios en animales donde el sexo fue analizado como uma variable
- 8. % de especies animales utilizadas por area
- 10. “Sex-specific pain biology rather than just hormonal modulation of a common biology” Activacional Conformacional
- 11. Latencies on the tail-flick test of 7875 mice of 40 different genotypes (1993 - 2001). Coefficients of variation for 9932 phenotypic traits of male and female mice as reported in 293 articles (2009 - 2012). ¿Existe mayor variabilidad en hembras que en machos?
- 12. Factores sociales e históricos ¿El ser humano de proporciones perfectas? ¿Dónde está la mujer de Vitruvio? L’Uomo Vitruviano Leonardo da Vinci 1490 ¿Consecuencias? • 8/10 medicamentos retirados fue por efectos secundarios en mujeres (Fish 2008, Nature Rev. Imm.)
- 13. Criticas a las políticas de inclusión • Aumento del N ¿Quien va a pagar la diferencia? • No todos los fenómenos son necesariamente “sex-dependant” • Centrar el problema en las diferencias preclínicas no mitigara las desigualdades entre hombres y mujeres (Richardson (2015). PNAS)
Notas del editor
- Buenos dias! Mi nombre es Tomás de la Rosa Macías. El seminário que presento hoy lleva por nombre Sex Bias in Neuroscience and Biomedical Research, donde vamos a ver el papel que ocupa actualmente el sexo como variable biológica en medicina a traves de analisis bibliométricos de cuanto y como se aborda esta cuestión...
- Definimos el sexo como variable biológica a partir de 4 dimensiones de analisis. -Em primer lugar tendriamos el sexo genético, definido por los cromossomas X e Y. Concretamente el gen SRY presente em el cromossoma Y de los machos sería el responsable por definir el sexo biológico del individuo. Recordando que esta diferencia sexual es a nível celular, importante para quien trabaja com células. -Em segundo lugar, durante el desarrollo esta diferencial sexual gentica provoca uma serie de dimorfismos sexuales en los organos reproductores, provocando que se desarrolen um tipo de gonada em machos y outra em hembras (testículo y ovário). Estas gônadas van a producir hormonas que tendran um papel em la diferenciación sexual secundaria, actuando a nível sistêmico em todo el organismo. -Em este escenario, donde las células de um organismo tienen um sexo genético y estan influídas por las hormonas sexuales surge um tercer componente (em la literatura aparece como diferencias sexuales tipo III) Que seria las diferencias ORGANIZACIONALES o CONFORMACIONALES. Estas surgirian de la adaptación de las estructuras a lo largo del tempo a um determinado ambiente genético, pero principalmente hormonal. -Y por ultimo tenemos el AMBIENTE, que en el caso de los humanos sería el concepto de gênero, que no es mas que la representacion sociocultural de los indivíduos segun su sexo. Estos diferentes factores son dependientes entre ellos y se combinan para dar lugar a fenômenos emergentes. El abordaje SABV al cual se esta apelando em los últimos años lo que propone es que se tengan em cuenta estas dimensiones de analisis a la hora de hacer experimentos que ambos sexos, no solo al nível de analisis de las variables como niveles hormonales sino tambien uma cuestion más de forma que de contenido, teniendo cuidado con el uso de ciertos términos (exp animales com gênero).
- Este sexo como variable biologica lo vemos reflejado en la prevalencia de ciertos trastornos neuropsiquiatricos. En el caso del trastorno de espectro autista, deficit de atención e hiperactividad y Parkinson el sex ratio indica la mayor prevalencia en hobres, mientras que Alzheimer, trastorno de ansiedad, y dolor cronico son mas prevalentes en mujeres. Este efecto que tiene el sexo sobre la prevalencia contrasta bastante con la distribución de sexos en los estudios y en como se trata esta variable.
- ¿Como aborda la biomedicine estas diferencias en la prevalencia? De este contraste viene esta revision de 2011, donde se hace una revision sistematica de la bibliografia en varias areas biomedicas analizando el papel que tiene el sexo en estos estudios. Este era la revision de la cual presente el journal club en mi anterior grupo.
- Aqui está el analisis bibliometrico sistematico de las publicaciones en HUMANOS En este primer grafico vemos la evolución desde los años 50’ hasta 2009. Vemos como en principio la mitad mas o menos ya incluia hombres y mujeres, pero Tambien vemos un porcentaje alto de estudios que no especificaban el sexo de los sujetos. En 1993 entra una politica del NIH que obliga a incluir ambos sexos. En el analisis por areas vemos como practicamente todas las areas incluyen hombres y mujeres. (Menos reproducción claro que es o uno u otro)
- Em el caso de los estúdios com animales el escenario es diferente. Aqui el analisis esta hecho desde princípios del siglo XX. Vemos que hasta los años 70 no se especificaba el sexo de los animales em ningun momento. A partir de los 70 se empieza a especificar, pero son todos machos. Esta cambio coincide com el auge em el estúdio de las hormonas sexuales, cuando se dan cuenta que puede generar variabilidade y ser uma variable de confusión. IMPORTANTE: esta revisión llega hasta 2009, y justo em 2014 el NIH publica una politica de paridade em el uso de animales, por lo tanto el escenario habra cambiado um poco (lo vamos a ver ahora) Em el analisis por áreas vemos esto reflejado...especialmente em neurociências y farmacoogía...
- La revisión tambien hace uma diferencia importante entre los artículos que (independiente de usar machos o hembras) ANALIZAN realmente el sexo como uma variable. Se pueden incluir ambos sexos pero obviarlos como uma variable. Aqui fármaco y neuro son de las áreas em las que menos ocurre...y esto no se soluciona obligando a incluir ambos sexos en el estúdio.
- En paralelo a la cuestión del sexo, En la revisión tambien se analiza el tipo de espécie utilizada por áreas y vemos que hay un monopólio de roedores. Aqui, si no me equivoco, hábeis visto como diferentes líneas de ratones responden de manera diferente a um mismo modelo, fármaco. Y eso dentro de la misma espécie, si se exploran otras diferentes pueden abrirse otras puertas interessantes... Um punto que no levanta la revisión pero tambien es importante es la EDAD de los animales.
- Ahora pasamos a un análisis bibliométrico parecido pero centrado en el estudio del dolor. Publicado en nature en 2020 por Jeffrey Mogil, que es la gran referencia de diferencias sexuales en dolor. (ustedes ya lo conocéis, yo lo he conoció ahora) Analizando la revista Pain vio un incremento en las publicaciones sobre diferencias sexuales, y en los estudios con animales comparando desde el inicio de siglo vemos un cambio importante, especialmente desde 2015, un año después de que se aprobara la política de paridad del NIH (no solo el NIH). Mogil señala que este cambio de dinámica (que el ve como algo positivo) se ha dado especialmente en el área de dolor. Dice que además de la política de paridad, ayuda bastante que se estén publicando trabajos sobre este tema en revistas de alto impacto. En definitiva parece que hay una recepción buena…también porque existen diferencias de sexo en dolor bastante bien descritas. De todos modos la relación sigue siendo desigual.
- En ese sentido, Mogil también analiza como en la mayoría de estudios con animales las hembras presentan mayor sensibilidad al dolor, y los machos tienen mayor sensibilidad a los analgésicos (esto a nivel de diferencias quantitativas). En las diferencias cualitativas, observo también una desigualdad en el numero de estudios en los cuales fue encontrado efecto de la manipulación para los machos, y que según el reflejaría una biología y mecanismos diferentes, no solo un efecto quantitativo de la modulación hormonal. En la revisión realmente se dedica a revisar estas diferencias sexuales qualitativas en el procesamiento del dolor (aquellas que son mas robustas). Es la parte que realmente nos puede interesar a nosotros…lo que pasa que no me cabia aquí y creo que es mejor dejarlo par mas adelante, que acabo de aterrizar en el tema. Esta muy bien esta revisión, la única pega que le pongo (que es una constante cuando se habla de dif. Sexuales) es ponerle rosita a las hembras y azul a los machos. EN DEFINITIVA QUE MOTIVA ESTA DESIGUALDAD??
- El argumento que tradicionalmente se há utilizado es que las hembras, por causa del ciclo estral, tienen uma mayor variabilidade. Esto es verdad realmente? Observando el coeficiente de variación para casi 10k características em cerca de 300 artículos de 2009 a 2012 no se observan apenas diferencias entre machos y hembras em relación a la variabilidad. Mogil hace algo parecido, pero especificamente con la variabilidad em la respuesta al test del Tail-Flick, y tampoco encontro ninguna diferencia em la variabilidad. Y ademas añade algunas reflexiones em relación a esto: (1) no todos los processos fisiológicos varian con el ciclo (2) los machos tambien tienen ciclos de testosterona, que ni si quiera pueden ser predecidos ni medidos indirectamente como em las hembras (3) los machos tambien tienen certa variabilidade ambiental por causa de las jerarquias y peleas dentro de la caja...La idea de la mayor variabilidad intrínseca en hembras tiene pinta de ser um mito...pero aunque fuese verdade... FINALMENTE PREGUNTARNOS: ¿realmente podemos eliminar la mitad de la población de nuestro estúdio porque esto aumente la variabilidad? ((Purple shading indicates overlapping areas of the blue andred histograms. Horizontal brackets encompass 95% of the data points for each sex.))
- Ya que el argumento de la variabilidad NO SE SOSTIENE, por varios motivos…¿PORQUE REALMENTE SOLO SE USAN MACHOS PARA REPRESENTAR NUESTRA BIOLOGY? Yo diria que al menos en parte, este problema tiene sus raices en factores sociales e historicos. Como ejemplo y en paralelo con la historia del arte, donde el hombre vitruviano de Da Vinci, representaba en el renacimiento el ser humano perfecto con medidas perfectas y simetricas, ERA UN HOMBRE….nuestro modelo biomedico de lo que es un organism Tambien tiene rostro masculino. Tenemos que preguntarnos ¿Donde está la mujer de Vitruvio y donde esta nuestro modelo de organismo biomedico femenino? (En esa linea hay un trabajillo corto interesante hablando sobre el homunculo femenino, representación del cortex sensitivo en la piel) Es una herencia del patriarcado. No es un problema exclusivo de la biomedicine claro. ¿CUALES SON LAS CONSECUENCIAS DE ESTE VIES? Un dato ilustrativo es que 8 de cada 10 medicamentos retirados em estados unidos entre 2005 y 2007 creo, fue por causa de efectos secundários em mujeres. Esto al final refleja nuestra comprensión parcial de los fenômenos, y de como esto afecta el tipo de medicamento que llega hasta fase III o incluso se comercializa sin haber sido debidamente testado em hembras.
- Para terminar vamos a apuntar algunas criticas a las políticas de inclusión y un poco la línea de la contraargumentación a lo que acabo de presentar. La principal preocupación es económica, pues si empezamos a analizar el sexo como variable en todos los estudios, el tamaño muestral debe aumentar para mantener poder suficiente. ¿Quién va a pagar eso? Otra cuestión es que no todos los fenómenos varían o son dependientes del sexo. En esta línea, me preocupa también el tipo de hipótesis que se pueden plantear en relación a las diferencias sexuales, pues está más que demostrado que existe un bies de publicación de resultados positivos en la literatura…, pues solo se van a publicar resultados positivos que SI han encontrado alguna diferencia, que han rechazado la hipótesis nula. por lo tanto no sería de extrañar que empiecen a salir diferencias sexuales de debajo de las piedras. Será mas difícil diferenciar cual de ellas realmente nos puede llevar por el buen camino y cual es un error tipo I. En está línea también se ha llamado la atención para como muchas desigualdades en salud entre hombres y mujeres tienen causas más allá de la pura biología, y que por lo tanto no pueden ser detectadas o estudiadas en animales…Y que por lo tanto centrarse mucho en las diferencias sexuales en animales podría no ser bueno del todo… BUENO…probablemente se me hayan pasao muchas cosas…no se hasta que punto ya conocíais los estudios que he ido citando…pero bueno, espero que sirva para ponerme en contexto y poder incorporarme a como se esta llevando este asunto dentro del grupo…¿Qué habéis encontrado hasta ahora etc MUCHAS GRACIAS