Articulo sobre los depresivos y la enfermedad bipolar.

1. Actualizaciones en Psiquiatría | Vol. 1 | Año 20031 6
Papel de los Antidepresivos en el
Tratamiento de la Depresion Bipolar
Eduard Vieta
Programa de Trastornos Bipolares, Hospital Clínic | IDIBAPS Barcelona
P
ocos temas son actualmente tan polémicos como el uso
de antidepresivos en el trastorno bipolar. Aunque los
antidepresivos se han venido utilizando desde su
aparición en el tratamiento de las depresiones,
independientemente del trastorno subyacente, en los últimos 15
años han ido apareciendo estudios y expertos que han alertado
acerca del uso indiscriminado de estas sustancias en pacientes
deprimidosconantecedentesdemaníaohipomanía.Sinnegarsu
eficacia, sus detractores aducen dos tipos de riesgo derivados del
uso de antidepresivos en el trastorno bipolar: 1) inducción de
virajes hacia la hipomanía o la manía, y 2) aceleración de ciclos, lo
que implicaría un empeoramiento de la evolución de la
enfermedad1
. Aunque no hay estudios que hayan analizado con
el máximo rigor metodológico este posible fenómeno, sí hay
abundantes indicios de que los antidepresivos tricíclicos podrían
comportarunriesgoaumentadodepadecerambascomplicaciones
2
. La implicación de otras familias de antidepresivos, como los
inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), es sin embargo
mucho más controvertida. En un metaanálisis realizado a partir
de un gran número de ensayos clínicos randomizados y doble-
ciego, Peet concluyó que los tricíclicos provocaban de forma
significativa más virajes que el placebo, pero no así los ISRS 3
.
Sehanpropuesto3posiblesmecanismosporloscualeslostricíclicos
comportarían un mayor riesgo de viraje:
1- por su acción no selectiva sobre distintos sistemas de
neurotransmisión, y particularmente sobre receptores
serotoninérgicos y noradrenérgicos,
2- por sus efectos anticolinérgicos, dado el efecto euforizante de
los fármacos que poseen dicha acción, como por ejemplo algunos
antiparkinsonianos que se utilizan para minimizar los efectos
extrapiramidales de los neurolépticos, y
3- por su capacidad de rebajar el umbral convulsivo,
incrementando la excitabilidad neuronal y revirtiendo, en parte,
los efectos de sustancias utilizadas para tratar la manía, como
algunos fármacos anticonvulsivos 4
. Aunque se ha discutido
hasta que podían intervenir mecanismos serotoninérgicos o
noradrenérgicos en el fenómeno de viraje 5-7
, algunos indicios
apuntan que la participación noradrenérgica sería fundamen-
tal, ya que fármacos selectivos para la recepción de
noradrenalina, como la reboxetina 8
, podrían comportar mayor
riesgo de viraje. Conjuntamente con esta apreciación, desde el
punto de vista clínico parece deducirse una cierta relación en-
tre la eficacia (no la efectividad) de los fármacos antidepresivos
y su potencial para inducir virajes.
Los fármacos con acción mixta pero sin efectos anticolinérgicos,
como la venlafaxina, podían ocupar un lugar intermedio entre los
tricíclicosylosISRStantoensupotenciaantidepresivacomoenel
riesgo asociado de producir virajes hipomaníacos 9
. Otra variable
a tener en cuenta sería la dosis, aunque no se ha podido demostrar
una relación directa entre dosis altas y mayor riesgo de viraje.
Enlaprácticaclínicalautilizacióndeantidepresivoseneltrastorno
bipolarestámuyextendida.Nosóloseutilizanenlafasedepresiva,
sino que en muchos casos se mantienen, como se hace en las
depresionesunipolares,paraprevenirfuturasrecaídasendepresión.
Algunos, incluso, los mantienen durante las fases maníacas o
hipomaníacasparaprevenirfuturosepisodiosdepresivos,altiempo
que añaden un neuroléptico para tratar el cuadro (hipo)maníaco.
Incluso en países dónde se practica una medicina aparentemente
más defensiva, y dónde hay mayor conciencia del riesgo de viraje
a ciclación rápida, como Estados Unidos o Canadá, el uso de
antidepresivos está muy extendido. En una reciente encuesta que
pude realizar personalmente entre 72 psiquiatras canadienses
clínicamentemuyactivos,cercadel70%utilizaríaunantidepresivo
como primera opción en un paciente bipolar que presenta un
episodio depresivo durante el tratamiento con un estabilizador
del humor. Sin embargo, tan sólo un 4% elegiría como primera
opción un tricíclico (curiosamente, en todos los casos se citó la
clomipramina).Elbupropiónfueunadelasalternativasmáscitadas
y aunque hay estudios que parecen apoyar dicha opción10
, el peso
científicodelsupuestomenorpotencialdevirajesdedichofármaco
parece menor de los esperado y en cualquier caso debe ser
contrapuesto a la eficacia del mismo.
Sin duda, el problema más relevante respecto al caso de
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD BIPOLAR

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antidepresivosenlasdepresionesbipolaresseplanteaenloscasosde
diagnósticoerróneopornoidentificarlosantecedentesdemaníao
hipomanía y diagnosticar una “simple depresión” (unipolar). Este
problema es muy frecuente en pacientes bipolares II que
acostumbranaacudiralmédico(ynonecesariamentealpsiquiatra)
durantelasfasesdepresivas,perodesconocenuolvidanlanaturaleza
patológica de las hipomanías y no las comentan al médico. Un
estudio realizado en España en 1994 indicaba que un 90% de los
bipolaresIIhabíansidomaldiagnosticadoyenun28%deloscasos
la confusión se producía con depresiones unipolares o distimias,
dando lugar a tratamientos antidepresivos no acompañados del
correspondiente estabilizador, ya sea litio, carbamazepina o
valproato11
. Es probable que las cosas hayan cambiado desde
entonces pero sigue existiendo un gran desconocimiento del
trastorno bipolar, más acusado todavía en el tipo II, entre
profesionales de la salud. El uso de antidepresivos como único
tratamientoenlasdepresionesbipolaresparececomportarmucho
másriesgodevirajequesucombinaciónconestabilizadores12
.Seha
planteado, incluso, la posibilidad de que el uso extendido de
antidepresivosestéfavoreciendolaaparicióndebipolaresII“ocultos”
o “pseudounipolares”, que quizás no habían manifestado el polo
eufórico de la enfermedad de no haber sido expuestos al fármaco,
incrementandolaincidenciadetrastornobipolar13
.
Dejandoaparteelproblemadeloserroresdiagnósticos,esevidente
que se echa de menos la ayuda de la “medicina basada en pruebas”
eneltratamientodeladepresiónbipolar.Enlospacientesnotratados,
parecehaberconsensoeniniciareltratamientoconunestabilizador
(por ejemplo, litio), y sí hay algunos estudios que apoyan dicha
práctica.Sinembargo,paralospacientesqueyatomantratamiento
eutimizante hay muy pocos datos en los que apoyarse para tomar
decisiones.Lasguíasclínicasrecomiendangeneralmentecomoun
primer paso la optimización de dosis y niveles plasmáticos del
eutimizante (American Psychiatric Association, 200215
; Expert
ConsensusGuidelines,199816
),aunqueenlaprácticaclínicaparece
una medida más teórica que efectiva, salvo que el paciente sea un
mal cumplidor y esté claramente por debajo de los niveles
terapéuticos.Elsiguientepasoseríalaadicióndeunantidepresivo
o un segundo eutimizante. Tan sólo un estudio ha analizado la
eficaciacomparadadeambasestrategiasyconcluyóqueambaseran
igualmente efectivas, aunque los pacientes tratados con dos
estabilizadores presentaron más efectos secundarios (Young et al,
200017
).
Laimpresióndemuchosclínicos,sinembargo,esquelosestabilizadores
sonmoderadamenteefectivosdurantelasfasesagudasdeltrastorno
bipolar,tantomaníacascomodepresivas,ymáslentosenactuarquelos
neurolépticos,enlamanías,ylosantidepresivosenladepresión.Poreste
motivo,parecerazonableatenderalagravedaddelepisodiodepresivo
yelriesgodesuicidioparatomarunadecisiónuotra.Enloscasosmás
graveslaterapiaelectroconvulsivaseríaprobablementelamejoropción
porsertodavíamásrápidayeficazquelosantidepresivos(RojoyVallejo,
199718
).Entodosloscasos,seránecesariobuscarunequilibrioentre
riesgos y beneficios, atendiendo el riesgo de prolongar el episodio
depresivo y el riesgo de suicidio si no tratamos enérgicamente la
depresión, y el riesgo de ocasionar un viraje hacia un episodio
(hipo)maníaco con las desgraciadas consecuencias psicosociales y
financierasqueacostumbranaasociarsealosmismos.
La tabla 1 muestra algunas de las situaciones en las que el uso de
antidepresivos puede comportar mayores riesgos y debe ser
cuidadosamenteevaluado.
Tabla 1
1- Antecedentes de manía o hipomanía inducida
porantidepresivos.
2-Ciclaciónrápida.
3- Depresión mixta o agitada
4- Depresión post-maníaca
5- Escasa conciencia de enfermedad
6-Abusodesustancias
7-Trastornodelapersonalidad
8-Hipotiroidismoclínico
El siguiente problema tras introducir un antidepresivo como
tratamiento de una depresión bipolar es cuando retirarlo. Si el
tratamiento ha sido efectivo, una retirada prematura podría
comportar un mayor riesgo de recaída de nuevo en la depresión,
pero mantener el antidepresivo podría exponer al paciente du-
rante más tiempo al riesgo de un viraje o de aceleración de los
ciclos. Nuevamente, hay pocos estudios que hayan intentado
responder a esta cuestión. Desde el punto de vista empírico
nuestro estudio de 1994 sobre error diagnóstico (Vieta et al,
199411
) desembocó en una evaluación del resultado del cambio
de orientación diagnóstica que mostró que un mayor uso de
estabilizadores y antidepresivos (en combinación) mejoraba el
pronóstico de los pacientes bipolares II (Vieta, 1999b19
). Un
estudio reciente de la Stanley Foundation Network (Altshuler et
al, 200120
) demuestra que los pacientes a los que se les retiró el
antidepresivo tuvieron más recaídas en fase depresiva que los que
siguieron con el mismo. Sin embargo, ambos estudios distan
mucho de constituir la mejor evidencia desde el punto de vista
metodológico de la conveniencia de mantener el antidepresivo.
El diseño ideal sería un ensayo clínico en pacientes bipolares
tratados con eutimizantes y antidepresivos por un episodio de
depresión, aleatorizando a doble ciego a los respondedores en dos
grupos,unoquecontinuaríaconeleutimizanteyelantidepresivo,
y otro que continuaría con el eutimizante y un placebo. La
aleatorizaciónpodríarealizarseendistintospuntosdelseguimiento
(por ejemplo, a las cuatro semanas tras la respuesta terapéutica a
los seis meses y al año) si la muestra fuera suficientemente grande,
y así se vería que estrategia sería la más adecuada atendiendo tanto
al riesgo de recaída depresiva como de viraje (hipo)maníaco.
La tabla 2 resume algunas de las consideraciones que cabría
tener en cuenta al decidir administrar antidepresivos a un
paciente bipolar.
Tabla2
1.Nousarendepresioneslevessinriesgodesuicidio
2. Combinar con uno o más eutimizantes (no usar en
monoterapia)
3.ProbarprimeroISRSobupropión
4.Precauciónconlosnoradrenérgicosylostricíclicos
5.NoolvidarlosIMAO
6.Considerarlacombinaciónconantipsicóticos
atípicos
7.Informaralpacientedelriesgodeviraje
8.Valorarlaposibilidaddeusarlamotrigina
9.Precauciónenloscasosdescritosenlatabla1
10.Discontinuartrasrespuesta(?)
11.Valorarlaposibilidaddeterapiaelectroconvulsiva

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En los últimos años, han surgido nuevos fármacos que podrían
ser una alternativa válida a los antidepresivos para las depresiones
bipolares. Básicamente, se trata de algunos de los nuevos
antiepilépticos y algunos antipsicóticos atípicos. Entre los
antiepilépticos se ha sugerido un efecto moderado de la
gabapentina, particularmente en pacientes con sintomatología
ansiosa asociada (Vieta et al, 200021
), y la posibilidad de utilizar
topiramato(Vietaetal,2000b22
),perosetratadeestudiosabiertos
y de tratamientos combinados. La lamotrigina, sin embargo, si
dispone de ensayos clínicos en monoterapia y combinados con
placebo que demuestran su eficacia en la depresión bipolar
(Calabrese et al, 1999b23
), y su capacidad de prevenir recaídas
depresivas aunque no maníacas (Bowden et al, en prensa24
). En-
trelosantipsicóticosatípicoshayestudiosabiertosconrisperidona
(Vieta et al 2001b25
) y quetiapina (Vieta et al, 2002c26
)
combinados con otros fármacos, pero sólo hay un ensayo clínico
en monoterapia combinado con placebo en el que se demuestra
que la olanzapina es superior al placebo en la depresión bipolar
(Tohen et al, en prensa27
). Dicho estudio parece indicar que la
olanzapina se comportaría más como un estabilizador que como
unantidepresivoyaquelacombinacióndeolanzapinayfluoxetina
fue mucho más eficaz que la olanzapina sola.Tanto en el ensayo
de la lamotrigina como en el de la olanzapina el riesgo de viraje no
superó al placebo. Resulta notable que la combinación de
olanzapina con un ISRS fue más eficaz que el placebo y que la
olanzapina sin provocar más virajes. Ello, nuevamente apoyaría la
teoríadequelosISRSnocomportanmayorriesgodeviraje,aunque
idealmente el ensayo debiera haber incluido una rama de
monoterapia con fluoxetina.
En los próximos años será necesario aclarar qué papel deben jugar
los antidepresivos en el tratamiento de las depresiones bipolares y
la prevención de recaídas. Deberá clarificarse el potencial de viraje
asociadoacadafármacoylacapacidadprotectorarespectoalviraje
inducidoporantidepresivosdelosestabilizadoresyantipsicóticos.
Deberá confirmarse el papel de los nuevos antiepilépticos y
antipsicóticos en dicha indicación y sus pros y sus contras
atendiendo también a parámetros de tolerabilidad y seguridad.
Mientras, permanece la duda de si la disociación entre la teoría
(Ghaemi et al, 200028
) que defiende un uso restrictivo de los
antidepresivos, y la práctica clínica, que los utiliza de forma
generalizada, no estará influida por la creciente demanda social de
alivio sintomático ante cualquier síntoma de depresión y la
tendencia de los pacientes bipolares a tolerar mucho peor la
sintomatología depresiva que la (hipo)maníaca.
Como clínicos tenemos la obligación de aliviar el sufrimiento de
nuestros pacientes, buscar la remisión completa de los síntomas y
la recuperación funcional del paciente, y evitar a toda costa el
riesgo de suicidio pero también la responsabilidad de conocer los
efectosacortoylargoplazodelostratamientosqueadministramos
sobre el curso de enfermedad.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido realizado gracias al apoyo financiero del Stanley
MedicalResearchInstitute(Bethesda,MD,USA)ydelaFundacióMarató
TV3 (proyecto TV2510).
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Proximamente
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