Este documento describe los fundamentos neurológicos de la adicción como una afección de la motivación y la capacidad de elección. La adicción se caracteriza por un deseo recurrente de consumir drogas y una menor capacidad de controlar este deseo. Estos rasgos se deben a cambios persistentes en el circuito neuronal que involucra la corteza prefrontal y el núcleo accumbens, especialmente en la proyección glutaminérgica de la corteza prefrontal al núcleo accumbens.

1. FUNDAMENTOS NEURALES DE LA ADICCIÓN:
UNA AFECCIÓN DE LA MOTIVACIÓN Y DE LA
CAPACIDAD DE ELECCIÓN.
Ó
Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005
Peter W. Kalivas, Ph.D.
Nora D. Volkow, M.D.

2. INTRODUCCIÓN
• Las principales características de la toxicomanía son:
– El deseo recurrente de consumir drogas
– Capacidad atenuada de los toxicómanos de inhibir el ansia de encontrar droga.
– La persistente vulnerabilidad a las recaídas
recaídas.
• Para elaborar farmacoterapias racionales es necesario comprender los
funcionamientos neurobiológicos de:
– El craving
– La recaída
– La motivación y la capacidad de elección de recompensas tanto:
-biológicas: comida o el sexo
g
-cognitivas y basadas en la experiencia: amistad, familia.
– La capacidad de control
• La predisposición a las recaídas después de varios años de abstinencia
la adicción se debe a cambios persistentes del funcionamiento cerebral,
causados por una agresión farmacológica. Por lo tanto:
• El conocimiento de los fundamentos de la adicción requiere un conocimiento de
los mecanismos fisiológicos de una neuroplasticidad duradera.

3. NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO
El comportamiento b
t i t basado en l motivación i li
d la ti ió implica:
1. Una activación del organismo por estímulos ambientales o interoceptivos.
2. Una manifestación conductual destinada a un objetivo concreto.
La búsqueda neurobiológica de los antecedentes de la conducta basada en la moti-
vación implica definir los sustratos neurales que:
- Conceden suficiente importancia a un estímulo integrado de que la conducta está
Co cede su c e e po a c a u es u o eg ado a co duc a es á
“activada”.
- “Dirigen” este estado de activación hacia una respuesta comportamental determinada.
ACTIVACIÓN DE LA CONDUCTA
• Los estudios de la activación comportamental se han centrado en tres
regiones cerebrales:
1. La amígdala: Se ha demostrado su participación en las conductas motivadas por el
miedo.
2. El núcleo accumbens: Relacionado con las conductas basadas en recompensas.
3. La corteza prefrontal: Regula el alcance motivacional general y determina la
intensidad de la respuesta comportamental.

4. • Estudios recientes revelaron un
circuito neuronal formado por
interconexiones glutaminérgicas
entre la amígdala el núcleo
amígdala,
accumbens y la corteza prefrontal,
junto con aferentes
dopaminérgicos hacia estas tres
regiones.

5. Dopamina y el área tegmental anterior
• Las
L proyecciones que parten d l á
i t del área t
tegmental anterior lib
t l t i liberan ddopamina a l
i lo
largo del circuito como respuesta a un acontecimiento que reviste especial
interés motivacional.
• La liberación de dopamina es una señal para que el circuito ponga en marcha
respuestas comportamentales adaptativas al acontecimiento.
• De esta manera se producen cambio celulares que establecen las
p q
asociaciones que se han aprendido con el acontecimiento.
• A medida que un acontecimiento motivacional empieza a ser conocido, gracias
a la exposición repetida ya no provoca la liberación de dopamina
repetida,
Esto no ocurre en la administración reiterada de droga.
• La dopamina cumple 2 funciones en este circuito, avisar al organismo de:
1. La aparición de estímulos nuevos, relevantes, favoreciendo así la neuroplasticidad.
2. La próxima aparición de un acontecimiento conocido, de gran carga motivacional,
basándose en asociaciones memorizadas, establecidas con estímulos ambientales
que anuncian el acontecimiento.
i l t i i t

6. Amígdala
• Estructura clave en la formación de asociaciones memorizadas entre
acontecimientos relevantes desde el punto de vista motivacional, que se
convierten en factores pronósticos de dichos acontecimientos.
• Amígdala basolateral proyecciones glutaminérgicas Corteza prefrontal
núcleo accumbens
ú l b
• Estas proyecciones son necesarias para que las asociaciones aprendidas
modifiquen respuestas comportamentales más complejas.
Corteza prefrontal
Es requerida por:
- Acontecimientos altamente motivacionales
- Estímulos que pronostican dichos acontecimientos
- Determina si se emite respuesta comportamental y la intensidad de ésta.
Núcleo accumbens
• Dos compartimientos funcionalmente distintos:
• Capa externa: - Regulación de la intensidad motivacional
- Establece asociaciones memorizadas entre los acontecimientos
motivacionales y las percepciones ambientales concurrentes.
• Compartimiento central: M di l expresión d l conductas memorizadas en
C ti i t t l Media la ió de las d t i d
respuesta a los estímulos que vaticinan los acontecimientos que revisten interés
motivacional.

7. TENDENCIA DE LA CONDUCTA
• La activación de la corteza prefrontal precede a la conducta.
• Los eferentes glutaminérgicos de la corteza estimulan la producción comportamental
accediendo al circuito accumbens-talamocortical
accumbens-talamocortical.
• Subgrupos de neuronas del núcleo accumbens respondían de forma diferente a
señales asociadas a estímulos de gran carga motivacional.
• La intensidad y calidad de la respuesta están fuertemente influidas por la aportación
dopaminérgica y glutamatérgica al núcleo accumbens.
ADICCIÓN: DESREGULACIÓN DEL CIRCUITO MOTOR
• El consumo reiterado de sustancias adictivas produce una reorganización del circuito
que se presenta en la figura 1, para establecer conductas características de la adicción.
• La figura 2 muestra las conexiones del circuito que tienen un papel destacado en el
craving y en la necesidad imperiosa de encontrar la droga.

8. • Del circuito de la figura 2 se pueden
deducir 3 principios generales:
- Vía final compartida: La proyección
glutaminérgica constituye una vía final
compartida para iniciar la búsqueda de
droga
- Diferentes tipos de estímulos que
desencadenan la necesidad de droga
involucran componentes diferentes del
circuito.
- Las tres modalidades de estímulos que
desencadenan la búsqueda de droga
dependen del la transmisión
dopaminérgica.
p g

9. FASES DE LA ADICCIÓN
Los estudios analizados describen la adicción del siguiente modo:
• Comienzo de la adicción: liberación de dopamina en el núcleo accumbens
Estado de euforia desencadenado por la droga
2. Consumo reiterado de droga: Utilización progresiva de la corteza prefrontal y de
sus eferentes glutaminérgicos por parte del núcleo accumbens.
Tres fases en la adicción que se suceden
temporalmente:
• Los efectos inmediatos de la droga
• El paso del consumo recreativo a unos patrones
de consumo característicos de la adicción.
• La fase final de la adicción que se caracteriza
por:
- Deseo imperioso de obtener droga
- Menor capacidad para controlar su búsqueda
-Menor placer proporcionado por las recompensas
biológicas.

10. Fase 1: Efectos farmacológicos inmediatos
• Efectos de recompensa inmediatos: una liberación suprafisiológica de dopamina
p p g p
en todo el circuito motor que producen cambios en la señalización celular.
• Cambios neuroplásticos en respuesta a la inyección de droga persisten horas o
días desde la administración.
Fase 2: Transición hacia la adicción
• Se acompaña de cambios en el funcionamiento neuronal que aumentan con la
administración repetida o disminuyen a lo largo de días o semanas después de
suspender el consumo de la sustancia
• Alteraciones en cuanto a contenido y funciones de diversas proteínas
implicadas directamente en la transmisión de dopamina, que persisten algunos
días después de suspender la administración de droga.
• Los cambios de transmisión dopaminérgica podrían tener carácter
compensatorio y no mediar directamente el paso a la adicción.
Fase 3: Fase final de la adicción
• La predisposición a la recaída en la fase final de la adicción persiste durante
años y se debe a cambios celulares igualmente persistentes.
• Cambios temporales en la expresión proteica (característicos de la fase de
transición) pueden producir cambios en la expresión de las proteínas que
conviertan la predisposición temporal, reversible, a la recaída en una
característica permanente de la adicción.

11. ADAPTACIONES CELULARES EN LAS PROYECCIONES GLUTAMINÉRGICAS
DE LA CORTEZA PREFRONTAL AL NÚCLEO ACCUMBENS
QUE MEDIAN LA BUSQUEDA DE DROGA.
• La proyección glutaminérgica (de la corteza prefrontal al centro del núcleo accumbens)
constituye la vía final Inicio búsqueda de drogas.
• Cambio en esta proyección Posibles mediadores del deseo incontrolable de
consumir drogas.
Corteza prefrontal
• El abandono de la administración reiterada de psicoestimulantes u opioides genera
dismorfias en el árbol dendrítico de las células piramidales de la corteza prefrontal.
• La plasticidad morfológica provocada por las drogas refleja alteraciones prolongadas de
neurotransmisores.
• Un nivel alto de AGS3 aumenta la actividad de las proyecciones glutaminérgicas
prefrontales hacia el núcleo accumbens.
• La normalización del nivel de AGS3 (en ratas adictas a la cocaína) previene la
restitución de la búsqueda de droga.
• El bloqueo del receptor D1 en la corteza prefrontal impide la restauración de la
búsqueda d d
bú d de droga.
• El abandono de la administración reiterada de anfetaminas aumenta la excitabilidad de
las células piramidales.

12. Núcleo accumbens
1. Adaptaciones presinápticas
1 Ad t i i á ti
Se producen dos tipos de adaptaciones en la transmisión glutaminérgica:
– Las que estimulan la liberación presináptica de glutamato
– Las que alteran la respuesta postsináptica a la liberación de glutamato.
• Después de suspender el consumo de cocaína se observa una reducción de
g
glutamato basal extracelular en el núcleo accumbens.
• La activación del intercambio entre cistina y glutamato por parte de sustancias
procisteícas impide la restitución de la búsqueda de droga al restaurar el glutamato
extrasináptico y estimular el mGlu2/3 presináptico inhibidor
inhibidor.
2. Adaptaciones postsinápticas
• Las respuestas postsinápticas al glutamato en el núcleo accumbens de animales
privados de cocaína revelan:
– Una adaptación persistente a las proteínas asociadas al receptor postsináptico
que pueden alterar:
La señalización y el tránsito del receptor glutamatérgico hacia la membrana.

13. NUEVOS OBJETIVOS POTENCIALES PARA MEJORAR
LA FARMACOTERAPIA DE LA ADICCIÓN
Objetivos terapéuticos de la drogodependencia:
1. Los cambios persistentes en las proteínas reguladoras de la transmisión excitadora
en la proyección que va de la corteza prefrontal a la parte central del núcleo
accumbens.
b
2. Componentes del circuito (figura 2) que corresponden de forma selectiva a las
recaídas provocadas por estrés o las señales anticipatorios.
- Fármacos que:
q
• Disminuyen la carga motivacional de la droga
• Aumentan la importancia y la carga motivacional de reforzadores diferentes a la droga
• Inhiben las respuestas condicionadas a los estímulos que pronostican la disponibilidad de
droga.
droga
3. Los cambios en las proteínas postsinápticas, provocados por la retirada de la
cocaína.
N-acetilcisteína
Utilizada enclítica para:
• Estimular el intercambio entre cistina y glutamato
• Restituir el glutatión después de una sobredosis
• En ratas privadas de autoadministración de cocaína:
– Restituye el tono glutaminérgico en los receptores presinápticos inhibidores mGluR2/3
– Elimina la restitución de la necesidad de droga provocada por la cocaína.

14. RESUMEN
• El rasgo conductual distintivo de las toxicomanías es la continua vulnerabilidad a las
recaídas después de años de abstinencia. Esta predisposición tiene su origen en:
– Un deseo irrefrenable de la sustancia
– Menor capacidad de control de dicho deseo.
– Finalidad de la proyección glutaminérgica de la corteza prefrontal al núcleo
accumbens Suscitar la necesidad de droga.
g
• Mediadores celulares de la afección de la proyección glutaminérgica:
1. Alteraciones en la señalización de la proteína G en la corteza prefrontal, que
aumenta l excitabilidad d l
t la it bilid d de las neuronas que se proyectan h i el núcleo
t hacia l ú l
accumbens.
2. Aumento de la liberación presináptica de glutamato en el núcleo accumbens
debido a menor regulación presináptica inhibidora y a la mayor capacidad
liberadora por parte de las vesículas sinápticas.
3. Alteraciones en las proteínas psotsinápticas que conducen a una morfología y
una señalización dendríticas rígidas.

15. • Cuando se presenta estímulos que pronostican la disponibilidad de droga, se
observa una intensa activación de la corteza prefrontal y una transmisión
glutaminérgica hacia el núcleo accumbens.
• Los agentes farmacoterapéuticos que regulan la transmisión glutamatérgica
prefrontal hacia el núcleo accumbens tienen capacidad de mejorar:
– La excesiva importancia motivacional atribuida a los estímulos que
vaticinan l di
ti i la disponibilidad d d
ibilid d de droga.
– La menor capacidad de los adictos a frenar el consumo de droga.