Este´banez-Mun˜oz M, et al. Infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacio´n persistente: ?es la traslocacio´n bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010 R E S U M E N En la actualidad, las comorbilidades no-sida (enfermedad cardiovascular, tumores no diagno´ sticos de sida, enfermedad hepa´ tica u osteoporosis) son una causa importante de morbimortalidad en los pacientes con infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La elevacio´n de los marcadores plasma´ ticos de inflamacio´n se ha asociado al desarrollo de enfermedad cardiovascular y muerte por todas las causas. Por tanto, existe gran intere´ s en conocer cua´ les son las causas asociadas a la infeccio´n cro´ nica por VIH-1 que mantienen el estı´mulo inflamatorio persistente. La alteracio´n de la barrera intestinal asociada a la infeccio´n por VIH-1 puede favorecer el paso de productos microbianos a la sangre desde la luz intestinal, con el consiguiente estı´mulo inmunolo´ gico. En este artı´culo se revisara´ la patogenia de la traslocacio´n bacteriana y su relevancia en la infeccio´n por el VIH-1.  2011 Elsevier Espan˜ a, S.L. Todos los derechos reservados.

1. G Model
MEDCLI-2019; No. of Pages 5
Med Clin (Barc). 2011;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
´
Revision
´ ´
Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta?
Miriam Estebanez-Munoz a,*, Natalia Stella b y Jose I. Bernardino a
´ ˜
a
˜a
Unidad de VIH-1, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espan
b
˜a
Servicio de Microbiologı´a, Hospital Universitario La Paz, IdiPAZ, Madrid, Espan
´ ´
INFORMACION DEL ARTICULO R E S U M E N
Historia del artı´culo: ´
En la actualidad, las comorbilidades no-sida (enfermedad cardiovascular, tumores no diagnosticos de
Recibido el 14 de agosto de 2011 ´
sida, enfermedad hepatica u osteoporosis) son una causa importante de morbimortalidad en los
Aceptado el 3 de noviembre de 2011 ´ ´
pacientes con infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). La elevacion de los
On-line el xxx
´ ´
marcadores plasmaticos de inflamacion se ha asociado al desarrollo de enfermedad cardiovascular y
´ ´
muerte por todas las causas. Por tanto, existe gran interes en conocer cuales son las causas asociadas a la
Palabras clave: ´ ´ ´
infeccion cronica por VIH-1 que mantienen el estımulo inflamatorio persistente. La alteracion de ´
´
Traslocacion bacteriana
´
la barrera intestinal asociada a la infeccion por VIH-1 puede favorecer el paso de productos microbianos a
´
Infeccion por el virus de la
´ ´ ´
la sangre desde la luz intestinal, con el consiguiente estımulo inmunologico. En este artıculo se revisara´
inmunodeficiencia humana tipo 1
Inmunoactivacion´ ´ ´
la patogenia de la traslocacion bacteriana y su relevancia en la infeccion por el VIH-1.
Inflamacion´ ˜
ß 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Comorbilidad no-sida
HIV infection and chronic inflammation: Is the microbial translocation the
underlying cause?
A B S T R A C T
Keywords: Currently, non-AIDS comorbidities (cardiovascular disease, non-AIDS-related cancers, liver disease,
Bacterial translocation osteoporosis, etc.) have become an important cause of morbimortality in patients with human
Human immunodeficiency virus type 1 immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. The elevation of plasma markers of inflammation has
infection
been associated with the development of cardiovascular disease and death from all causes. Therefore,
Immunoactivation
there is great interest in elucidating the underlying causes responsible for this persistent inflammatory
Inflammation
Non-AIDS comorbidities status. The intestinal barrier disruption associated with HIV-1 infection may favor the passage of gut
microbial products into the blood, resulting in immune stimulation. In this article we review the
pathogenesis of bacterial translocation and its relevance to HIV-1 infection.
˜
ß 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
´ ´
Inflamacion persistente asociada a la infeccion por el VIH osteoporosis o deterioro cognitivo, entre otras) son ahora mas ´
frecuentes que los eventos sida entre los pacientes con carga viral
´
La mortalidad de los pacientes con infeccion por el virus de la (CV) controlada y altos recuentos de linfocitos T CD4+. Este cambio
inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) se ha reducido de forma ´
en la historia natural de la infeccion por VIH-1 ha ocasionado que,
´ ´
drastica desde la introduccion del tratamiento antirretroviral de por ejemplo, en el momento actual la enfermedad cardiovascular
´
gran actividad (TARGA) en los paıses desarrollados. Las muertes sea una de las principales causas de morbilidad en los pacientes
secundarias a infecciones oportunistas ocurren casi exclusiva- con infeccion VIH-1 que reciben TARGA1,2. El mayor riesgo
´
´
mente en pacientes que se diagnostican de infeccion por VIH-1 en ´
cardiovascular en los pacientes con infeccion VIH-1 parece estar
un estadio ya muy avanzado o en aquellos sin control virologico´ ´
relacionado con la aparicion de una arteriosclerosis precoz.
por falta de adherencia al TARGA. Las llamadas comorbilidades no- ´
La patogenesis de la arteriosclerosis precoz se basa inicialmente
´
sida (enfermedad cardiovascular, cancer no relacionado a sida, en un estado proinflamatorio que favorece el desarrollo de
´ ´
disfuncion endotelial, la formacion de la placa de ateroma y,
finalmente, el evento cardiovascular. Esta secuencia patogenica ´
* Autor para correspondencia. parece estar acelerada en pacientes infectados por VIH-1. Diversos
´nico: mestebanez.hulp@salud.madrid.org (M. Estebanez-Munoz).
Correo electro ´ ˜ estudios observacionales3,4 y ensayos clınicos5,6 han demostrado
´
˜
0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010
´ ´ ´ ˜ ´ ´
Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

2. G Model
MEDCLI-2019; No. of Pages 5
2 ´banez-Mun et al / Med Clin (Barc). 2011;xx(x):xxx–xxx
M. Este ˜oz
que los pacientes infectados por VIH-1 presentan valores mas ´ ´
tratados presentan aproximadamente una reduccion del 40% de la
´
elevados de marcadores de inflamacion que la poblacion no ´ ´
resistencia epitelial, y mas de un 100% de incremento de la
´
infectada. Valores elevados de marcadores de inflamacion (inter- permeabilidad paracelular medida mediante flujo de manitol en
´ ´
leucina [IL] 6, proteına C reactiva [PCR], D-dımero) se han asociado biopsias duodenales16.
a enfermedad cardiovascular y mortalidad por todas las causas en ´
Las alteraciones descritas en la estructura y la funcion de la
pacientes infectados por VIH-17. barrera intestinal explican el paso de productos bacterianos al
Diversos estudios han comunicado que el TARGA eficaz no es ´ ´
torrente sanguıneo y la consiguiente deteccion de marcadores de
´
capaz de controlar el estado proinflamatorio asociado a la infeccion ´
TB (lipopolisacarido [LPS], CD14 soluble [CD14s], 16SrDNA) en
´
por VIH-1. En el ensayo clınico SMART (Strategic Management of ´
plasma de los pacientes con infeccion por VIH-1. El LPS es la
Antiretroviral Therapy Study)6 se observo que los pacientes que
´ endotoxina derivada de la pared celular de las bacterias
´
iniciaban TARGA presentaban una disminucion significativa del gramnegativas y se une al receptor CD14 en su forma unida a la
´
D-dımero a los 6 meses respecto al basal; sin embargo, ni el valor ´
membrana del monocito/macrofago, con la consiguiente liberacion ´
´
de PCR ultrasensible ni el de IL-6 se modifico significativamente ´
del receptor. Por tanto, la medicion de CD14s establece la actividad
respecto al basal a pesar de haber alcanzado el control de la ´
de LPS in vivo. El 16SrDNA es una secuencia de ADN comun a todas
´ ´ ´ ´
replicacion vırica (CV < 400 copias/ml). Mas aun, aunque resulto ´ las bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas. Otros
´
significativo el descenso de los valores de D-dımero entre los marcadores indirectos de TB son: intestinal fatty acid binding
pacientes con CV suprimida, los valores persistieron un 49% mas ´ ´ ´ ´
protein (I-FABP, «proteına de union a acidos grasos del intestino»),
elevados que en controles no infectados por VIH-1. En el momento marcador de muerte del enterocito, LPS-binding protein (LBP,
actual se desconoce la causa del estado proinflamatorio persistente ´ ´
«proteına de union a LPS») y endotoxin core antibody (EndoCAb,
´
asociado a la infeccion por el VIH-1. Se han propuesto distintas ´
«anticuerpos antiendotoxina endogenos»).
teorıas patogenicas8:
´ ´ ´
El papel de la linfopenia CD4 en la alteracion de la barrera
intestinal ha sido evaluado por el grupo de Lee et al. Estos autores
´ ´
1. Reactivacion de herpesvirus. La deplecion de los linfocitos CD4+ midieron LPS y CD14s en 3 grupos de pacientes: 11 pacientes con
´ ´
podrıa favorecer la reactivacion de herpesvirus, como el linfocitopenia CD4 idiopatica (CD4 < 300 celulas/ml y serologıa de
´ ´ ´
citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr9,10, que aumentarıan´ ´
VIH-1 negativa), 10 pacientes con infeccion VIH-1 sin tratamiento
el estado proinflamatorio. antirretroviral y 8 voluntarios seronegativos. Curiosamente, los
´ ´
2. Replicacion residual de VIH-1. La replicacion del VIH-1 de bajo ´
pacientes con linfocitopenia CD4 idiopatica, al igual que el grupo
´
grado no detectada por las tecnicas convencionales podrıa ´ ´
de pacientes con infeccion VIH-1, presentaron valores de LPS y
´ ´
suponer una estimulacion antigenica persistente; sin embargo, CD14s significativamente superiores a los del grupo de pacientes
´ ´
esta hipotesis esta muy discutida porque no hay datos uniformes control25.
´
de que la intensificacion del TARGA se asocie a una disminucion ´
en los marcadores de inmunoactivacion e inflamacion11–13.
´ ´ ´ ´ ´
Repercusion clınica de la traslocacion bacteriana
3. Traslocacion bacteriana (TB). Diversos estudios14 han demostrado
´
´ ´
que la infeccion aguda por VIH-1 se asocia a una deplecion intensa Brenchley et al. publicaron uno de los primeros estudios26 en el
de los linfocitos CD4+ en la mucosa intestinal15, acompan ˜ada de ´
que se ponıa de manifiesto que la TB es un marcador importante de
´
otros cambios morfologicos y funcionales que aumentan la ´ ´
la infeccion patogena por el virus de la inmunodeficiencia del simio
permeabilidad intestinal16,17. El aumento de la permeabilidad ´
(VIS). La infeccion aguda por VIS en los macacos Rhesus (modelo
intestinal permite el paso de productos microbianos al torrente ´ ´
animal de infeccion por VIH-1 patogena) se acompana de un ˜
´
circulatorio y la activacion del sistema inmune innato, con la ´ ´
aumento de LPS plasmatico. Ademas de en este modelo animal,
´
consiguiente produccion de citocinas proinflamatorias. En este Brenchley et al. midieron LPS y CD14s en pacientes con infeccion ´
´
artıculo revisaremos la importancia de la TB en la patogenia de la por VIH-1 en diferentes estadios de la enfermedad: infeccion ´
´ ´
inflamacion persistente asociada a la infeccion por el VIH-1. ´ ´
reciente, infeccion cronica y pacientes con sida. Los pacientes con
´ ´
infeccion cronica y aquellos con sida presentaron valores de LPS y
´ ´
Patogenia de la traslocacion bacteriana asociada a la infeccion ´
de CD14s significativamente mas altos que los controles no
por VIH-1 infectados por VIH-1. Este hallazgo sugiere que una disminucion en ´
´ ´
la funcion de la barrera intestinal esta asociada a la progresion a ´
´
Desde una fase extraordinariamente precoz, la infeccion por ´
sida. Para corroborar esta hipotesis, midieron LPS y CD14s en
´
VIH-1 causa marcados cambios morfologicos y funcionales en la macacos mangabey tiznados o sootey mangabey (Cercocebus atys)
´
mucosa intestinal. En la infeccion aguda se produce una deplecion ´ ´
infectados por VIS. La infeccion del mangabey tiznado, considerado
masiva de los linfocitos CD4+15,18–20 que no se refleja en el hospedador natural del VIS, no condiciona inmunodeficiencia ni
´
recuento de linfocitos CD4+ de sangre periferica. Recientemente se ´ ´
inmunoactivacion a pesar de valores elevados de replicacion vırica. ´
´
ha demostrado que la deplecion de linfocitos CD4+ es selectiva, y Resulta muy interesante que el nivel de LPS y de CD14s plasmatico ´
afecta fundamentalmente a los linfocitos Th1721. Los linfocitos en los mangabeys tiznados infectados por VIS no difirio de los ´
CD4+ Th17 son capaces de secretar IL-17 e IL-22, que inducen la controles animales no infectados, lo que sugiere que la TB no ocurre
´ ´
produccion de citocinas, beta-defensinas y otros peptidos anti- ´ ´
en la infeccion no patogena. El modelo animal que expresa la
microbianos, importantes en la defensa frente a patogenos ´ ´ ´
infeccion por VIS en su forma mas florida es el macaco cola de cerdo
´
oportunistas tanto bacterianos como fungicos. Los linfocitos T ´
o macaco pigtail (Macaca nemestrina). Tras la infeccion por VIS el
´
CD4+ Th17 tambien intervienen en el mantenimiento de la macaco cola de cerdo progresa a sida en una media de 6 meses,
integridad del epitelio mucoso intestinal22–24. ˜
frente a los 2 anos que tarda de media el macaco Rhesus.
´ ´
La infeccion cronica por VIH-1 causa una transformacion ´ ´ ´ ´
El grupo de Klatt et al. evaluo tambien si existe una alteracion de
estructural de la mucosa intestinal caracterizada por hiporrege- ´
la funcion de la barrera intestinal en los macacos cola de cerdo
´ ´
neracion y apoptosis de las celulas del epitelio mucoso, que resulta previa a la infeccion por VIS. En su trabajo27 encuentran que el
´
en una atrofia parcial de las vellosidades intestinales, asociada a ´
macaco cola de cerdo no infectado por VIS presenta alteracion de la
fibrosis de la mucosa intestinal17 (fig. 1). Se ha demostrado ´
barrera intestinal, aumento de LPS en la lamina propia de la
´
mediante experimentos electrofisiologicos basados en espectros- ´ ´ ´
mucosa intestinal, ganglios linfaticos mesentericos y perifericos y
´
copia de impedancia que los pacientes con infeccion VIH-1 no ´ ´ ´
en sangre, ası como una inmunoactivacion local y sistemica que se
´ ´ ´ ˜ ´ ´
Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

3. G Model
MEDCLI-2019; No. of Pages 5
´banez-Mun et al / Med Clin (Barc). 2011;xx(x):xxx–xxx
M. Este ˜oz 3
Lumen
Lámina propia
Nódulo
linfático
Circulación periférica
Mucosa intestinal normal Infección aguda por VIH
Linfocito CD4+ IgA dimérico Bacteria
Linfocito CD8+ VIH Bacteria gramnegativa
Linfocito B Colágeno Enterocito
Macrófago Lipopolisacárido Enterocito apoptótico
´
Figura 1. Mucosa intestinal normal y efectos de la infeccion aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) sobre la mucosa intestinal.
´ ´ ´ ´
En la infeccion aguda por VIH-1 se objetivan cambios histologicos de la mucosa intestinal (atrofia parcial de vellosidades, apoptosis de enterocitos y deposito de colageno en la
´ ´ ´
lamina propia) que alteran la funcion de la barrera intestinal con el consiguiente paso de productos microbianos a la circulacion sanguınea. ´
correlaciona con el grado de TB. Estos hallazgos en primates ´ ´ ´
y el grado de recuperacion inmunologica despues de 48 semanas
apoyan el papel de la TB en el mantenimiento de la inmunoacti- de tratamiento.
´ ´ ´
vacion asociada a la infeccion por VIS y su papel en la progresion a Faltan datos sobre las implicaciones de la TB en el manteni-
sida. ´
miento de la inflamacion persistente y comorbilidades no-sida.
En humanos, los pacientes infectados por VIH denominados Recientemente se ha observado que un valor elevado de LPS en
´
«lentos progresores» y «controladores de elite» (elite controllers) se ´ ´ ´
pacientes con seroconversion reciente predice una progresion mas
caracterizan por mantener cifras de linfocitos CD4+ mayores de ´
rapida de enfermedad, definida como desarrollo de evento sida,
500 celulas/ml sin tratamiento antirretroviral durante mas de
´ ´ muerte o disminucion de CD4 a 200 celulas/ml33. En un estudio
´ ´
˜ ´ ´
10 anos tras el diagnostico de infeccion por VIH. De hecho, el ´
de casos y controles anidado en el ensayo clınico SMART se
´ ´
modelo humano mas parecido a la infeccion no patogenica por ´ ´ ´
encontro que presentar un nivel mas alto de CD14s antes de
´ ´
VIH esta constituido por los controladores de elite. Estos sujetos empezar el TARGA se relacionaba con un aumento de 6 veces el
´
caracterısticamente presentan CV repetidamente suprimida riesgo de mortalidad, independientemente del control de la CV y
( 50 copias/ml) a pesar de no recibir tratamiento antirretroviral. del recuento de linfocitos CD4+ basal34.
Se ha comunicado que en los pacientes lentos progresores, los
´ ´
linfocitos CD4+ Th17 en sangre periferica estan significativamente ´
Efecto del tratamiento antirretroviral sobre la recuperacion
´ ´ ´
mas altos que en los pacientes con progresion tıpica de la infeccion ´ de la barrera intestinal
por VIH28, y que estan preservados en mucosa intestinal29,30. Aun
´ ´
faltan datos sobre el nivel de TB en este grupo de pacientes. ´
Los estudios que evaluan la respuesta al TARGA en el tejido
´ ´
El otro extremo de la infeccion por VIH-1 serıan los pacientes linfoide asociado a mucosa intestinal y sus funciones apuntan a que
´ ´
que no presentan recuperacion inmunologica sustancial a pesar de ´
existe una recuperacion al menos parcial de la barrera intestinal,
´
haber alcanzado un buen control de la replicacion vırica con ´ ´
aunque los resultados dependen de la tecnica empleada para la
TARGA. Cuando se comparan con pacientes que han presentado ´ ´
evaluacion de la permeabilidad intestinal. La mayorıa de los
´ ´
una buena recuperacion inmunologica, en estos pacientes con fallo autores han evaluado de forma indirecta la TB mediante la
´ ´
inmunologico se han observado valores mas altos de marcadores ´ ´
medicion de los biomarcadores plasmaticos. Diversos estu-
de TB y de inmunoactivacion30,31.
´ dios26,32,35 han comunicado que los pacientes tratados que
Marchetti et al.30 amplificaron 16SrDNA en 17 de 24 pacientes ´ ´ ´ ´
alcanzan supresion de la replicacion vırica plasmatica presentan
´ ´
con fallo inmunologico, frente a ningun paciente en el grupo de ´
valores mas bajos de los marcadores de TB que los pacientes no
´
buena respuesta inmunologica. Mediante secuenciacion se pudo ´ tratados. Sin embargo, aun en pacientes con tratamiento eficaz, los
´
demostrar que el 16SrDNA correspondıa a la familia Enterobacte- biomarcadores de TB permanecen significativamente elevados
riacea en todos los pacientes. Estos resultados apoyan los datos cuando se comparan con controles no infectados. Este hallazgo
obtenidos por otro grupo32, que encuentra una correlacion ´ ´
sugiere que el TARGA no restaura por completo la funcion de la
significativa entre el nivel de 16SrDNA previo al inicio de TARGA barrera intestinal. En contraposicion, Epple et al.16 evaluaron de
´
´ ´ ´ ˜ ´ ´
Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

4. G Model
MEDCLI-2019; No. of Pages 5
4 ´banez-Mun et al / Med Clin (Barc). 2011;xx(x):xxx–xxx
M. Este ˜oz
forma directa la permeabilidad intestinal mediante tecnicas de ´ ´
mucosa intestinal supone el mayor organo linfoide del organismo,
´ ´
electrofisiologıa y medicion de flujo de manitol en biopsias ´
y es altamente permisivo a la infeccion por VIH-1. Varios estudios
´
duodenales. En este estudio se comunico que todos (n = 8) los han encontrado en biopsias intestinales ADN y ARN viral18,37,38,
pacientes infectados por VIH-1 con CV 50 copias/ml (tiempo incluso tras mas de 5 anos de TARGA37,39. Estos hallazgos hacen
´ ˜
medio en TARGA 25 meses, intervalo 3-50 meses) incluidos en el ´
suponer que la mucosa intestinal podrıa constituir un reservorio de
´
estudio presentaban una normalizacion de la permeabilidad de la ´
la infeccion por VIH-1. Sin embargo, no se ha confirmado que este
barrera intestinal. ´
posible reservorio intestinal pueda ser el origen de la replicacion
´
Varios grupos han evaluado la recuperacion de los linfocitos residual de VIH-1 de bajo grado que se detecta en el plasma de los
CD4+ en la mucosa intestinal en respuesta al TARGA mediante pacientes que reciben TARGA eficaz. De hecho, se han comunicado
biopsias intestinales. Guadalupe et al.15 han comunicado que la ´
bajos niveles de expresion de VIH-1 (ratio de ARN unspliced a ADN)
´
recuperacion de linfocitos CD4+ de mucosa yeyunal tras el inicio en mucosa intestinal40. Hay muy pocos datos sobre si el nivel de
´
del TARGA (n = 4) se relaciona con la duracion del tratamiento ADN/ARN de VIH-1 de mucosa intestinal se correlaciona positi-
antirretroviral. Sin embargo, incluso en pacientes que recibieron vamente con la TB35.
˜ ´
TARGA durante 2 anos, la recuperacion de linfocitos CD4+ de
mucosa intestinal era incompleta. Los resultados de un estudio Conclusiones
reciente35 evidenciaron que la recuperacion del subgrupo de
´
linfocitos CD4+ Th17 en la mucosa sigmoide de 8 pacientes que ´ ´
1. La infeccion cronica por VIH-1 se asocia a un estado
´ ˜ ´
recibıan TARGA (al menos 4 anos con replicacion viral suprimida) proinflamatorio persistente aun en pacientes con supresion ´
es variable. Cuatro de los 8 pacientes presentaron una recuperacion ´ ´ ´ ´ ´
prolongada de la replicacion vırica plasmatica. La elevacion de
incompleta de linfocitos CD4+ Th17, que se correlaciono inversa- ´ los marcadores inflamatorios se asocia con comorbilidad no-sida
mente con el ADN proviral en mucosa sigmoide. A su vez, el nivel y mortalidad por todas las causas.
de reservorio proviral en la mucosa intestinal se correlaciono con el ´ ´ ´
2. La infeccion aguda por VIH-1 produce deplecion grave de los
´
valor plasmatico de LPS. linfocitos CD4+ Th17 de la mucosa intestinal y alteraciones en la
En un estudio observacional realizado en 44 pacientes naıve con ¨ ´
funcion de la barrera intestinal que favorecen el paso de
´
recuentos de linfocitos CD4+ plasmaticos iguales o menores a productos microbianos al torrente circulatorio. Esta TB podrıa ´
200/ml, Merlini et al. compararon la TB con un grupo control de 13 ´ ´
estar relacionada con una hiperactivacion inmunologica y un
sujetos no infectados por VIH-136. La TB se evaluo antes del inicio
´ estado proinflamatorio.
de TARGA y tras 12 meses de este mediante la medicion de LPS y ´ ´
3. La recuperacion de los linfocitos CD4+ Th17 en mucosa
´
CD14s. Ademas, en todos los pacientes en los que se amplifico ´ ´
intestinal como respuesta al TARGA esta retrasada, y parece
´
16SrDNA se identificaron los generos bacterianos mediante que no es completa en todos los pacientes pese a prolongados
´ ´
tecnicas de secuenciacion. Estos autores utilizaron la secuencia- ´ ´ ´
perıodos de supresion viral y buena recuperacion de linfocitos
´ ´ ´
cion estandar (Sanger) de un numero limitado de clones (10 por ´
CD4+ perifericos.
paciente). Sorprendentemente Merlini et al. no encontraron 4. Diversos estudios sugieren que un mayor nivel de TB se asocia a
diferencias significativas en el valor basal de LPS entre pacientes ´
una peor recuperacion de linfocitos CD4+ tras el inicio del
¨
infectados por VIH-1 naıve y los controles no infectados por VIH-1; TARGA.
´
en cambio el valor basal de CD14s sı fue significativamente ´ ´
5. Se necesitan mas estudios que evaluen la influencia del espectro
superior en el grupo de pacientes infectados por VIH-1. Tras 12 ´ ´
bacteriano traslocado sobre la recuperacion inmunologica y la
meses de TARGA no hubo cambios significativos ni en el valor de ´
inflamacion mantenida.
LPS ni de CD14s respecto al basal. En el 32% de los pacientes
´
infectados por VIH-1 se amplifico 16SrDNA en la muestra basal y ´
Financiacion
en un 12% tras recibir TARGA. En ninguno de los controles se
´ ´
amplifico 16SrDNA. La amplificacion del ADN bacteriano evidencio ´ ´
La Dra. Miriam Estebanez tiene un contrato de formacion ´
que tanto antes como tras 12 meses de TARGA el espectro ´ ´
de investigacion Rıo Hortega del Instituto de Salud Carlos III
bacteriano fue polimicrobiano y no se modifico con dicho ´ (CM10/00152).
tratamiento. Financiado por una beca del Fondo de Investigaciones Sanitarias
´
Uno de los resultados mas relevantes del estudio de Merlini del Ministerio de Sanidad (FIS07/0534) y Red de Investigacion em
et al. es que los pacientes del grupo de no respondedores (recuento SIDA (RIS) RD07/0006/2007.
de linfocitos CD4+ en sangre menor de 200 celulas/ml tras 12 meses
´
de TARGA) presentaron un espectro bacteriano traslocado
Conflicto de intereses
diferente que el grupo de pacientes con respuesta parcial al
tratamiento (recuento de linfocitos CD4+ en sangre mayor de 250/
´
Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.
ml tras 12 meses de TARGA). Ninguno de los no respondedores
´ ´
presento TB por el probiotico Lactobacillus ni en la muestra basal ni
´
Bibliografıa
tras 12 meses de TARGA. En el grupo de pacientes con respuesta
´
inmunologica, el 57% (8/14) de los pacientes en la muestra basal y ´
1. Grinspoon SK, Grunfeld C, Kotler DP, Currier JS, Lundgren JD, Dube MP, et al.
el 71% (5/7) de los pacientes tras 12 meses de TARGA presentaron State of the science conference: Initiative to decrease cardiovascular risk and
´
Lactobacillus en el plasma. Se necesitan mas estudios para conocer increase quality of care for patients living with HIV/AIDS: executive summary.
Circulation. 2008;118:198–210.
´ ´
cual es la implicacion del espectro bacteriano traslocado en la
2. Crum NF, Riffenburgh RH, Wegner S, Agan BK, Tasker SA, Spooner KM, et al.
´ ´
recuperacion inmunologica y las relaciones simbioticas entre ´ Comparisons of causes of death and mortality rates among HIV-
hospedador y especie bacteriana. infected persons: analysis of the pre-, early, and late HAART (highly active
antiretroviral therapy) eras. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;41:194–
200.
´
Reservorio intestinal de VIH-1 y su papel en la traslocacion 3. Triant VA, Meigs JB, Grinspoon SK. Association of C-reactive protein and HIV
bacteriana infection with acute myocardial infarction. J Acquir Immune Defic Syndr.
2009;51:268–73.
4. Madden E, Lee G, Kotler DP, Wanke C, Lewis CE, Tracy R, et al. Association of
´
Los linfocitos T de sangre periferica representan solo el 2-5% del antiretroviral therapy with fibrinogen levels in HIV-infection. AIDS. 2008;22:
total de linfocitos del organismo. El tejido linfoide asociado a 707–15.
´ ´ ´ ˜ ´ ´
Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010

5. G Model
MEDCLI-2019; No. of Pages 5
´banez-Mun et al / Med Clin (Barc). 2011;xx(x):xxx–xxx
M. Este ˜oz 5
5. Kuller LH, Tracy R, Belloso W, De Wit S, Drummond F, Lane HC, et al.; INSIGHT 24. Rudner XL, Happel KI, Young EA, Shellito JE. Interleukin-23 (IL-23)-IL-17
SMART Study Group. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality cytokine axis in murine Pneumocystis carinii infection. Infect Immun. 2007;
in patients with HIV infection. PLoS Med. 2008;5:e203. 75:3055–61.
6. Baker JV, Neuhaus J, Duprez D, Kuller LH, Tracy R, Belloso WH, et al.; INSIGHT 25. Lee PI, Ciccone EJ, Read SW, Asher A, Pitts R, Douek DC, et al. Evidence for
SMART Study Group. Changes in inflammatory and coagulation biomarkers: a translocation of microbial products in patients with idiopathic CD4 lympho-
randomized comparison of immediate versus deferred antiretroviral therapy in cytopenia. J Infect Dis. 2009;199:1664–70.
patients with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011;56:36–43. 26. Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, Asher TE, Silvestri G, Rao S, et al. Microbial
7. Baker JV, Duprez D. Biomarkers and HIV-associated cardiovascular disease. Curr translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection.
Opin HIV AIDS. 2010;5:511–6. Nat Med. 2006;12:1365–71.
8. Appay V, Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: 27. Klatt NR, Harris LD, Vinton CL, Sung H, Briant JA, Tabb B, et al. Compromised
causes and consequences. J Pathol. 2008;214:231–41. gastrointestinal integrity in pigtail macaques is associated with increased
9. Doisne JM, Urrutia A, Lacabaratz-Porret C, Goujard C, Meyer L, Chaix ML, et al. microbial translocation, immune activation, and IL-17 production in the
CD8+ T cells specific for EBV, cytomegalovirus, and influenza virus are activated absence of SIV infection. Mucosal Immunol. 2010;3:387–98.
during primary HIV infection. J Immunol. 2004;173:2410–8. ´ ´ ´
28. Salgado M, Rallon NI, Rodes B, Lopez M, Soriano V, Benito JM. Long-term non-
10. Hunt PW, Martin JN, Sinclair E, Epling L, Teague J, Jacobson MA, et al. Val- progressors display a greater number of Th17 cells than HIV-infected typical
ganciclovir reduces T cell activation in HIV-infected individuals with incom- progressors. Clin Immunol. 2011;139:110–4.
plete CD4+ T cell recovery on antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2011; 29. Ciccone E, Thompson W, Greenwald J, Hodge J, Lee P, Yao M, et al. CD4 T cell
203:1474–83. populations, including Th17 and cycling subsets, are intact in the gut mucosa of
11. Yukl SA, Shergill AK, McQuaid K, Gianella S, Lampiris H, Hare CB, et al. Effect of HIV-1 infected LTNP. The 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic
raltegravir-containing intensification on HIV burden and T-cell activation in Infections, 2010. Abstract 373.
multiple gut sites of HIV-positive adults on suppressive antiretroviral therapy. `
30. Marchetti G, Bellistrı GM, Borghi E, Tincati C, Ferramosca S, La Francesca M, et al.
AIDS. 2010;24:2451–60. Microbial translocation is associated with sustained failure in CD4+ T-cell
12. McMahon D, Jones J, Wiegand A, Gange SJ, Kearney M, Palmer S, et al. Short- reconstitution in HIV-infected patients on long-term highly active antiretro-
course raltegravir intensification does not reduce persistent low-level viremia viral therapy. AIDS. 2008;22:2035–8.
in patients with HIV-1 suppression during receipt of combination antiretroviral 31. Funderburg N, Andrade A, Chan E, Lu D, Rosenkranz S, Jacobson J, et al. Delayed
therapy. Clin Infect Dis. 2010;50:912–9. Reduction in CD4 T Cell Turnover following Viral Control Correlates with
´
13. Buzon MJ, Massanella M, Llibre JM, Esteve A, Dahl V, Puertas MC, et al. HIV-1 Markers of Microbial Translocation in Treatment-naıve Patients Receiving
¨
replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of RAL-based ART: Preliminary Results from ACTG A5248. The 18th Conference
HAART-suppressed subjects. Nat Med. 2010;16:460–5. on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2011. Abstract 318.
14. Shacklett BL, Anton PA. HIV Infection and Gut Mucosal Immune Function: 32. Jiang W, Lederman MM, Hunt P, Sieg SF, Haley K, Rodriguez B, et al. Plasma
Updates on Pathogenesis with Implications for Management and Intervention. levels of bacterial DNA correlate with immune activation and the magnitude of
Curr Infect Dis Rep. 2010;12:19–27. immune restoration in persons with antiretroviral-treated HIV infection. J
15. Guadalupe M, Reay E, Sankaran S, Prindiville T, Flamm J, McNeil A, et al. Severe Infect Dis. 2009;199:1177–85.
CD4+ T-cell depletion in gut lymphoid tissue during primary human immu- `
33. Marchetti G, Cozzi-Lepri A, Merlini E, Bellistrı GM, Castagna A, Galli M, et al.; for
nodeficiency virus type 1 infection and substantial delay in restoration follow- the ICONA Foundation Study Group. Microbial translocation predicts disease
ing highly active antiretroviral therapy. J Virol. 2003;77:11708–17. progression of HIV-infected antiretroviral-naive patients with high CD4+ cell
16. Epple HJ, Schneider T, Troeger H, Kunkel D, Allers K, Moos V, et al. Impairment of count. AIDS. 2011;25:1385–94.
the intestinal barrier is evident in untreated but absent in suppressively treated 34. Sandler NG, Wand H, Roque A, Law M, Nason MC, Nixon DE, et al.; INSIGHT
HIV-infected patients. Gut. 2009;58:220–7. SMART Study Group. Plasma levels of soluble CD14 independently predict
17. Estes J, Baker JV, Brenchley JM, Khoruts A, Barthold JL, Bantle A, et al. Collagen mortality in HIV infection. J Infect Dis. 2011;203:780–90.
deposition limits immune reconstitution in the gut. J Infect Dis. 2008;198: 35. Chege D, Sheth PM, Kain T, Kim CJ, Kovacs C, Loutfy M, et al.; Toronto Mucosal
456–64. Immunology Group. Sigmoid Th17 populations, the HIV latent reservoir, and
18. Guadalupe M, Sankaran S, George MD, Reay E, Verhoeven D, Shacklett BL, et al. microbial translocation in men on long-term antiretroviral therapy. AIDS.
Viral suppression and immune restoration in the gastrointestinal mucosa of 2011;25:741–9.
human immunodeficiency virus type 1-infected patients initiating therapy `
36. Merlini E, Bai F, Bellistrı GM, Tincati C, d’Arminio Monforte A, Marchetti G.
during primary or chronic infection. J Virol. 2006;80:8236–47. Evidence for polymicrobic flora translocating in peripheral blood of HIV-
19. Mattapallil JJ, Douek DC, Hill B, Nishimura Y, Martin M, Roederer M. Massive infected patients with poor immune response to antiretroviral therapy. PLoS
infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV One. 2011;6:e18580.
infection. Nature. 2005;434:1093–7. 37. Poles MA, Boscardin WJ, Elliott J, Taing P, Fuerst MM, McGowan I, et al. Lack of
20. Picker LJ, Hagen SI, Lum R, Reed-Inderbitzin EF, Daly LM, Sylwester AW, et al. decay of HIV-1 in gut-associated lymphoid tissue reservoirs in maximally
Insufficient production and tissue delivery of CD4+ memory T cells in rapidly suppressed individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006;43:65–8.
progressive simian immunodeficiency virus infection. J Exp Med. 2004; 38. Tincati C, Biasin M, Bandera A, Violin M, Marchetti G, Piacentini L, et al. Early
200:1299–314. initiation of highly active antiretroviral therapy fails to reverse immunovir-
21. Elhed A, Unutmaz D. Th17 cells and HIV infection. Curr Opin HIV AIDS. 2010; ological abnormalities in gut-associated lymphoid tissue induced by acute HIV
5:146–50. infection. Antivir Ther. 2009;14:321–30.
22. Raffatellu M, Santos RL, Verhoeven DE, George MD, Wilson RP, Winter SE, et al. 39. Chun TW, Nickle DC, Justement JS, Meyers JH, Roby G, Hallahan CW, et al.
Simian immunodeficiency virus-induced mucosal interleukin-17 deficiency Persistence of HIV in gut-associated lymphoid tissue despite long-term anti-
promotes Salmonella dissemination from the gut. Nat Med. 2008;14:421–8. retroviral therapy. J Infect Dis. 2008;197:714–20.
23. Aujla SJ, Chan YR, Zheng M, Fei M, Askew DJ, Pociask DA, et al. IL-22 mediates 40. Yukl SA, Gianella S, Sinclair E, Epling L, Li Q, Duan L, et al. Differences in HIV
mucosal host defense against Gram-negative bacterial pneumonia. Nat Med. burden and immune activation within the gut of HIV-positive patients receiv-
2008;14:275–81. ing suppressive antiretroviral therapy. J Infect Dis 2010. 2010;202:1553–61.
´ ´ ´ ˜ ´ ´
Como citar este artıculo: Estebanez-Munoz M, et al. Infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 e inflamacion
?
´
persistente: es la traslocacion bacteriana la causa oculta? Med Clin (Barc). 2012. doi:10.1016/j.medcli.2011.11.010