Proyecto de medio ciclo de inmunología Universidad Técnica de Manabí Tema: Activadores solubles y estimuladores de las funciones inmunitarias e innatas: interferones

1. ACTIVADORES SOLUBLES Y ESTIMULADORES DE LAS FUNCIONES
INMUNITARIAS E INNATAS: INTERFERONES
SOLUBLE ACTIVATORS AND STIMULATORS OF IMMUNE AND INNATE
FUNCTIONS: INTERFERONS
Portoviejo, Ecuador
Estudiante de medicina de la Universidad Técnica de Manabí:
Cristhel Lisbeth Parrales López
Docente de la faculta de ciencias de la salud:
Dr. Jorge Cañarte Alcívar
Resumen
El descubrimiento del Interferón en 1957
fue un hallazgo exitoso para la comunidad
científica, al tratarse de un tejido hormonal
que envía señales a los ataques vírales a
las células o sistema inmune, constituyen
una respuesta antitumoral y antivírica. Al
producirse en pequeñas cantidades en el
cuerpo humano, la comunidad de la salud
se vio obligada a fabricar Interferón como
medicamento, y esto lo lograron 20 años
después. Al producirse en pequeñas
cantidades en el cuerpo humano, la
comunidad de la salud se vio obligada a
fabricar Interferón como medicamento, y
esto lo lograron 20 años después. Al
descubrimiento del Interferón se hallaron
dos tipos, el tipo I (alfa, beta, tau y omega)
y el tipo II (gamma).
Estás citocinas al lograr convertirse en un
fármaco han sido provadas
satisfactoriamente como agentes
terapéuticos en patologías, entre las que
destacan hepatitis B, papiloma humano y
cáncer de mama, por mencionar algunos.
La respuesta que logran los Interferón se
da por medio de sus receptores, específicos
para cada tipo de Interferón.
Palabras clave:
Interferón, respuestas antivíricas y
antitumorales, sistema inmune
Abstract:
The discovery of Interferon in 1957 was a
successful discovery for the scientific
community, being a hormonal tissue that
sends signals to attack tack them to cells or
immune system, constitute an antitumor
and antiviral response. Occurs in small
amounts in the human body, the health
community was forced to produce
Interferon as a drug, and this did 20 years
later. Occurs in small amounts in the
human body, the health community was

2. forced to produce Interferon as a drug, and
this did 20 years later. To the discovery of
Interferon was found two types, type I
(alpha, beta, omega and tau) and type II
(gamma).
You are cytokines to become a drug have
been private satisfactorily as therapeutic
agents in diseases, including hepatitis B,
HPV and breast cancer, to name a few.
The response that the Interferon is given
through their receptors, specific for each
type of Interferon.
Keywords:
Interferon, antiviral response, antitumoral,
inmune system
Metodología
Para la realización de este artículo se
emplearon métodos descriptivos en la
investigación así como métodos teóricos,
se utilizó bibliografía de inmunología de la
Universidad Técnica de Manabí, libros en
plataforma digital y artículos científicos
obtenidos de Google Academic.
Introducción
Vivimos en un mundo microbiano y un
mundo microbiano vive sobre y dentro de
nosotros. Nuestros cuerpos están expuestos
constantemente a las bacterias, hongos,
parásitos y virus y deben limitar la entrada
de la flora normal en los tejidos estériles,
discriminar entre amigos y enemigos y
defendernos de los microbios invasores.
Los mecanismos iniciales de defensa son
las barreras como la piel, el ácido y la bilis
del tubo digestivo y el moco, que inactivan
y evitan la entrada de sustancias extrañas.
Si el microbio consigue entrar de otra
forma, la respuesta innata se congrega
rápidamente y evita la expansión de la
invasión. Al principio la respuesta son
moléculas tóxicas (defensinas y otros
péptidos, complemento) contra los
microbios mientras que otras moléculas las
hacen más adherentes (complemento,
lectina y anticuerpo), lo que facilita la
ingestión y destrucción de microbios por
los neutrófilos y macrófagos.
Una vez activada, estas respuestas envían
también una alarma (complemento,
citocinas y quimiocinas) a otras células y
abren el acceso vascular para proporcionar
acceso a la zona la respuesta inmunitaria
específica del antígeno (linfocitos B,
anticuerpo y linfocitos T)
Las células innatas e inmunitarias se
comunican mediante interacciones
intercelulares y con moléculas solubles,
entre ellas los productos de escisión del
complemento, las citocinas, los
interferones y las quimiocinas; las
citocinas son proteínas parecidas a las
hormonas que actúan sobre las células para
activar y regular las respuestas innata e

3. inmunitaria, un tipo de estas citocinas son
los interferones (IFN), estos son
producidos en respuesta a infecciones
víricas y de otro tipo (interferón α e
interferón β) o en la activación de la
respuesta inmunitaria (IFN γ) promueven
las respuestas antivíricas y antitumorales y
estimulan las respuestas inmunitarias.1
Marco Referencial
Descubrimiento del interferón
Una célula parasitada por un virus,
adquiere una resistencia a la infección por
otro, ya sea del mismo o diferente grupo.
Esta respuesta celular ya había sido
observada por Jenner en 1805, cundo hace
notar que las lesiones vacunales aparecen
con menos regularidad cuando existen
herpes.
Findlay y Mac Calluns, en 1937, observan
en un experimento en monos, que los que
estaban infectados por virus de fiebre del
vale del Rift son protegidos contra la
fiebre amarilla, denominando este
fenómeno interferencia viral.
El mismo año, Dalldorf, Douglas y
Robinson comprueban que los monos
infectados con virus de la coriomeningitis
linfocitaria no se paralizan cuando son
reinfectados por virus poliomielíticos. Esta
protección dura dos semanas,
disminuyendo paulatinamente, y al mes los
monos son de nuevo completamente
receptivos y susceptibles.
En 1934, Werner y Henle demuestran que
un virus inactivado por el calor o rayos
ultravioletas puede inducir la interferencia.
Por último, Isaacs y Linderman en el año
1957, descubren el interferón. 2
El estudio que condujo al descubrimiento
del interferón partió de una intrigante
observación: cuando los virus inactivados
(muertos) por calor se añadían a cultivos
de células vivas, éstas se tornaban
resistentes a la infección subsiguiente por
virus vivos. De alguna manera la infección
por virus inactivados (atenuados) tornaba
resistentes a las bacterias frente a
reinfecciones víricas, un mecanismo que
remeda a la vacunación, pero con la
particularidad de que el proceso en las
bacterias parecía ser inespecífico (las
bacterias adquirían resistencia frente a
cualquier tipo de infección vírica). La
respuesta condujo a un inesperado
hallazgo: las células que resisten la
infección segregan una sustancia que
interfiere con la infección vírica. Por esta
acción, se denomina a dicha sustancia
interferón.
El interferón atrajo el interés de numerosos
laboratorios en todo el mundo. Pronto se
descubrió que el interferón no era una
sustancia única, sino que se trataba de

4. hecho de una familia de proteínas
sintetizadas por no solo por las bacterias
(procariotas) sino por todas las células
(eucariotas) en respuesta a los virus, tanto
virus inactivados como virus activos.11
¿Qué son los interferones?
Los interferones son modificadores de la
respuesta inmunológica que tienen efectos
antiproliferativos, citotóxicos e
inmunomoduladores. Se han establecido
tres tipos: α, β y γ. De ellos el interferón α
recombinante es el mejor estudiado y se
divide en dos subtipos 2a y 2b que no
muestran diferencias aparentes. 3
Los interferones son una proteína celular,
sintetizada por la célula- huesped en el
curso de la infección viral. Está presente
en la célula infectada, es soluble y
difusible en el medio, no se neutraliza por
los anticuerpos virales y no tiene
capacidad antigénica, ni corresponde a
ninguna parte de la partícula viral.
La célula infectada sintetiza, al mismo
tiempo, virus e interferón. Esta propiedad,
por parte de la célula, de producir
interferón. No es definitiva, siendo, por el
contrario, un fenómeno reversible;
desaparece con la infección y se agota
después de la multiplicación celular, ya
que no se transmite a las células hijas. 2
El interferón también, se encuentra
involucrado en el proceso inflamatorio y la
producción de especies reactivas del
oxígeno. Esta citocina una vez activada,
induce la generación de moléculas
mediadoras; y estas a su vez, activan un
conjunto de células que son reclutadas en
el sitio del proceso inflamatorio. En el
caso particular del interferón, se encuentra
involucrado en el proceso inflamatorio y la
producción de especies reactivas del
oxígeno. Entre los tipos de células
activadas cabe mencionar el macrófago; en
el nivel de esta célula se producen especies
reactivas del oxígeno, por ejemplo, el
óxido nítrico (NO), por causa del efecto
inductor que genera el interferón g en la
enzima óxido nítrico sintasa.13
Las citocinas modulan el fenotipo de los
macrófagos.
Estudios in vitro con macrófagos tratados
con diferentes citocinas han demostrado
que existe un espectro de expresión génica
inducido por diferentes citocinas:
-El IFNγ potencia de forma característica
las actividades proinflamatorias y
antimicrobianas
-La IL-10 contrarresta de forma eficaz las
actividades proinflamatorias y
antimicrobianas.
Es bien conocido que los macrófagos y las
células dendríticas mieloides producen IL-
12 e IL-18, las cuales aumentan la

5. producción de IFNγ por parte de las
células NK y T.9
Receptores para interferón
Esta familia consiste en moléculas
heterodiméricas cada una de las cuales
tiene dos dominios tipo lll de fibronectina
y una región extracelular con residuos de
cisteína. También están constituidos por
dos cadenas polipeptídicas y, además de
los receptores para IFNα, IFNβ e IFNγ.
Esta familia incluye el receptor para IL-
10.4
Clases de interferón
Después de muchos años de investigación
sobre el IFN y sus muy complejas
funciones, se descubrió que no se trataba
de una proteína única. Hoy los IFNs se
dividen en dos clases según la célula que
los secreta. Los IFN tipo I, que pueden ser
α, β, τ, ο ω, son secretados por cualquier
célula infectada con virus; el IFN tipo II, o
IFNγ, es secretado por células derivadas
del timo bajo ciertas condiciones de
activación y por células NK.
Todos los IFN tipo I, compiten por unión
al mismo receptor y en la mayoría de los
sistemas experimentales ellos,
generalmente, ejercen actividades
biológicas similares, incluyendo efectos
inhibitorios múltiples sobre la
multiplicación de virus. 12
Los interferones α son producidos por
monocitos, leucocitos, linfocitos B en
respuesta a virus y otros estímulos
denominados inductores de tipo I que
comprenden otros microorganismos,
componentes microbianos y diversos
compuestos sintéticos. Tienen un
importante papel en la respuesta a las
infecciones virales agudas, como
mediadores de la respuesta viral
inespecífica que precede a la respuesta
inmune específica si bien también
intervendrán en la modulación de esa
respuesta inmune y como
inmunomodulador en general. Tienen
también acciones antiproliferativas y por
ello se han desarrollado usos terapéuticos
de los interferones α para algunos procesos
antineoplásicos.14
IFN tipo II. Originalmente se definió como
un agente con actividad antiviral directa,
las propiedades del IFN γ incluyen
regulación de varios aspectos de la
respuesta inmune, estimulación de la
actividad bactericida de fagocitos,
estimulación de la presentación de
antígenos a través de moléculas de CMH
clase I y clase II, orquestación de
interacciones endotelio- leucocitos, efectos
sobre proliferación de células y apoptosis,
así como estimulación y represión de una
variedad de genes.12
Evasión del sistema de interferón

6. Los IFN de tipo I integran un potente
mecanismo de defensa antiviral, activado
temprano en el curso de la infección. En
relación con su curso de acción podemos
diferenciar tres etapas:
 Detección de la infección viral y
secreción de IFN de tipo I por
diversos tipos celulares.
 Unión de IFN de tipo I a sus
receptores y transcripción de los
genes estimulados.
 Síntesis de proteínas antivirales
capaces de inhibir la replicación
viral. 5
El IFNα/β, además de inhibir directamente
la multiplicación vírica, aumentan la
eficacia de la respuesta de la respuesta
inmunitaria adaptativa al inducir un
aumento de la expresión de moléculas
MHC de las clases I y II, junto con el
mecanismo de procesamiento de antígenos
Estos IFN activan también a los
macrófagos y a las células NK,
estimulando su actividad antivírica.6
Propiedades del interferón
Se ha descrito que el IFN tiene tanta
actividad antiproliferativa como antiviral,
inhibiendo directamente el ADN viral y
celular y la síntesis proteica.
El IFN intensifica la actividad mediada de
forma indirecta a través del sistema
inmune, al favorecer el desarrollo de la
respuesta llevada a cabo por las células T y
B, células Natural Killer (NK), células
LAK, neutrófilos, macrófagos y células
dendríticas, también aumenta la expresión
de los antígenos tumorales y/o de los del
sistema HLA (clase I y II), y modula la
expresión de un número crítico de genes
que influyen en el reconocimiento de las
células efectoras inmunes y el ciclo
celular.
Se ha observado que el IFN alfa induce
directa o indirectamente cambios
endocrinos y metabólicos, induciendo un
aumento en la concentración de
noradrenalina, adrenalina, glucagón,
ácidos grasos libres, glicerol, así como de
insulina, cortisol y hormona del
crecimiento.10
Interferón como tratamiento terapéutico
El interferón producido al comienzo de la
infección viral puede retrasar la
multiplicación y difusión general del virus,
dando así tiempo a que se desarrolle la
inmunidad humoral y celular.
Es posible seguir dos caminos para
aprovechar las posibilidades antivirales del
interferón: la administración de interferón
producido fuera del organismo y la
administración de sustancias que estimulen
la producción de interferón.15

7. Las células dendríticas DC2 producen
IFNα en las infecciones por virus herpes y
virus influenza.
Las células dendríticas DC2, procedentes
de los plasmocitos y similares a los
macrófagos, son el mayor productor de
IFNα en las infecciones por virus herpes y
virus influenza.
En la infección por el virus influenza, las
células dendriticas DC2 producen grandes
cantidades de interferón después del
reconocimiento endosómico del ARN
vírico.6
Farmacos contra la hepatitis: IFNα
El interferón α parece actuar por inducción
de señales intracelulares posteriores a la
unión a receptores de una membrana
celular específicas, con el resultado de una
inhibición de la penetración, traducción,
transcripción, procesamiento de proteínas,
maduración y diseminación virales, así
como una mayor expresión de los
antígenos del complejo mayor de
histocompatibilidad aumento de la
actividad fagocítica de los macrófagos e
incremento de la proliferación y
supervivencia de las células T citotóxicas.
El interferón α-2b pueden administrarse
por vía subcutánea e intramuscular en
tanto el interferón alfacon-1 se administra
por vía subcutánea.
Los efectos adversos usuales del interferón
α incluyen un síndrome seudogripal que
ocurre en las 6h siguientes a la
dosificación en más de 30% de los
pacientes durante la primera semana del
tratamiento y tiende a resolverse con su
administración continua. Puede ocurrir
inducción de anticuerpos, que causan
exacerbación o desenmascaran la
enfermedad autoinmunitaria (en particular
la tiroiditis). Las contraindicaciones del
tratamiento con interferón α incluyen
descompensación hepática, enfermedad
autoinmunitaria y antecedente de arritmia
cardiaca.7
Interferón y cáncer de mama avanzado
Las propiedades antitumorales del INF
fueron descubiertas por Kurt Paucker en
1962 y se plantea que actúa por dos
mecanismos:
 efecto antiproliferativo directo
 efecto inmunomodulador
En Cuba a partir de 1981 se utiliza el
interferón leucocitario humano en un brote
de dengue hemorrágico, con resultados
favorables, lo que abre el camino a su
utilización en diversas entidades virales,
neoplásicas y de otras etiologías.
En 1986 se presenta en La Habana el
primer estudio piloto del INF en el
tratamiento del cáncer de mama, con
resultados positivos a corto plazo en 5

8. pacientes. Motivados por la escasa
experiencia acumulada y con el apoyo en
los resultados obtenidos se decide
desarrollar un estudio exploratorio que
permita identificar posibles beneficios para
futuras investigaciones en la utilización del
interferón ALPHA leucocitario como
agente coadyugante en el tratamiento del
cáncer de mama en estadios avanzados.
El resultado de este estudio con el
interferón reflejó que:
La localización metastásica pulmonar fue
la más frecuente en nuestro grupo de
estudio, el intervalo libre de enfermedad
fue como promedio mayor de 15 meses;
las metástasis pulmonares, hepáticas y
óseas evolucionaron en más del 60 %
satisfactoriamente. La fiebre fue la
reacción adversa más frecuentemente
asociada al uso del interferón.
El uso del interferón evidenció efectos
beneficiosos en el tratamiento del cáncer
de mama. 8
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