medicina

1. Citocinas, propiedades,
mecanismos efectores y
uso en la clínica

2. Generalidades
• Estimulan el crecimiento, diferenciación y
activación de cels. efectoras.
• Algunas son blancos farmacológicos (TNF-a)
• Son producidas espontáneamente
•
• Son usadas como tratamiento en varias
patologías

3. • Son pleiotrópicas (TNF-a) y
redundantes (IL-4, IL-13)
• Tienen efectos autocrinos, paracrinos y
endocrinos.
• Las citocinas se una con gran afinidad a
su receptor (10-10 a 10-12 Kd)
• Ag-Ab (10-7 a 10-11) y linfocito-MHC
(10-5 a 10-7).

4. • “las citocinas estimulan el cambio de
isotipo, diferenciación de lo linfocitos T
y activan los mecanismos microbicidas
de los efectores”
• La estimulación (Ag) al linfocito aumenta
la expresión de los receptores de
citocinas.
• Los que responden al Ag responden
también a las citocinas (especificidad).

6. Vías de señalización Receptores de citocinas
que la usan
mecanismo
Vía Jak/Stat Receptores de citocinas de
tipo 1 y 2
JAK fosforila al os STAT
Transducción de señales
del TNFR por TRAF
Familia del TNFR: TNFR2,
CD40
Mediante las TRAF
activación de factores de
transcripción
Transducción de señales
del TNFR por FADD
(apoptosis)
Familia del TNFR: TNFR1
FAS
Activación de caspasas
Vía del dominio TIR/IRAK
TIR= receptor de tipo Toll
de la IL-1
Receptores de IL-1 IL-18 Unión de los IRAK a los
doms. TIR
Cinasas asociadas a
receptores
Receptores de TGF-B, M-
CSF,
Activación de cinasas
Señalización por proteínas
G
Receptores de
quimioscinas
Mediante las subunidades
a, b y g

7. Ejemplos TNF-a IL-1 IL-12 IL-2 IL-4 IL-5
Origen celular Macrófagos, linfocitos NK Linfocitos T
Funciones Mediadores de la
inflamación
Crecimiento, y
diferenciación
Estimulos para su
liberación
LPS, peptidoglucanos ARN
vírico
Antígenos proteicos
Cantidad sintetizada Altas, detectadas en suero bajas
Efectos en la economía Local y sistémico local
Funciones en la
enfermedad
Enfermedades sistémicas Lesiones locales
Inhibidores Corticoesteroides Ciclosporina A y FK-506

9. Receptores de citocinas
• 1-los receptores de citocinas tipo 1
(hemopoyetina):
• ------------------------------------------------------------
• Contienen sus dominios de cisteínas y una
secuencia WSXWS
• Se unen a citocinas plegadas en 4 cadenas
helicoidales a
• Usan la vía JAK/STAT

10. • La especificidad de los receptores es dada
por los AA que varían de receptor a
receptor.
• Citocinas que lo emplean:
• IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL.7, IL-9, IL-11, IL-12,
IL-15, IL GM-CSF

11. Receptor de citocinas tipo 2
• Poseen también 2 doms. Extracelulares
con cisteínas
• No hay WSXWS, usan la vía JAK/STAT
• Son usados por: Interferones tipo 1 y 2,
IL-10, IL-20, IL-24

12. Receptores de la familia de IL-1
• Contienen una secuencia muy característica
TIR/IRAK
• Son empleados por la IL-1 e IL-18
• ---------------------------------------------------------
• 2-Familia con la cadena γc (gamma común)
• Incluyen IL-2, 4, 7, 9 y 15
• La def. de cadena γc produce la
inmunodeficiencia combinada grave ligada al X
(enfermedad del niño burbuja).

13. Inmunodeficiencia combinada grave
ligada al X
• Recibió su nombre por David Vetter, un
niño en Texas (1973)
• Es la más severa de las
inmunodeficiencias primarias (2 años
de vida).
• Cursa con severas infecciones de
repetición, en especial del aparato
respiratorio y provocadas por oportunistas

15. Los receptores del TNF
• Son una extensa familia que utilizan las
caspasas y al TRAF con doms.
extracelulares con cisteína
• Inducen apoptosis o la expresión
génica
• Los miembros son: : TNF-A, TNF-B CD40
y FAS, BAFF y APRIL y RANKr

16. Receptores acoplados a proteínas
G (grandes o heterotriméricas )
• Son usados por las quimiocinas, y
(Noradrenalina, Adrenalina, Ach)
• Llamados receptores serpentinos,
funcionan con:
• 1- la unión de la citocina,2- intercambio de
GDP a GTP en la sub. alfa
• 3-disociacion del complejo Bγ de la
subunidad a para activar AC (Gs), FLC (Gq) y
otras.

17. Vía JAK-STAT
• STAT1-IFN tipo1 y 2 JAK1-IFN tipo1 gp130 γc
• STAT2 –IFN tipo 1 JAK2-EPO IL-3 IFN-g
• STAT3-IL-6 IL10 JAK3- γc
• STAT4-IL-12(TH1) TYK2-IFN tipo 1y 2 IL-10
• STAT5-IL-2 IL-7 IL-9
• STAT6-IL-4 (TH2)
• JAK2 implicado en Policitemia Vera,
mielofibrosis primaria y trombocitosis esencial

19. Citocinas innatas
• Son: TNF-A, IL1, quimiocinas, IL-10, IL-6, IL-
15, IL-18, IL-23, IL-27
• ----------------------------------------------------------
Factor de necrosis Tumoral-a (caquectina)
• “Es el mediador principal de la inflamación
aguda frente a los gram (-) y de las
complicaciones sistémicas”
• Es producido por los fagocitos
mononucleares

20. • El estimulo más potente para su
producción son los LPS
• El TNF-a se sintetiza como proteína de
membrana no glucosilada con su NH2
citosólico y COOH extracelular
• Luego es escindido por una
metaloproteasa libreando un polipéptido
(17KD) 3 de estos forman al TNF
circulante (51KD)

22. • Por la conformación espacial el TNF-a se
puede unir a 3 receptores a la vez.
• 1--El TNF-a se puede unir a los TNFR1
(señalización por TRAF activando a AP-1
y FN-KB)
• 2—O se une a TNFR2 con afinidad más
baja (señalización por FADD y generar
apoptosis)

23. Acciones de TNF-A
• 1-su principal función es inducir expresión
de mols. de adhesión en endotelio
• 2-estimula la liberación de quimiocinas
• 3-la síntesis de IL-1 y las actividades
microbicidas de los fagocitos

25. Efectos endocrinos
• 1-en hipotálamo induce síntesis de PGE2 y
la fiebre y baja la glucosa
• 2-libera proteínas de fase aguda (PCR,
Amiloide sérico)
• 3-produce caquexia al suprimir el apetito
y a la lipoproteinlipasa (hidroliza a
los triglicéridos de los quilomicrones y VLDL
liberando Ac. grasos)

26. • 4-En grandes cantidades es inotrópico
negativo y suprime el tono vascular
produce el choque séptico.
• 5-produce trombosis intavascular al
suprimir a tombomodulina y activar al
factor tisular “factor 3” ( coágulo)

27. • Factor tisular (factor 3 )activa al factor 7
(proconvertina) y ambos activan al factor
10
• El 10ª + factor 5 (proacelerina) forman al
activador de protrombina convierte a
factor 2 (protrombina) en 2ª (trombina)
• Trombina (2ª) convierte fibrinógeno en
fibrina (coágulo)

28. INTERLEUCINA 1
• Su principal origen son los fagocitos
mononucleares y otras células
(neutrófilos, queratinocitos)
• Hay 2 formas de Il-1: La IL-1ª y la IL-1b
misma función y receptor
• Sintetizados como precursores de 33KD y
secretados 17 KD

29. • Il-1ª es funcional tanto en forma
precursora y activa y la IL-1b solo en
forma activa
• IL-1b requiere de la caspasa 1 (también
IL-18)
• IL-1 se une al IL-1R y recluta a TIR, IRAK-
4 MYD88, TRAF 6 y activan al FN-KB

30. Acciones de la IL-1
• 1-aumenta expresión de mols. de
adhesión en endotelio
• 2-produce fiebre y liberación de
proteínas de fase aguda
• 3-aumenta producción de neutrófilos y
plaquetas en médula ósea

31. • Las funciones de TNF-A e IL-1 son iguales
porque sus receptores actúan con la misma
señalización
• Los fagocitos liberan a IL-1Ra (antagonista del
receptor de la IL-1 ) TX-Artritis reumatoide
juvenil

32. Quimiocinas
• Estimulan y regulan el mov. de los
leucocitos, hay quimiocinas:
• constitutivas (ganglios) y sintetizadas
(endotelio) hay 50 quimiocinas
(polipéptidos 8-12 KD)
•
• Secretadas en respuesta a bacterias y
TNF-a e IL-1

33. • Hay 4 familias ----CC CXC C CX3C
(dependiendo de la localización de la
cisteínas)
• Y la familia CC tiene 10 receptores CCR1-
CCR10
• Y la familia CXC tiene 6 CXCR1-CXCR6
• CCR5 (macrófago) y CXCR4 (linfocito
T) son correceptores del VIH.

34. • Los linfocitos t vírgenes son resistentes al
VIH por enzima APOBEC3G (introduce C-
U en ADN vírico impidiendo la replicación.
• Las mutaciones del CCR5-Δ32 da como
resultado un receptor no funcional, evitando
así la entrada del VIH y la viruela
• Son más susceptibles al virus del Nilo
Occidental.

35. • Maraviroc:
• solo para cepas CCR5 trópicas de VIH,
• Mecanismo de acción es bloquear
unión de gp-120 con CCR5
• Biodisponibilidad del 33% vía oral baja
con los alimentos
• Se une a proteínas 76% y es
metabolizado por CYP3A4 T1/2= 10 hrs

37. • Principales quimiocinas:
• MCP-1---CCR2 atracción de monocitos
• CCL-11,24,26—CCR3 (eotaxina) para
eosinófilos
• CXCL-1,2,3—CXCR2 para neutrófilos
• CXCL-9,10,11—CXCR3 para linfocitos
efectores
• CCL19,21—CCR7 para atracción de
linfocitos T y dendríticas a ganglios
• CCL5 (RANTES)–CCR1,3,5 para
leucocitos

38. Funciones de quimiocinas
• 1-favorecen la migración, la angiogenia
y curación de heridas.
• 2-favorecen el desarrollo de diversos
órganos en la vida fetal (CXCR4)

39. INTERLEUCINA 12
• Se identifico como activador de linfocitos
NK y TCD8
• Su principal acción es diferenciar los
TCD4 en TH1 y producir IFN-G
• Esta compuesta por 2 subunidades: P35 y
P40 (exclusiva de IL-12 IL-23)

40. • La p40 es sintetizada exclusivamente por
• 1-macrófagos y 2-dendríticas en
respuesta a Ag o al CD40
• El IL-12R constituido por 2 subunidades:
• 1- B1 (p40) ---TYK2
• 2- B2 (p35)-favorecida por IFN-g ---JAK2
fosforilando a STAT-4 (th1)
• STAT-4---respuesta de linfocitos TH1

42. Acciones de IL-12
• 1-estimula la síntesis de IFN-g por los
linfocitos NK, TCD4 Y CD8
• 2-favorece la diferenciación de linfocitos
TCD4 a linfocitos TH1
• 3-potencia las funciones citotóxicos de
los linfocitos NK y TCD8.

43. Interferones tipo 1 (a y b)
• El IFN-a----macrófagos y cels.
Dendríticas plasmocíticas ------- TX
hepatitis
• IFN-B ---fibroblastico-----TX esclerosis
múltiple
• El estimulo mas importante es el ADN
vírico que se une a los Toll.

44. • El ARN se une a los Toll e induce
señalización por IRF y la expresión génica
del IFN.
• MDA-5 y RIG-1 reconocen ARN vírico y
activan a IRF
• El IFNR esta formado por IFNAR1—TYK2
y IFNAR2----JAK1 ambas fosforilan
STAT-1 y STAT-2 y se unen a IRF9

45. • El complejo (STAT-1, STAT2, IRF9) se une
en el núcleo a ISRE produciendo la
transcripción.
• ---------------------------------------------------------
-funciones de Interferón:
• 1-impide la replicación celular y
favorece el desarrollo de los TH1 (IL-12r)
• 2-Aumenta la expresión del MHC1
• 3-favorece la retención de linfocitos en los
ganglios

47. • 4-aumenta la actividad citotóxica de los
linfocitos NK y TCD8.
• 5-produce un estado antivírico en cels.
Adyacentes
• 1-PKR-16
• 2-RNAasa L 18-19
• 3-2,5 oligoadenilato sintetasa

48. INTERLEUCINA 10 inh
• La IL-1º es inhibidora de macrófagos y
dendríticas, utiliza a STAT3
• Es sintetizada por 1-macrófagos 2-
linfocito T regulador (CD25-FOXP3) 3-
otras
• El VEB contiene su BCRF-1 (carcinoma
nasofaríngeo y Burkitt)

49. Acciones
• 1-suprime la síntesis de IL-12 e IFN-g
• 2-suprime expresión de
coestimuladores y MHC2 de las CPA

50. INTERLEUCINA 6
• Participa en la inmunidad innata y
adaptativa
• Sintetizada por fagocitos, fibroblastos,
célula endotelial, linfocitos T en respuesta
a TNF-a e IL-1
• IL-6R (receptor tipo 1) acoplado a
secuencia gp 130 (IL-11 y 27)

51. • Actúan el jak1-----STAT 3
• Funciones de IL-6:
• ---------------------------------------------------------
• 1-en la inmunidad innata:
• estimula la liberación de proteínas de fase
aguda y proliferación de neutrófilos en
médula.
• 2-an la adaptativa: estimula el crecimiento
de células plasmáticas y de células
neoplásicas .

52. • 3-estimula la síntesis de IL-17 y
suprime a linfocitos T reg.
• INTERLEUCINA 15
• Estimula la proliferación y
supervivencia de linfocitos NK y
linfocitos TCD8.
• Es homóloga a la IL-2

53. • El IL-15R formado por IL-15Ra y
IL2/15b y la cadena γc
• la vía de señalización usa JAK3, STAT-5
y AKT.
• El IL-15R es parte del receptor tipo1

54. INTERLEUCINA 18
• Su principal función es producir IFN-g y
linfocitos TH1
• La síntesis de la proteína activa depende
de caspasa1 (IL-1b)
• Producida por macrófagos y dendríticas el
IL-18R usa la vía TIR/IRAK.

55. • INTERLEUCINA-23: formada por 2
subunidades, la p19 y la p40
• Favorece el desarrollo de linfocitos
productores de IL-17 (TH17)
• Es producida por macrófagos y
dendríticas y su receptor esta en linfocitos
NK y T

56. • INTERLEUCINA 8- quimiotáctica de
neutrófilos
• INTERLEUCINA 16-quimiotáctica de
eosinófilos
• INTERLEUCINA 27: produce IFN-g y
TH1 es producida por macrófagos y
dendríticas
• Es reguladora de la inflamación

57. Citocinas adaptativas
• Son: IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, LT IL-17, IFN-g
y TGFB1
• INTERLEUCINA 2:
• Es un factor de crecimiento, supervivencia
y diferenciación de linfocitos T y T
reguladores

58. • Se sintetiza sobre todo por linfocitos
TCD4 en respuesta a coestimuladores y
Ag.
• Los receptores se suelen ubicar dentro
de la sinapsis
• IL-2 (17KD) es una proteína globular con 4
hélices a

59. • Los linfocitos T reguladores expresan
constitutivamente el IL-2Ra (CD25)
• IL-2 aumenta la síntesis de IFN-g e IL-4
• El IL-2R esta compuesto por IL-2Ra
(CD25) exclusivo y poco afín y IL-.2RB y
γc
• Actúan por vía jak3-STAT5 y MAP cinasa

60. • El IL-2RB γc es constitutivo pero tiene una
baja afinidad por IL-2 (1x10-9)
• Al liberarse IL-2 esta induce la expresión
de IL-2Ra y al unirse el complejo se
aumenta la afinidad (1x10-11)
• En una estimulación crónica el CD25 se
desprende y se aumenta la () sérica -
marcador

61. Acciones de la IL-2
• 1-Es necesaria para la supervivencia de
los linfocitos T reguladores
• 2-la proliferación y diferenciación de
linfocitos T, B y NK
• 3-ptencia la actividad citolítica de linfocito
NK .

62. INTERLEUCINA 4
• Produce el cambio de isotipo a IgE y
desarrollo de los TH2
• Es producido por 1-TH2 y 2-mastocitos
• El IL-4Raγc ---1-JAK3---STAT6 (TH2) o IRS2
• Su receptor es del tipo 1

63. ACCIONES de IL-4
• Producir IgE e IgG4 y la respuesta
TH2 suprime la TH1 Y TH17
• IL-4 y 13 obligan a los macrófagos a
sintetizar colágeno y aumentar sus
receptores de manosa
• La TH2 es antiparasitaria y de
hipersensibilidad tipo 1 (HSI)

64. INTERLEUCINA 5
• Su principal acción es activar al
eosinófilo y estimular su crecimiento
• También produce el cambio de isotipo a
IgA y proliferación de linfocitos B
• Es sintetizada por TH2 y mastocitos

65. • Il-15RaBc la a de baja afinidad, se activa la
vía JAK2----STAT3
• ---------------------------------------------------------
-INTERLEUCINA 13:
• Es codificada en el cromosoma 5
sintetizada por varias células
(TH2,TCD8,eosinófilo,mastocito)
• El receptor esta formado por IL-4R/IL-
13Ra1 ---JAK1---STAT6

66. • Como el receptor de IL-13 no incluye la
γc algunos efectos de la IL-4 a IL-4R no son los
mismos que los generados por IL-4 a IL-13R
• Esta el IL-13Ra2 “receptor señuelo”
• 1-estimula a fibroblasto y macrófago a
sintetizar colágeno produciendo fibrosis
• 2-estimula la producción de moco
• 3-induce el cambio de isotipo a IgE e
induce expresión de mols. de adhesión

67. • 3-induce el cambio de isotipo a IgE e
induce expresión de mols. de adhesión
• ---------------------------------------------------------
-INTERFERON TIPO 2 (GAMMA):
• Es el principal activador de macrófagos
• Sintetizado por linfocitos NK, TH1 y CD8
• El IFNgR esta formado por 2 polipéptidos
IFNgR1 e IFNgR2—JAK1 Y2 ----STAT1

69. ACCIONES de IFN-g
• 1-activa a los macrófagos y potencia el
estallido respiratorio
• 2-favorece la diferenciación a TH1 y
suprime a TH2 y síntesis de IgG2
• 3-estimula mayor expresión de
coestimuladores y MHC1 Y 2 en las
CPA (TAP, LMP2 Y 7 y HLA-DM)

70. TGF-B1 inh
• Es sintetizado por linfocitos T reguladores
y fagocitos y produce el linaje TH3
• Inhibe a los macrófagos y a los linfocitos T
• El receptor de TGF.B1 esta formado por
ALK-5 (cinasa 5 similar al receptor de
activina) y TGF-BR2---fosforilan Smad

71. • ALK-5 fosforila a Smad 2 y 3 y se une
Smad 4 se translocan al núcleo y se unen
a promotores para transcripción.
• Acciones del TGF-B1:
• 1-inhibe la proliferación de linfocitos T
y activación de macrófagos y produce
IgA
• 2inhibe el desarrollo de TH1 y TH2
• 3-puede favorecer la diferenciación de
linfocitos TH17 y regula la reparación
tisular

72. LINFOTOXINA
• Sintetizada por los linfocitos T habiendo 2
formas: la LTA –secretada y la LTB-
asociada a membrana
• Produce los mismos efectos inflamatorios
que el TNF-a (pero la LT es más local)
• Es necesaria para el desarrollo de
órganos linfáticos.

73. INTERLEUCINA 17
• Presenta tanto en hipersensibilidad como
en infecciones bacteriana
• Sus receptores son diferentes a los
descritos es una familia de 6 citocinas (A-
F)
• La IL-17 es sintetizada por lo linfocitos
TH17

74. • La población TH17 depende de IL-23,
TGF-B1 y IL-6
• La IL-17 esta involucrada en
enfermedades autoinmunitarias
(enfermedad de Crohn)
• Estimula a las cels. epiteliales y
macrófagos a que IL-1 y TNF-a y GM-
CSF y quimiocinas.

76. Otras citocinas
• IL-21: sintetizada por linfocitos TCD4
ejerce efectos sobre los linfocitos T, B y
Nk
• IL-21R (receptor tipo 1)---JAK1 Y 2---
STAT1 y STAT3
• -proliferación linfocitos TCD8 y síntesis
de Ab y potenciación de linfocitos NK.

77. • IL-25: homóloga a la IL-17, sintetizada por
TH2 y produce la síntesis de IL-4, 5 y 13
• FACTOR DE INHIBICIÓN DE LA
MIGRACIÓN (MIF): deriva de linfocitos
TCD4, retiene a los fagocitos en los focos
de infección.

78. Citocinas Hematopoyéticas

79. Factor de células progenitoras
• El Ligando de C-Kit es sintetizado por las
cels. del estroma como:
• 1- proteína de membrana (más útil para la
maduración de los linajes) y secretoria
• Esta citocina es necesaria para que las
células puedan responder a otros CSF
• Ayuda en proliferación de linfocitos T y
mastocitos

80. INTERLEUCINA 7
• Usa el receptor de citocina tipo 1
• es secretada por fibroblastos y células del
estroma
• Estimula la supervivencia y
proliferación de los precursores de
linfocitos TCD4, de memoria, vírgenes
y B

81. • IL-7Raγc –JAK 3---STAT5
• --------------------------------------------------------------
-INTERLEUCINA 3 (mullti-CSF) :
• Sintetizada por linfocitos TCD4, conocida
como factor estimulador de colonias de
múltiples linajes.
• Actúa en los progenitores inmaduros
favoreciendo su proliferación y
diferenciación
• Favorece el desarrollo de los
mastocitos

82. • IL3R (receptor tipo 1) y una subunidad
compartida con IL-5 y GM-SCF
• INTERLEUCINA 11: estimula la
producción de plaquetas, usa al IL-11R
(receptor tipo 1) y la gp 130
• El GM-CSF es usado después de
sesiones de quimioterapia antineoplásica

83. • El G-CSF es sintetizado en los focos de
infección para movilizar neutrófilos de la
médula de reposición.
• ---------------------------------------------------------
-ERITROPOYETINA: sintetizada
en riñón (células intersticiales peritubulares,
células mesangiales) (85% - 90%)
• Hígado y glándulas salivales
• se ve estimulada hipoxia tisular que es
detectada por las células intersticiales
peritubulares del riñón.

84. • Utiliza el receptor de citocinas tipo 1—JAK2-
STAT5
• La noradrenalina, la adrenalina y
varias prostaglandinas estimulan la
producción de EPO.
• Estimula la producción de eritrocitos y sobre
los vasos sanguíneos, estimula la
angiogénesis y la producción de endotelina