apoptosis Robbins

2.  Es una vía de muerte celular
inducida por un programa
intracelular estrechamente
regulado.
 Las células destinadas a
morir activan enzimas que
degradan el propio DNA y las
proteínas
nucleares/citoplasmáticas.

3.  La membrana plasmática permanece intacta, pero su
estructura está alterada.
 la célula apoptótica se transforma en un blanco ávido
para la fagocitosis.

4.  La célula muerta se elimina rápidamente,
(antes de que su contenido se escape).
No suscita una reacción inflamatoria en el
huésped.

5. la necrosis presenta pérdida de la
integridad de membrana, digestión
enzimática de las células y
frecuentemente, una reacción del
huésped.
La apoptosis y la necrosis coexisten, y pueden compartir
algunas características y mecanismos.

6.  Se denominó según la designación griega “caída o
decaimiento”.
 Sirve para eliminar células indeseadas,
potencialmente dañinas y las células que ya no
son útiles.
 Es un acontecimiento patológico, cuando las
células están dañadas sin posibilidad de
remisión. (especialmente cuando el daño afecta a su DNA)

7.  La apoptosis es responsable de
numerosos acontecimientos fisiológicos,
adaptativos y patológicos. (Enumerados a
continuación…)

8. Destrucción programada de las células
durante la embriogénesis.
• La implantación.
• Organogénesis.
• Involución durante el desarrollo.

9. Involución
hormonodependiente en
el adulto.
• Rotura celular endometrial
durante el ciclo menstrual.
• Atresia folicular ovárica en la
menopausia.
• Regresión de la mama lactante
tras el destete.
• Atrofia prostática tras Ia
castración.

10. Eliminación celular en las poblaciones
celulares proliferativas.
• El epitelio de las criptas intestinales

11.  Muerte de células del huésped que han cumplido su propósito.
• Neutrófilos en la respuesta inflamatoria aguda
• Linfocitos al final de una respuesta inmunitaria.
sufren apoptosis porque carecen de las señales de supervivencia necesarias,
tales como los factores de crecimiento.

12.  Eliminación de linfocitos autorreactivos
potencialmente dañinos.
 Antes o después de que han completado su
maduración.

13.  Muerte celular inducida por linfocitos T citotóxicos.
• Para eliminar las células infectadas por virus y neoplásicas.
El mismo mecanismo es responsable del rechazo celular en los
trasplantes.

14. Muerte celular producida por una variedad
de estímulos lesivos.
• Radiación.
• Fármacos antineoplásicos citotóxicos (dañan el DNA).
Si los mecanismos de reparación no dan abasto a la
lesión, las células se destruyen a sí mismas.
Una alternativa mejor que el riesgo de mutaciones y
traslocaciones en el DNA dañado, que puede dar lugar a
transformación maligna.

15. Lesión celular en ciertas enfermedades
víricas.
• Hepatitis viral.

16. Atrofia patológica en los órganos
parenquimatosos tras obstrucción ductal.
• Páncreas
• Glándula parótida
• Riñón.

17. Muerte celular en tumores.
• Durante la regresión.
• En los tumores en crecimiento activo.
-En situaciones en que la muerte celular se debe
principalmente a necrosis, la vía de la apoptosis puede
contribuir. (estímulos lesivos que producen aumento de
la permeabilidad en las mitocondrias desencadenan la
apoptosis)

18.  Encogimiento celular.
• La célula tiene menor tamaño
• citoplasma es denso.
• las organelas están
empaquetadas más
estrechamente.
 Condensación de la
cromatina.
• La cromatina se agrega
periféricamente.
• En masas densas de varias
configuraciones y tamaños.
• El núcleo puede romperse,
produciendo dos o más fragmentos.

19.  Formación de protrusiones citoplasmáticas y
cuerpos apoptóticos.
• Formación extensa de protrusiones en la superficie.
• Fragmentación en cuerpos apoptóticos ligados a la
membrana, (cúmulos de citoplasma y organelas
empaquetadas estrechamente).
 Fagocitosis de las células apoptóticas por los
macrófagos.
• Los cuerpos apoptóticos se degradan rápidamente dentro de los
lisosomas.
• Las células adyacentes migran o proliferan Para reemplazar el
espacio ocupado por la célula apoptótica.

21.  Hematoxilina y eosina:
La apoptosis afecta a células aisladas o a pequeñas agrupaciones
celulares.
La célula apoptótica aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma intensamente
eosinofílico, con fragmentos densos de cromatina nuclear.
La apoptosis a diferencia de la necrosis no desencadena inflamación, haciéndose más difícil de
detectar histológicamente.

22. Escisión de proteína.
• Una característica específica de la apoptosis es la hidrólisis
proteica implicada en la activación de varios miembros de una
familia de proteasas cisteínicas, denominadas CASPASAS.
Las caspasas están presentes en las células normales como
proenzimas inactivas, y necesitan activarse para inducir
apoptosis.

23. Las caspasas activas:
• Escinden muchas proteínas celulares vitales y
rompen el armazón nuclear y el citoesqueleto.
• Activan las DNasas, que degradan el DNA
nuclear.

24. Fragmentación del DNA.
• En fragmentos de 50 a 300 kilobases.
• Escisión del DNA a oligonucleosomas, en múltiplos de 180 a 200
pdb por las endonucleasas dependientes de Ca++y Mg++.

25. Reconocimiento fagocítico.
• Las células apoptóticas expresan fosfatidilserina en las
capas externas de sus membranas plasmáticas.
• La trombospondina también se expresa en las superficies
de los cuerpos apoptóticos.
• Opsonización por macrófagos.
Permiten el reconocimiento precoz de la muerte celular, dando lugar a
fagocitosis sin liberación de componentes celulares pro
inflamatorios.

26. Se induce por una cascada de
acontecimientos moleculares que se inicia
de distintas maneras y culmina con la
activación de las caspasas.

27. Como se piensa que
un exceso o un
defecto de apoptosis
subyace en muchas
enfermedades,
actualmente existe
un gran interés en
dilucidar sus
mecanismos.

28. puede dividirse en una fase de
iniciación, (las caspasas se hacen
catalíticamente activas).
y una fase de ejecución, (las
caspasas actúan produciendo muerte
celular).

29. El inicio ocurre principalmente por señales
procedentes de dos vías distintas pero
convergentes:
• La vía extrínseca o iniciada en el receptor
• La intrínseca o mitocondrial.

31. Implicación del receptor de muerte de
la superficie celular en una diversidad de
células.
• Son miembros de la familia del receptor del TNF
que contiene un dominio denominado “de
muerte”, (por su papel esencial en el suministro
de señales apoptóticas).
Los mejor conocidos son el receptor de TNF
de tipo 1 (TNFR1) y una proteína
relacionada denominada Fas (CD95).

32. 1. Cuando Fas se une a su ligando, tres o más moléculas de Fas se juntan y
sus dominios de muerte citoplasmáticos forman un sitio de unión para una
proteína adaptadora que contiene un dominio de muerte denominado
FADD (Fas-associated death domain).
2. El FADD se une a una forma inactiva de la caspasa-8 (en humanos,
caspasa-10).
3. Múltiples moléculas procaspasa-8 se escinden para generar caspasa-8
activa.
4. Se desencadena una cascada de activación de caspasas escindiendo y
activando otras pro-caspasas.
5. Esta vía de apoptosis puede inhibirse por una proteína denominada FLIP,
que se une a Ia pro-caspasa-8, pero no puede escindir y activar la
enzima.
6. Algunos virus producen FLIP y lo utilizan para proteger a las células
infectadas y normales de la apoptosis mediada por Fas.

34.  Es el resultado de una permeabilidad mitocondrial
aumentada y liberación de moléculas pro-
apoptóticas al citoplasma sin intervención de los
receptores de muerte.
 Los factores de crecimiento y otras señales de
supervivencia estimulan la producción de
miembros antiapoptóticos de la familia de
proteínas Bcl-2.
 Existen más de 20 proteínas en esta familia, las
cuales funcionan regulando la apoptosis.

35.  Las dos antiapoptóticas principales son: Bcl-
2 y Bcl-X.
 Residen normalmente en las membranas
mitocondriales y en el citoplasma.
 Cuando las células no reciben señales de
supervivencia o están sujetas a estrés, la
membrana mitocondrial pierde Bcl-2 y/o Bcl-x
que se sustituyen por miembros pro-
apoptóticos de la familia, tales como Bak,
Bax y Bim.

36.  La permeabilidad de la membrana mitocondrial
aumenta, y se escapan varias proteínas que
pueden activar la cascada de las caspasas.
 El citocromo c, conocido por su papel en la
respiración mitocondrial.
 En el citosol, el citocromo c se une una proteína
denominada Apaf-1 (apoptosis activating factor-
1),y el complejo activa a la caspasa-9.
• (Bcl-2 y Bcl-X pueden, asimismo, inhibir directamente la
activación de Apaf- 1).

37.  Otras proteínas mitocondriales, tales como el
factor inductor de apoptosis (AIF), penetran en el
citoplasma donde se unen, y neutralizan a
diversos inhibidores de Ia apoptosis, cuya función
normal es bloquear la activación de caspasas.
 El resultado neto es la iniciación la cascada de
caspasas.
La esencia de la vía intrínseca es un equilibrio entre moléculas
pro-apoptóticas y protectoras que regulan la permeabilidad
mitocondrial y Ia liberación de inductores de muerte.

38. x Señales de
supervivencia
Bak, Bax y Bim

39. La fase final de la apoptosis está mediada
por una cascada proteolítica.
El término “caspasa” se basa en dos
propiedades de estas enzimas: la “C” se
refiere a una proteasa cisteínica y
“ASPASA” que refiere Ia capacidad de
estas enzimas para escindir los residuos
de ácido aspártico.

40.  La familia caspasa incluye actualmente
más de diez miembros.
 Pueden dividirse funcionalmente en dos
grupos básicos, INICIADOR Y
EJECUTOR.
• Las iniciadoras incluyen caspasa-8 y caspasa-9.
• Varias caspasas sirven como ejecutoras. (3 y 6).

41.  Tienen sus propios sitios de escisión que pueden
hidrolizarse no solamente por otras caspasas sino
también autocatalíticamente.
 Después de que se activada el programa de
muerte enzimática se pone en movimiento por la
activación rápida y secuencial de otras
caspasas.
 Las caspasas Ejecutoras actúan:
• el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear
• proteínas de la transcripción, replicación y reparación Del
DNA.

43. Las células moribundas segregan factores
solubles que reclutan los fagocitos.
Facilita la eliminación rápida antes de que
sufran necrosis secundaria y liberación de
sus contenidos.

44.  Contienen moléculas
marcadoras en su
superficie que facilitan el
reconocimiento.
 Se ha demostrado que
numerosos receptores
macrofágicos están
implicados en la unión,
opsonización e ingestión
de las células apoptóticas.

45. Las células viables evitan su ingestión por
los macrófagos mediante la expresión de
algunas moléculas de superficie (como
CD31).
Este proceso de fagocitosis de células
apoptóticas es tan eficiente que las células
muertas desaparecen sin dejar rastro y la
inflamación está virtualmente ausente.