Apoptosis-Medicina-Anatomìa Patològica Es un vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio, en la que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas y citoplasmáticas propias

1. APOPTOSIS
Mary Carmen Aguilar R
Anatomía patológica

2. Qué es la apoptosis?
 Es un vía de muerte celular inducida mediante un
programa de suicidio, en la que las células
destinadas a morir activan una serie de enzimas
responsables de degradar el ADN nuclear y las
proteínas y citoplasmáticas propias

3.  Las células apoptosicas de rompen en fragmentos llamados cuerpos
apoptosicos
 Los cuerpos apoptosicos contienen parte del citoplasma y el núcleo
 La membrana plasmática queda intacta pero su estructura sufre
alteraciones.
 Debido a las alteraciones se vuelve apetecible para los fagocitos
 son devoradas con rapidez antes de que su contenido salga.

4. Causas dela apoptosis
 Suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta
 Permite eliminar las células no deseadas, envejecidas o
dañinas
 Se trata de un acontecimiento patológico cuando las células
enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se
eliminan

5. Apoptosis en situaciones
fisiológicas
Es un fenómeno natural que permite eliminar las células que ya
no se necesitan y mantener un numero estable de diversas
poblaciones en los tejidos

6. •Destrucción programada durante la embriogenia que incluye:
•La implantación, organogenia, involución durante el desarrollo y
metamorfosis
•Involución de los tejidos dependiendo de las hormonas:
•La degradación de las células endometriales durante la menstruación
•La atresia de las células foliculares ováricas durante la menopausia
•La Atrofia prostática tras la castración
•Perdida celular de las células en proliferación
•Los linfocitos inmaduros que no expresan receptores antígenos útiles en
la medula ósea y el timo
•Eliminación de los linfocitos autocorrectivos potencialmente lesivos
•Antes o después de que completen su maduración para prevenir las
reacciones

7. Apoptosis en situaciones patológicas
 La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de
reparación sin inducir una reacción en el anfitrión, con el fin
de limitar los daños colaterales a los tejidos.

8. Lesiones en el ADN
Acumulación de proteínas mal plegadas
Muerte celular en algunas infecciones
Atrofia patológica de órganos parenquimatosos
tras la obstrucción de un conducto

9. Cambios morfológicosy bioquímicos
 Morfología
 Retracción celular
 Condensación de la cromatina
 Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos
apoptosicos
 Fagocitosis de las células

10. Retraccióncelular
 La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso y los
orgánulos aunque son relativamente normales se disponen de
una forma mas densa

11. Condensación de la cromatina
 La cromatina se agrega a la periferia por debajo de la
membrana nuclear en masas de diferentes formas y tamaños

12. Formacióndebullas citoplasmáticas
 La célula apoptosica muestra en primer lugar una amplia
formación de ampollas en la superficie que posteriormente se
fragmentan en cuerpos apoptosicos rodeados de membrana
constituidos por citoplasma y orgánulos densamente
agregados.

13. Fagocitosis de las células
 Los cuerpos apoptosicos son rápidamente ingeridos por los
fagocitos y se degradan por las enzimas lisosómicas de los
mismos

14. Características bioquímicas
 Las células apoptosicas suelen mostrar una
serie de alteraciones bioquímicas
características que son la base de los
cambios estructurales.

15.  Activación de las caspasas
 Miembros de una familia de proteasas de serina
 La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador de
apoptosis en las células
 Degradación de ADN y proteínas
 Las células apoptosicas muestran una rotura característica del ADN en
grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases
 Se produce la ruptura de ADN por las endonucleasas activadas por
Ca y Mg
 Un patrón difuso de fragmentación de ADN se considera indicativo de
necrosis

16.  Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los
fagocitos
 La membrana plasmática cambia de forma que induce el
reconocimiento de las células muertas por los fagocitos
 Uno de estos cambios es el desplazamiento de algunos
fosfolípidos desde la hoja interna de la membrana a la externa
donde son reconocidos por los receptores de los fagocitos
 Se pueden detectar mediante la unión de una proteína llamada
anexina V

17.  La escisión de las proteínas se produce por la activación de
una familia de proteasas denominadas caspasas, estas
pueden activar también ADNasas para degradar ADN
nuclear.
 El desdoblamiento internucleosomal del ADN en fragmentos
de unos 200 pares de bases de tamaño da lugar a un patrón
de bandas de ADN en la electroforesis en gel de agarosa.
 Las alteraciones de la membrana plasmática permiten el
reconocimiento de las células apoptoticas para la fagocitosis.

18. Mecanismos

19.  VIAS DE SEÑALIZACION: inician la apoptosis
 CONTROL E INTEGRACION: donde las moléculas reguladoras
intracelulares positivas y negativas inhibe, estimulan o
favorecen la apoptosis.
 FASE DE EJECUCUCION COMUN: consiste en el programa de
muerte real y que se lleva a acabo principalmente por la
familia de caspasa de las proteasas.

21. Vía intrínseca de la apoptosis

22.  Es consecuencia del aumento de permeabilidad
mitocondrial o con liberación de moléculas
proapoptósicas.
 La liberación de proteínas mitocondriales se controla
mediante un equilibrio regulado entre los miembros pro- y
los antiapoptósicos de la familia de las proteínas Bcl.
 Dichas proteínas regulan la permeabilidad de las
mitocondrias e impiden la fuga de proteínas
mitocondriales capaces de activar la muerte celular.

23. La viabilidad celular se
mantiene mediante la
inducción de las
proteínas antiapoptosis
como la Bcl2, mediante
señales de
supervivencia.
Estas señales mantienen
la integridad de las
membranas
mitocondriales e
impiden la extravación
de las proteínas
mitocondriales.
La pérdida de señales de
supervivencia, lesiones de ADN
activan unos sensores que
antagonizan a las proteínas
antiapoptósicas y activan las
proteínas proapoptósis.

24. Vía extrínseca

25.  Se inicia por la unión de receptores de muerte de
la membrana plasmática de diversas células
 Los receptores de muerte tienen un domino de
muerte esencial para la transmisión de señales
apoptosicas
 El mecanismo de la apoptosis inducida por estos
receptores de muerte queda bien ilustrado por
fas
 Un receptor de muerte expresado en muchos tipos
celulares
 El ligando de fas se llama fasL

26.  Fasl se expresa en los linfocitos T que reconocen
autoantígenos y también en algunos linfocitos T
citotoxicos
 Cuando fasL se liga a fas se produce la unión de
tres moléculas de fas o mas y sus dominios de
muerte forman un sitio de unión para una
proteína adaptadora que también contiene un
dominio de muerte y se llama FADD

27.  FADD unido a los receptores de muerte se liga a una forma
iniciativa de la caspasa 8
 Las moléculas de procaspasa 8 quedan próximas y se
degradan entre ellas para formar caspasa 8 activa
 Esta enzima pone en marcha un cascada de activación de
caspasas
 Las enzimas activas son las responsables de la fase de ejecución
de la apoptosis

29. Correlacionesclinico-patologicas
apoptosis en la salud y la enfermedad

30. Falta de factoresde crecimiento
 Las células sensibles a hormonas que quedan
privadas de la hormona importante, linfocitos
que no se estimulan por antigenos y citocinas,
y las neuronas que no tienen factor de
crecimiento mueren por apoptosis

31. Lesión del ADN
 La exposición de células a radioterapia o
quimioterapia induce a la apoptosis por un
mecanismo que se inicia por lesión del ADN y en
el que participa el gen supresor de factores p53.
La proteína p53 se acumula en las
células que sufren lesiones en el ADN y
detiene el ciclo celular para darle
tiempo a repararse.
Cuando las lesiones son demasiado
graves para poder repararlas , la p53
activa la apoptosis.

32. p53
Mutado o
ausente
Células con
lesiones de ADN
sobreviven

33. Mal plegamiento de las proteínas
Las chaperonas del RE controlan el
plegamiento de las proteínas recién
sintetizadas sea correcto, y los
polipeptidos mal plegados se marcan
con ubicutina y se eligen para la
proteolisis en los proteosomas.
Cuando las proteínas mal plegadas o
no plegadas se acumulan en el RE por
mutaciones hereditarias o estrés, se
activan una serie de respuestas
celulares, que se llaman en conjunto
respuesta frente a las proteínas no
plegadas.
Activa las vías
de transmisiónProducción
de
chaperonas
Degradación
por los
proteasomas
Retrasan la
traducción de
las proteínas

34. Respuesta
citoprotect
ora
Acumula
ción de
proteínas
plegadas
Activa
las
caspas
as
Induce
a la
apopt
osis

35.  La acumulación de proteínas plegadas de
forma anormal, causada por mutaciones
genéticas, envejecimiento o factores
ambientales desconocidos, se reconoce en
este momento como una característica de
algunas enfermedades neurodegenerativas.

36. Culmina en la lesión y muerte de las
células
La falta de glucosa y oxígeno, y
algunas situaciones de estrés, como el
calor, también determinan un mal
plegamiento de las proteínas.

37. Receptoresde lafamilia TNF
 El receptor FAS induce la apoptosis cuando se le une
a su ligando Fas L, proteína producida por las células
del sistema inmunitario. Las interacciones Fas-FasL
son importantes para eliminar los linfocitos que
reconoce autoantígenos.

38.  El TNF es un mediador importante de la relación inflamatoria y
también puede inducir la apoptosis.
 Las principales funciones del TNF están mediadas por la
activación del factor-kB nuclear.
TNF
Estimulan la
degradación
de NT-kB
Supervivenci
a celular

39. Linfocitos T citotoxicos
Reconocen los
antígenos
extraños
Secretan
perforina
Poros
transmembrana
Serinproteasa
granzima B
Activa caspasas
Inducen la
apoptosis

40. Desregulaciónde la apoptosis
Trastornos con apoptosis defectuosa y aumento
de la supervivencia celular.
 Tasas bajas de apoptosis prolongan la
supervivencia o reducen el intercambio de
células anormales.
 Canceres
 Trastornos autoinmunitarios

41. Desregulaciónde la apoptosis
Trastornos asociados con el aumento de
la apoptosis con una muerte celular
excesiva.
Perdida de células
Enfermedades neurodegenerativas
Lesión inquémica
Muerte de células infectadas por virus

42. Autofagia
 Se produce en primer lugar un secuestro de orgánulos
intracelulares y partes del citosol desde el citoplasma en una
vacuola autofágica, que posteriormente se fusiona con los
lisosomas para formar autofagolisosoma y los componentes
celulares se digieren por enzimas lisosómicas.

43. Bibliografía
 Robbinsycontran, patologia estructural y funcional(2010) octava
edicion, editorial elseviersaunders.