Present_Infac_Vol_22_n_6.ppt

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NUEVOS
ANTIDIABÉTICOS:
luces y sombras
Vol 22; nº 6, 2014

SUMARIO
• INTRODUCCIÓN
• REGULADORES DE LAS INCRETINAS
– Mecanismo de acción
– Eficacia
– Seguridad
– Lugar en terapéutica
• INHIBIDORES COTRANSPORTADOR SODIO-GLUCOSA TIPO 2
– Mecanismo de acción
– Eficacia
– Seguridad
– Lugar en terapéutica
• RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS REGULADORES DE LAS
INCRETINAS
• IDEAS CLAVE

INTRODUCCIÓN (I)
Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico
caracterizado por:
- Hiperglucemia
- Aumento del riesgo de complicaciones micro y macrovasculares
A los tratamientos ya disponibles, con metformina como fármaco de
primera elección, se han añadido nuevos grupos de medicamentos
con mecanismos de acción novedosos:
- Reguladores de las incretinas:
- Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4)
- Análogos del péptido 1 similar al glucagon (GLP-1)
- Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2)

INTRODUCCIÓN (II)
Nuevos tratamientos aprobados en base a su efecto sobre la hemoglobina
glicosilada (HbA1c) como variable subrogada.
No hay ensayos sobre mortalidad y las complicaciones micro y
macrovasculares asociadas.
Posibles ventajas: no inducir episodios de hipoglucemia grave, ni producir
aumento de peso.
Incertidumbres sobre efectos adversos: reguladores de las incretinas
(pancreatitis, cáncer de páncreas y cáncer de tiroides). Se desconoce la
seguridad a largo plazo.
Hay que tener precaución en la toma de decisiones clínicas basadas en
resultados de ensayos con variables subrogadas. Ej. rosiglitazona fue
retirada del mercado al observar que producía un aumento del 40% en el
riesgo de infarto de miocardio.

REGULADORES DE LAS INCRETINAS
Mecanismo de acción
Se basa en las acciones glucorreguladoras de las “incretinas” (hormonas
endógenas que estimulan la secreción de insulina): GLP-1 y GIP son las
más representativas. Son degradadas rápidamente por la enzima Dipeptidil
Peptidasa-4 (DPP-4).
Los nuevos medicamentos tienen 2 vías de acción:
- Inhibir la DPP-4
- Buscar análogos del GLP-1 que no sean metabolizados por DPP-4
Ambos grupos producen un incremento en la secreción de insulina y
disminución de la secreción de glucagón, de forma glucosa dependiente.
Además, los análogos del GLP-1 retrasan el vaciado gástrico y reducen la
ingesta de alimentos por disminución del apetito y aumento de la saciedad.

(inhibidores de la DPP-4 y análogos del GLP-1)
TIPOS DE FÁRMACOS
- Incretín-miméticos o análogos del GLP-1: exenatida, exenatida semanal,
liraglutida, lixisenatida, albiglutida.
Se administran vía subcutánea
- Potenciadores de las incretinas (inhibidores de la DPP-4 o gliptinas):
linagliptina, saxagliptina, vildagliptina, alogliptina.
Se administran vía oral

(inhibidores de la DPP-4 y análogos del GLP-1)
Eficacia
- Análogos del GLP-1:
- Reducen la HbA1c en torno al 1-1,5%
- Reducen el peso 2-3 Kg
- Gliptinas:
- Reducen la HbA1c en torno al 0,5-1%
- Efecto neutro sobre el peso corporal

Seguridad
- Ha habido notificación de casos de pancreatitis y cáncer de páncreas.
- Se han realizado dos estudios acerca de la seguridad cardiovascular
(obligatorios desde la retirada de rosiglitazona en 2008):
- Ensayo SAVOR-TIMI (saxagliptina): 16.492 pacientes con historia de
eventos cardiovasculares o alto riesgo cardiovascular con seguimiento de 2
años.
- Ensayo EXAMINE (alogliptina): 5.380 pacientes con IAM o angina inestable
reciente con seguimiento de 18 meses.
En ninguno se ha demostrado disminución de frecuencia de eventos
cardiovasculares y saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalizaciones por
insuficiencia cardiaca (HR=1,27; IC 95%: 1,07-4,51).
- El desarrollo de cáncer de células C de tiroides en animales ha hecho que la
FDA incluya un black box de advertencia sobre el posible riesgo de desarrollo de
este tipo de cáncer en humanos en la ficha técnica de exenatida.
- Se desconoce el riesgo de la inactivación de DPP-4 a largo plazo en el sistema
inmunitario.

Efectos adversos
GLIPTINAS
Infecciones tracto respiratorio, nasofaringitis, infecciones urinarias,
alteraciones musculoesqueléticas, dolor de cabeza, reacciones
dermatológicas de hipersensibilidad graves (anafilaxia y angioedema).
Vildagliptina y alogliptina: elevación de enzimas hepáticas (monitorizar)
Saxagliptina y vildagliptina: no se deben usar en IC grado III-IV de la NYHA.
ÁNÁLOGOS DE LA GLP-1
Náuseas, vómitos, diarrea

Lugar en terapéutica
- No son medicamentos de primera elección en la DM2
GLIPTINAS:
- Doble terapia, añadidas a metformina en pacientes con riesgo de
padecer hipoglucemia o cuando sulfonilurea o metformina no se toleren
o estén contraindicadas
- Triple terapia en combinación con un inhibidor de DPP-4, metformina y
sulfonilureas, cuando haya problemas para insulinización
Mantener el tratamiento con inhibidor de DPP-4 solo si hay reducción de
0,5% HbA1c en 6 meses
ANÁLOGOS DE GLP-1
- El uso en doble o triple terapia debe restringirse sólo a pacientes con
IMC ≥ 35 Kg/m2
Mantener el tratamiento con inhibidor de GLP-1 solo si hay reducción de 1%
HbA1c y una pérdida de peso en 6 meses

INHIBIDORES DEL COTRANSPORTADOR
SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS):
dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina
Mecanismo de acción
- Inhiben de forma selectiva y reversible el cotransportador sodio-glucosa
tipo 2, reduciendo la reabsorción de glucosa, aumentando su eliminación
en orina y disminuyendo así la glucemia.
- Producen diuresis osmótica, pérdida de calorías y reducción del peso
corporal.
- Actúan independientemente de los cambios en la concentración de
insulina o de la resistencia periférica a la misma.

SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS) (II)
Solo está comercializada dapaglifozina. Canagliflozina está autorizada pero
no comercializada y empagliflozina tiene opinión técnica positiva previa a su
comercialización.
Se administran vía oral
Eficacia
Reducen la HbA1c en torno al 0,5-1%
Contribuyen a la pérdida de peso por la pérdida de calorías que producen.

SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS) (III)
Seguridad
- Efectos adversos más frecuentes; infecciones urinarias (4-6%), infecciones
genitales (5-11%), hipotensión, depleción de volumen (0,8-1,2%), aumento de
creatinina sérica.
- Diuresis osmótica puede provocar: depleción de volumen, hipotensión,
alteraciones electrolíticas, incremento hematocrito, aumento riesgo trombosis.
- No se recomienda su uso en mayores de 75 años.
- No se recomienda su uso en pacientes con IR (ClCr < 60 ml/min).
- Interrumpir tratamiento con canagliflozina si ClCr < 45 ml/min.
- Se desconocen los efectos a largo plazo. Vigilar el riesgo de aparición de
tumores de vejiga, próstata y mama, posible incremento de fracturas óseas, su
seguridad cardiovascular y toxicidad hepática.
- Aunque no sea probable una relación causal dapagliflozina y cáncer de vejiga,
no se recomienda su uso concomitante con pioglitazona.

SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (GLIFLOZINAS)
(IV)
Lugar en terapéutica
- No son medicamentos de primera elección en la DM2.
- Podrían ser una opción en doble o triple terapia, únicamente cuando los
otros tratamientos disponibles no se consideren adecuados.

RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS
• En un estudio de casos y controles (1.269 casos y 1.269
controles), el tratamiento con sitagliptina o exenatida durante
dos años se asoció al doble de riesgo de ingreso por
pancreatitis aguda en comparación con el tratamiento con otros
hipoglucemiantes (OR 2,07; IC 95%: 1,36-3,13).
• Una revisión sistemática y metaanálisis ha recogido datos de 55
ensayos clínicos aleatorizados (33.350 pacientes) y 5 estudios
observacionales (320.289 participantes). En los ensayos
clínicos no se observó un incremento de los casos de
pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11; IC 95%:
0,57-2,17). De los estudios observacionales, únicamente el
estudio comentado anteriormente con sitagliptina y exenatida
asoció el uso de las incretinas con un aumento del riesgo de
pancreatitis

RIESGOS PANCREÁTICOS DE LOS
REGULADORES DE LAS INCRETINAS (II)
• La FDA y la EMA han realizado por separado un análisis de los
datos de los estudios en animales y en humanos y ambos
Organismos concluyen el análisis afirmando que parece que no
existe una relación causal entre los casos de pancreatitis y
cáncer de páncreas y el uso de los reguladores de las
incretinas. No obstante, debido al mecanismo de acción de
estos fármacos, ambas Agencias consideran que existe
incertidumbre respecto a la seguridad pancreática asociada a
su uso a largo plazo y continúan recopilando datos y
manteniendo las advertencias sobre el riesgo de pancreatitis y
cáncer de páncreas en las fichas técnicas de estos
medicamentos

COSTES COMPARATIVOS
(€/28 DÍAS)

CARACTERÍSTICAS DE LOS NUEVOS
ANTIDIABÉTICOS (I)
1 En monoterapia

ANTIDIABÉTICOS (II)
1 En monoterapia
* Medicamentos sujetos a condiciones restringidas de prescripción y que requieren visado previo de la Inspección para su financiación por el Sistema Nacional de Salud:
exenatida, exenatida semanal y lixisenatida: la indicación de visado está restringida a aquellos pacientes con IMC > 30 Kg/m2.

ANTIDIABÉTICOS (III)
• 1 En monoterapia
• * Medicamentos sujetos a condiciones restringidas de prescripción y que requieren visado previo de la Inspección para su financiación por el Sistema
Nacional de Salud: exenatida, exenatida semanal y lixisenatida: la indicación de visado está restringida a aquellos pacientes con IMC > 30 Kg/m2.
• # Dapagliflozina: la financiación es´ta restringida a terapia doble con metformina, cuando la asociación con una sulfonilurea no se tolere o esté
contraindicada.

 Los nuevos antidiabéticos se han aprobado en base a la variable
subrogada (HbA1c), sin evaluar el impacto sobre mortalidad y
complicaciones micro y macrovasculares asociadas a la diabetes.
 Los análogos del GLP-1 reducen la HbA1c en torno al 1-1,5% y
las gliptinas y las gliflozinas entre 0,5-1%.
 Las gliptinas tienen efecto neutro sobre el peso corporal, los
análogos del GLP-1 reducen 2-3 kg y las gliflozinas contribuyen a
la pérdida de peso por la pérdida de calorías que producen.
 Los efectos adversos más comúnmente descritos son:
 GLP-1: náuseas, vómitos y diarrea.
 Gliptinas: infecciones del tracto respiratorio, urinarias, alteraciones
musculoesqueléticas, dolor de cabeza.
 Gliflozinas: infecciones urinarias, genitales, hipotensión, deplección de
volumen y aumento de la creatinina sérica.
IDEAS CLAVE

IDEAS CLAVE (II)
Existe incertidumbre respecto a la seguridad pancreática asociada al uso
a largo plazo de los reguladores de las incretinas.
No son fármacos de primera elección. Pueden ser una opción en doble
terapia asociados a metformina o en triple terapia, cuando metformina,
sulfonilureas o insulina estén contraindicados o no se toleren

Para más información y
bibliografía…
• INFAC VOL 22 Nº6
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