Actualización diagnóstico y manejo LES

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Actualización en el diagnóstico y manejo del
lupus eritematoso sistémico
Antonio Fanouriakis
Dimitrios T Boumpas
,1Nicolás Tziolos,2Jorge Bertsia, 3,4
2,5,6,7
editor de manejoJosef S
Molen
RESUMEN
La heterogeneidad clínica, el curso impredecible y los brotes son características del lupus eritematoso
sistémico (LES). Aunque el LES es, en general, una enfermedad sistémica, en ocasiones puede ser
dominante en los órganos, lo que plantea desafíos diagnósticos. Hasta la fecha, el diagnóstico de LES
sigue siendo clínico y en unos pocos casos las pruebas serológicas son negativas. Los criterios de
diagnóstico no están disponibles y los criterios de clasificación se utilizan a menudo para el diagnóstico,
aunque con importantes advertencias. Los conjuntos de criterios más nuevos (Liga Europea contra el
Reumatismo (EULAR)/Colegio Americano de Reumatología (ACR) 2019) permiten una clasificación más
temprana y precisa del LES. Se han reconocido varios endotipos de enfermedades a lo largo de los años.
Hay un mayor reconocimiento de casos más leves en la presentación, pero casi la mitad de ellos
progresan con el tiempo a una enfermedad más grave. Aproximadamente el 70% de los pacientes
siguen un curso de recaída-remisión, el resto se divide por igual entre una remisión prolongada y una
enfermedad persistentemente activa. Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia del
paciente a largo plazo, la prevención de brotes y daño de órganos, y la optimización de la calidad de vida
relacionada con la salud. Para el LES que amenaza la vida o los órganos, el tratamiento generalmente
incluye un período inicial de terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar la actividad de la
enfermedad, seguida de un período más largo de terapia menos intensiva para consolidar la respuesta y
prevenir las recaídas. El manejo de las comorbilidades relacionadas con la enfermedad y el tratamiento,
especialmente las infecciones y la aterosclerosis, es de suma importancia. Los objetivos del tratamiento
incluyen la supervivencia del paciente a largo plazo, la prevención de brotes y daño de órganos, y la
optimización de la calidad de vida relacionada con la salud. Para el LES que amenaza la vida o los
órganos, el tratamiento generalmente incluye un período inicial de terapia inmunosupresora de alta
intensidad para controlar la actividad de la enfermedad, seguido de un período más largo de terapia
menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir las recaídas. El manejo de las comorbilidades
relacionadas con la enfermedad y el tratamiento, especialmente las infecciones y la aterosclerosis, es de
suma importancia. Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia del paciente a largo plazo, la
prevención de brotes y daño de órganos, y la optimización de la calidad de vida relacionada con la salud.
Para el LES que amenaza la vida o los órganos, el tratamiento generalmente incluye un período inicial de
terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar la actividad de la enfermedad, seguido de un período más largo de terapia menos intensiva para consolidar la respuesta y prevenir las recaídas. El manejo de las comorbilidades rela
Los nuevos agentes biológicos y convencionales modificadores de
la enfermedad, usados solos, en combinación o secuencialmente,
tienen mejores tasas de logro de los objetivos de tratamiento a
corto y largo plazo, incluida la minimización del uso de
glucocorticoides.
dermatosis'. Herbernus de Tours aplicó el término lupusa
una enfermedad de la piel en el 916 d.C. En 1872, Kaposi
subdividió el lupus endiscoidoysistémico, introduciendo el
concepto de enfermedad sistémica con un desenlace
potencialmente fatal.
Los principales hitos en la historia del LES incluyen la
descripción de la célula del lupus eritematoso; la
apreciación de su agregación familiar; el reconocimiento
de la falta de un patrón típico de enfermedad y la
necesidad de considerar el panorama general para su
diagnóstico; y el descubrimiento del modelo de ratón
con lupus New Zealand Black/New Zealand White F1. En
1954 se describió el lupus inducido por hidralazina y en
1982 se publicaron los criterios de clasificación ACR para
el LES. Durante 1964-1990, se introdujo el tratamiento
del LES grave con altas dosis de glucocorticoides y
fármacos inmunosupresores/citotóxicos. En 2011 se
aprobó la primera terapia biológica para el LES
(belimumab, Benlysta).
En esta actualización, estamos discutiendo conceptos en
evolución en SLE. Por necesidad, esta no es una revisión
exhaustiva. Analizamos estudios seleccionados, la mayoría
publicados en los últimos 5 años, que destacan su impacto
en el campo y la atención de los pacientes con lupus. Al
mismo tiempo, mediante el uso extensivo de Tablas,
Figuras, Algoritmos y Recuadros, brindamos información
práctica y fácil de usar para su manejo.
► El material adicional se
publica solo en línea. Para ver,
visite la revista en línea (http://
dx.doi.org/10.1136/
annrheumdis-2020-218272).
1Departamento de Reumatología,
Hospital General "Asklepieion",
Atenas, Grecia
2Cuarto Departamento de Medicina
Interna, Hospital Universitario
"Attikon", Atenas, Grecia
3Reumatología, Inmunología
Clínica y Alergia, Facultad de
Medicina de la Universidad de
Creta, Iraklio, Creta, Grecia
4Laboratorio de Autoinmunidad-
Inflamación, Instituto
de Biología Molecular y
Biotecnología, Heraklion, Creta,
Grecia
5Programa Conjunto de
Reumatología, Facultad de Medicina,
Universidad Nacional y Kapodistriana
de Atenas, Atenas, Grecia
6Facultad de Medicina, Universidad
de Chipre, Nicosia, Chipre
7Laboratorio de Autoinmunidad e
Inflamación, Fundación de
Investigación Biomédica de la
Academia de Atenas, Atenas,
Chipre
EPIDEMIOLOGÍA Y CAUSAS Epidemiología y carga:
casos más leves en registros comunitarios pero
progresión con el tiempo
Correspondencia a
Dr. Dimitrios T Boumpas, 4to
Departamento de Interna
Medicina, Hospital Universitario
"Attikon", Atenas 124 62, Grecia;
boumpasd@uoc.gr
El LES tiene un predominio femenino llamativo, con casi 10
pacientes mujeres por cada hombre afectado por la enfermedad.
La incidencia oscila entre 0,3 y 31,5 casos por 100 000 personas
por año y ha aumentado en los últimos 40 años, probablemente
debido al reconocimiento de casos más leves. Las tasas de
prevalencia ajustadas en todo el mundo se acercan o incluso
superan 50-100 por 100 000 adultos.5En los registros caucásicos
comunitarios, la mayoría de los pacientes son mujeres de
mediana edad y aproximadamente el 50 % de los casos son leves
al momento de la presentación.figura 2A).5Sin embargo, una
proporción de pacientes puede progresar en gravedad, por lo
que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo
largo del tiempo hasta un tercio en cada categoría (figura 2B).5 6
La gravedad de la enfermedad puede variar según el origen étnico y
generalmente es peor en pacientes de ascendencia africana y
latinoamericana. La calidad de vida relacionada con la salud se ve muy
comprometida.7Los costos directos anuales (relacionados con la
atención médica) están altamente relacionados con la gravedad de la
enfermedad y los órganos involucrados8
y se estiman en al menos US $ 3000-12 000 en
Recibido el 9 de junio de 2020 Revisado
el 9 de septiembre de 2020 Aceptado el
10 de septiembre de 2020 Publicado
primero en línea
13 de octubre de 2020
LES: UNA ENFERMEDAD DESAFIANTE CON
UNA CRÓNICA FASCINANTE
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
autoinmune sistémica crónica de gravedad y curso variable,
caracterizada por una tendencia a la exacerbación.Figura 1).
1En el LES intervienen tanto la respuesta inmunitaria innata
como la adaptativa. La interacción de genes con factores
ambientales conduce a numerosas alteraciones
inmunológicas que culminan en respuestas inmunitarias
persistentes contra ácidos nucleicos autólogos. El daño
tisular, causado por autoanticuerpos o depósitos de
inmunocomplejos, se produce en los riñones, el corazón, los
vasos, el sistema nervioso central, la piel, los pulmones, los
músculos y las articulaciones, lo que provoca una
morbilidad significativa y un aumento de la mortalidad.1
La crónica del lupus en la corriente de la historia médica
es fascinante.2–4Hipócrates (460-375 a. C.) pudo haber sido
el primero en describir la enfermedad, llamándola herpes
esthiomenos (ἕρπης ἐσθιόμενος) o 'roer
© Autor(es) (o su(s) empleador(es))
2021. Reutilización permitida bajo
CC BY-NC. Sin reutilización
comercial. Ver derechos y
permisos. Publicado por BMJ.
Citar:Fanouriakis A,
Tziolos N, Bertsias G, et
al. Ann Rheum dis 2021;
80:14–25.
14 Fanouriakis A,et al. Ann Rheum dis2021;80:14–25. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218272
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Figura 1Historia natural del LES y el impacto potencial de una estrategia de tratar al objetivo. La enfermedad comienza con una fase preclínica asintomática caracterizada
inicialmente por la aparición de autoanticuerpos comunes a todas las enfermedades autoinmunes y, posteriormente, de autoanticuerpos específicos del lupus. El curso clínico
subsiguiente se caracteriza por períodos de actividad variable de la enfermedad (medida por los índices de actividad de la enfermedad del LES), con brotes frecuentes que dan
como resultado un daño irreversible provocado por la inflamación. El daño, medido por el índice de daño SLICC/ACR, aumenta la morbilidad y la mortalidad en el LES. El daño es
causado inicialmente por la inflamación y luego, con la progresión de la enfermedad, también por la terapia. Con el tiempo, las comorbilidades como las infecciones, la
aterosclerosis prematura y las neoplasias malignas se convierten en una parte importante de la carga de la enfermedad. La terapia efectiva dirigida a la actividad o remisión de la
enfermedad baja tiene el potencial de disminuir la frecuencia y la gravedad de los brotes de lupus y el daño resultante. ACR, Colegio Americano de Reumatología; LES, lupus
eritematoso sistémico.
EE. UU. y 2500-5000 € en Europa para pacientes con enfermedad
moderada a grave.8–10
producción de anticuerpos anti-ADN.11Entre todos los autoanticuerpos
relacionados con el lupus, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) y anti-ADN
se han asociado con el tabaquismo.12 13
En general, se ha reconocido un modelo aditivo poligénico con
agregación familiar de casos de LES y también con otras enfermedades
autoinmunes. En un estudio nacional de Taiwán, los riesgos relativos (RR)
de LES fueron 315,9 para gemelos de pacientes con LES, 23,7 para
hermanos, 11,4 para padres, 14,4 para descendencia y 4,4 para cónyuges
sin similitud genética.14Se ha estimado que la concordancia de LES en
gemelos monocigóticos es de alrededor
Factores ambientales, heredabilidad y cosegregación con otras
enfermedades autoinmunes
La radiación ultravioleta, el tabaquismo y las drogas son factores ambientales
bien establecidos relacionados con la patogénesis del LES.1Al menos 118
fármacos se han asociado con el lupus inducido, en particular la procainamida y
la hidralazina, mientras que los agentes antifactor de necrosis tumoral
(infliximab, adalimumab, etanercept) se han relacionado con
Figura 2(A) Prevalencia y gravedad de la enfermedad en LES. En los registros comunitarios, la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad y aproximadamente el 50 % de los casos
tienen una enfermedad leve al momento de la presentación. Por el contrario, en los centros de referencia terciarios, la mayoría de los casos tienen enfermedad moderada o grave. Datos de
Gergianakiy otros.5(B) Progresión de la enfermedad en LES. Aunque la mayoría de los pacientes con LES presentan inicialmente una enfermedad leve, una proporción puede progresar en
gravedad, de modo que los casos leves, moderados y graves se dividen por igual a lo largo del tiempo hasta un tercio en cada categoría. Datos de Nikolopouloset al.6LES, lupus eritematoso
sistémico.
Fanouriakis A,et al. Ann Rheum dis2021;80:14–25. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218272 15
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figura 3Principales características y órganos implicados en el LES. Se representan las frecuencias acumulativas. Es de destacar que la frecuencia de la nefritis no es tan común como
se informó anteriormente, lo que puede haber sido el resultado de sesgos de derivación en los principales centros de lupus. La enfermedad neuropsiquiátrica es una frontera
emergente en el cuidado del lupus. El LES infantil tiene mayor actividad en la presentación, es más probable que sea grave y reciba una terapia más agresiva, además de acumular
daño. Datos de Nikolopoulosy otros.18LES, lupus eritematoso sistémico.
25%.15 16La heredabilidad determinada genéticamente se calculó en un 43,9
%, mientras que los factores ambientales compartidos ("familiares") y no
compartidos representaron el 25,8 % y el 30,3 % de la susceptibilidad al
LES, respectivamente. Los RR en personas con un familiar de primer grado
con LES para varias enfermedades autoinmunes varían de 5,87 para el
síndrome de Sjögren primario (SS), 5,40 para esclerosis sistémica, 2,95 para
miastenia grave, 2,77 para miositis inflamatoria,
2,66 para artritis reumatoide (AR), 2,58 para esclerosis múltiple, 1,68 para
diabetes mellitus tipo 1, 1,39 para enfermedades inflamatorias intestinales,
hasta 0,86 para vasculitis; estos datos pueden proporcionar información de
orientación útil para asesorar a las familias con miembros afectados y
proporcionar una base para comprender la asociación (o la falta de) con
otras enfermedades autoinmunes. La agregación familiar de SS, SLE y RA
primarios se delineó mediante el uso de la secuenciación del exoma
completo en 31 familias con enfermedades reumáticas autoinmunes;
variaciones genéticas raras en la vía de señalización del receptor de células
T parecen ser el denominador común de esta agregación.17
causas no lúpicas a la hora de explicar los síntomas del paciente,
con tendencia a atribuirlas al lupus. Entre las muchas imitaciones
del LES, se deben considerar y excluir las infecciones virales o
parasitarias como la leishmaniasis y las neoplasias malignas
linfoides.20
El diagnóstico de LES es clínico, respaldado por estudios de laboratorio
que indican reactividad inmunitaria o inflamación en varios órganos.
Nuevos conjuntos de criterios de clasificación21–23permitir la clasificación
más temprana de LES, con la combinación de los tres conjuntos (ACR-1997,
SLICC-2012 y EULAR/ACR-2019) asegurando la captura de grupos de
pacientes que no se superponen (aunque a expensas de una especificidad
reducida).18Se requieren ANA u otra positividad inmunológica
(autoanticuerpos o hipocomplementemia) para clasificar el LES según los
criterios SLICC-2012 y EULAR/ACR-2019, pero no los criterios ACR-1997. El
cumplimiento de los criterios de clasificación no es necesario para el
diagnóstico de LES. En pacientes con enfermedad temprana, SLICC y
EULAR/ACR son más sensibles que ACR, mientras que los criterios EULAR/
ACR tienen una especificidad superior. A pesar de este excelente
rendimiento, aún se pueden pasar por alto algunos pacientes con
enfermedad potencialmente grave. La modificación de los criterios de
clasificación puede mejorar su sensibilidad, lo que permite un diagnóstico y
tratamiento más tempranos de más pacientes con alta carga de
enfermedad (Figura 4).24 25
TODOS LOS FENOTIPOS DE LUPUS: 'GRANDES Y PEQUEÑOS'
Diagnóstico de LES y la confusión con clasificación versus
diagnóstico; 'elegir sabiamente' en SLE
Las características clave de la enfermedad y su frecuencia al inicio de la enfermedad y
acumulativamente se pueden encontrar enfigura 3.18El diagnóstico puede ser un
desafío en (1) las primeras etapas de la enfermedad, cuando puede estar presente un
número limitado de características; (2) anticuerpos antinucleares (ANA) - casos
negativos o formas dominantes de órganos y (3) presentaciones de enfermedades
raras, que no obstante pueden ser graves y requieren tratamiento inmediato. En
nuestra experiencia, los médicos no reumatólogos fallan al buscar de manera
consistente la artritis y al no tomar en consideración las características de la
enfermedad que no están presentes simultáneamente. Una prueba negativa de ANA no
puede descartar el diagnóstico de LES, porque hasta el 20 % de los pacientes pueden
ser negativos (verdadero o falso negativo) en varias etapas de la enfermedad, aunque
normalmente la tasa de lupus ANA negativo es mucho más baja.19Otras 'opciones
imprudentes' incluyen (a) repetir la prueba de ANA (si una vez es positiva), (b) pruebas
frecuentes de serología en pacientes con enfermedad inactiva o que mejora
constantemente y (c) omitir el análisis de orina del control de laboratorio de rutina. Al
igual que con otras enfermedades crónicas, los médicos a menudo no descartan
Endotipos y lupus órgano dominante
Entre los diversos endotipos, el LES de inicio en la infancia (LESc), el LES
dominante en órganos (dermatológico, musculoesquelético, llamado
'rhupus'—, renal, neurológico, hematológico), el lupus con síndrome
antifosfolípido (SAF) y el SS han recibido más atención debido a a las
diferencias en el pronóstico y el tratamiento (figura complementaria en
línea S1). El cSLE tiene una actividad más alta en la presentación y es más
probable que sea grave y reciba una terapia más agresiva, además de
acumular daño. La presencia de SAF aumenta el riesgo de LES
neuropsiquiátrico (NPSLE), complicaciones trombóticas y obstétricas.1En
nuestra experiencia, hasta un tercio de los pacientes con SAF primario
aparente pueden manifestar características similares a las del lupus. Del
mismo modo, los pacientes con presunta púrpura trombocitopénica
idiopática, anemia hemolítica, serositis, SAF o SS
dieciséis Fanouriakis A,et al. Ann Rheum dis2021;80:14–25. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218272
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Figura 4Enfoque diagnóstico de un paciente con sospecha de LES y el uso de criterios de clasificación para ayudar al diagnóstico clínico. El diagnóstico de SLE es clínico, respaldado
por anomalías de laboratorio que incluyen ensayos serológicos. Los criterios de diagnóstico no están disponibles para el LES y los criterios de clasificación a menudo se usan como
tales, pero con varias advertencias. Entre los criterios de clasificación, el EULAR/ACR-2019 tiene la mejor combinación de sensibilidad y especificidad pero requiere ANA positivo
como criterio de entrada. Sin embargo, para el diagnóstico, algunos pacientes pueden ser ANA negativos; en tales casos, los niveles bajos de complemento y/o los anticuerpos
antifosfolípidos positivos podrían usarse como criterio de entrada alternativo en el algoritmo de clasificación. Para los pacientes que no alcanzan el umbral de clasificación (es decir,
puntuación EULAR/ACR <10), la inclusión de fotosensibilidad (definida como en los criterios ACR-1997) o una combinación de características inmunológicas y clínicas todavía se
pueden usar para el diagnóstico de LES. ACR, Colegio Americano de Reumatología; ANA, anticuerpo antinuclear; EULAR, Liga Europea Contra el Reumatismo; LES, lupus eritematoso
sistémico.
tienen un mayor riesgo de desarrollar LES en comparación con los controles
emparejados.26 27
Evaluación Nacional (SELENA)-SLEDAI Evaluación Global del Médico (PGA).31
Cada índice califica los signos y síntomas generales de la actividad de la
enfermedad en varios órganos, y el SLEDAI también califica la serología del
lupus, como los niveles de complemento sérico y anti-dsDNA. El SLEDAI
está ponderado, mientras que BILAG proporciona un conjunto completo de
definiciones para la actividad leve, moderada y grave en múltiples órganos
y de acuerdo con el concepto de intención de tratar (p. ej., BILAG A
requiere el uso de dosis altas de glucocorticoides y/o inmunosupresores).
La PGA debe complementar los índices de actividad objetivos, porque estos
últimos pueden pasar por alto ciertos elementos de la actividad de la
enfermedad o carecer de sensibilidad a los cambios longitudinales. En
nuestra práctica, utilizamos la versión SLEDAI-2K de SLEDAI (que permite
puntuar la actividad persistente, en lugar de solo de inicio reciente, en
alopecia, úlceras mucosas, erupción cutánea y proteinuria),32combinado
con PGA, y las definiciones SELENA-SLEDAI para bengalas (tabla 1). Se ha
propuesto recientemente una puntuación de actividad de la enfermedad
del LES (SLE-DAS; accesible en http://sle-das.eu/) con más elementos para
incluir manifestaciones menos comunes, pero graves, como miositis,
anemia hemolítica, manifestaciones cardiopulmonares y gastrointestinales.
Sensibilidad mejorada a los cambios en comparación con el SLEDAI,
manteniendo una alta especificidad y facilidad de uso.33
En LES, daño orgánico evaluado por el SLICC/ACR Damage Index
(SDI)34(tabla 1) se asocia con resultados clínicos adversos y muerte.
Aunque algunos ítems del SDI están poco definidos, actualmente
representa la herramienta clínica única, validada y fácil de usar para
monitorear complicaciones o disfunción en una amplia gama de
órganos debido a LES activo, tratamientos administrados
(especialmente glucocorticoides) o comorbilidades asociadas. Con un
Evolución clínica, patrones de actividad y factores pronósticos
adversos
En una gran cohorte canadiense, aproximadamente el 70 % de los
pacientes con LES siguieron un curso de recaídas y remisiones, y el 30 %
restante se dividió en partes iguales entre remisión prolongada y
enfermedad persistentemente activa (figura complementaria en línea S2).28
Se han informado tasas de remisión más altas en Italia, con el 37 % de los
pacientes logrando una remisión prolongada; vasculitis, glomerulonefritis y
enfermedad hematológica se asociaron con una enfermedad incesante.29
La remisión durante al menos dos años consecutivos está asociada con la
detención de la acumulación de daños.30LESc, pacientes masculinos,
pacientes con complemento bajo, anticuerpos anti-ADN o aPL positivos,
pacientes con firma alta de interferón (IFN) y pacientes con índices de
actividad moderados a altos tienen más probabilidades de desarrollar LES
grave.1Idealmente, estos pacientes deben ser derivados a centros donde se
ofrezca atención multidisciplinaria, y regresar a su médico una vez que se
haya establecido un plan terapéutico.
LA METROLOGÍA Y LA RAZÓN PARA MEDIR LOS
ÍNDICES DE ACTIVIDAD Y DAÑO
Debido a la participación multiorgánica, existe la necesidad de utilizar índices de
actividad de la enfermedad validados, tanto globales como específicos de órganos, para
guiar la terapia y servir como resultado para los ensayos clínicos. Tres son los
instrumentos más utilizados: (1) Índice de Actividad de la Enfermedad del LES (SLEDAI);
(2) Índice del Grupo de Actividad del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y (3) Seguridad
de los Estrógenos en el Lupus Eritematoso
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tabla 1Características, advertencias y peligros de los principales índices utilizados en SLE: SLEDAI-2K, SELENA-SLEDAI Flare Index y SLICC/ACR Damage Index
Índice Características y relevancia clínica Cómo usar, advertencias y trampas
SLEDAI-2K Características
► Anota la actividad de 24 presentaciones clínicas en un plazo de 28
días
► La afectación de órganos se pondera de 1 a 8 (rango de 0 a 105)
Clasificación de la gravedad
► SLEDAI=0 Remisión
► SLEDAI=1–4 Actividad baja
► SLEDAI=5–10 Actividad moderada
► SLEDAI >10 Alta actividad
Cambios clínicamente importantes
► Incremento >3 = Llamarada
► Disminución <3 = Mejora
► Cambio ±3 = Actividad persistente
► Combine SLEDAI con una evaluación global del médico (PGA)
(calificado de 0 a 3 en una línea recta de 10 cm de largo)
► Evalúe el PGA antes de calcular el SLEDAI, para evitar sesgos en la
evaluación del médico
► Puntúe los elementos solo si tiene confianzaatribuido al lupus
► Dificultades: piuria debida a ITU o bacteriuria asintomática; pérdida de cabello o leucopenia
debido al efecto secundario del medicamento; accidente cerebrovascular debido a la
aterosclerosis; otras manifestaciones neuropsiquiátricas debidas a anomalías metabólicas, efectos
secundarios de medicamentos o infecciones del SNC. Puntúe los elementos solo si sonreversible
► Trampas: alopecia cicatricial; erupción lúpica 'fija' con cicatriz;
'proteinuria fija'Tiempo necesario para completar: 5-10min
SELENA-SLEDAI Flare índice Llamaradas definidas por:
► cambios en la puntuación SLEDAIy/omanifestaciones individualesy/o
cambios en el tratamientoy/onecesidad de hospitalizacióny/ocambios en
PGA
Brote leve/moderado
► Cambio en la puntuación del instrumento SELENA-SLEDAI de 3 puntos o más (pero
no >12)
► Aumento de prednisona, pero no a >0,5 mg/kg/día
► Adición de NSAID, hidroxicloroquina para la actividad de SLE
► Aumento ≥ 1,0 en la puntuación PGA, pero no > 2,5
Brote grave
► Cambio en la puntuación del instrumento SELENA-SLEDAI a >12 puntos
► Aumento de prednisona a >0,5 mg/kg/día
► Nueva ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, MMF o productos
biológicos para la actividad del LES
► Hospitalización por LES
► Aumento de la puntuación PGA a >2,5
► Los pacientes se clasifican para exacerbación si ≥1 criterio para exacerbación está presente
► Los cambios de tratamiento califican para un brote, incluso en caso de actividad
persistente en lugar de exacerbación
► Un cambio de tratamiento no siempre se correlaciona con la evaluación médica de
la actividad de la enfermedad.
► Un 'brote importante' puede resultar depequeñaaumentos en la actividad de la
enfermedad de diferentes dominios
► Sin discriminación entre brotes leves y moderados
► Tanto el número como la gravedad de los brotes se han asociado con la
acumulación de daños irreversibles (aumento del SDI)
► Tiempo necesario para completar: 10–20min
SLICC/ACR
DAÑO
ÍNDICE
(IDE)
Características
► Puntuaciones acumuladas de daños irreversibles en 12 sistemas de órganos
► Daño debido a efectos secundarios de enfermedades o medicamentos (p.
ej., glucocorticoides o ciclofosfamida)
Clasificación del daño
► SDI 0 Sin daños
► SDI≥1 Daño irreversible presente
► SDI≥3 Daño severo presente
Relevancia clínica
► Cualquier incremento en el SDI es significativo desde el punto de vista del pronóstico, asociado con una
mayor acumulación de daños y mortalidad.
► Ocurre daño en la puntuaciónSolo despuésinicio de LES
► Puntúe los elementos presentes paraal menos 6 meses(tenga cuidado con las manifestaciones
potencialmente reversibles, por ejemplo, proteinuria, alopecia)
► Dado que los elementos dañados son irreversibles, SDIsolo puede aumentar con el tiempo(a
diferencia, por ejemplo, del Cuestionario de evaluación de la salud en la AR)
► Los elementos individuales obtienen la misma puntuación si están presentes, independientemente de la
extensión del daño y el impacto en la vida del paciente
Ejemplos: accidente cerebrovascular con secuelas
neurológicas mínimas frente a déficit neurológico
grave; fibrosis pulmonar limitada vs extensa
► Tiempo necesario para completar: 10–20min
ACR, Colegio Americano de Reumatología; SNC, sistema nervioso central; MMF, micofenolato mofetilo; AINE, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos; AR, artritis reumatoide; SDI, índice de daños SLICC/ACR;
SELENA, Evaluación Nacional de la Seguridad de los Estrógenos en el Lupus Eritematoso; LES, lupus eritematoso sistémico; SLEDAI, índice de actividad de la enfermedad del LES;
SLICC, Clínicas Colaboradoras Internacionales de Lupus Sistémico; ITU, infección del tracto urinario.
puntuación máxima de 46, cualquier incremento en el SDI es clínica y
pronósticamente significativo, lo que refleja la carga de la enfermedad.
El uso de índices de actividad y daño validados se ha
incluido en las guías EULAR para el manejo del LES,34
que recomiendan la evaluación de al menos un índice de actividad en
cada visita y de SDI una vez al año. Puede encontrar calculadoras en
línea gratuitas para ambos instrumentos en https://qxmd.com/
calculate/calculator_335/sledai-2k y https://qxmd.com/calculate/
calculator_ 336/slicc-acr-damage-index.
El índice de respuesta (SRI) se desarrolló como un resultado compuesto
que incorpora una modificación de SELENA SLEDAI, BILAG y una escala
analógica visual de 0-3 de PGA para determinar la mejora del paciente. La
evaluación compuesta de lupus basada en BILAG (BICLA), desarrollada en
base a datos de ensayos clínicos de epratuzumab, requiere que los
pacientes cumplan con los criterios de respuesta en tres herramientas de
evaluación, a saber, SLEDAI, BILAG y PGA. Como era de esperar, las
diferencias en la estructura de estos dos índices compuestos se reflejan en
las diferencias en las tasas de respuesta en ensayos clínicos recientes de
LES.
Una mejor apreciación de la heterogeneidad de la enfermedad y su
curso; la falta de sincronización de la participación y el momento de la
respuesta de los diferentes órganos terminales; la respuesta diferencial de
pacientes de diversas ascendencias y ubicaciones geográficas; la inclusión
de pacientes con enfermedad leve; la alta dosis de glucocorticoides y otros
medicamentos de fondo utilizados; y, por último, las deficiencias de los
criterios de inclusión de los ensayos (como la serología, los biomarcadores)
y los criterios de valoración.38han llevado a la comunidad a creer que se
necesitan mejores métricas para la respuesta al tratamiento y
MEDIDAS DE RESULTADO Y SOLUCIÓN DEL FRACASO DE
MÚLTIPLES ENSAYOS DE LUPUS
Durante las últimas tres décadas, los programas de desarrollo clínico de fase
tardía (IIb y III) que involucran al menos 40 agentes nuevos han fracasado.
Mientras que los ensayos anteriores de la Clínica Mayo y los Institutos Nacionales
de Salud de los Estados Unidos utilizaron medidas de resultado específicas de
órganos (por ejemplo, en la nefritis), los ensayos posteriores emplearon medidas
de resultado globales para capturar la actividad y la respuesta general del LES.33
35–37En los ensayos de belimumab, el SLE
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Figura 5Recomendaciones de EULAR para el manejo de medicamentos SLΕ, estrategia de tratamiento, objetivos de terapia y terapia adjunta. La determinación de
la gravedad del LES se basa en (a) la afectación de los órganos principales o la enfermedad que amenaza los órganos; (b) actividad concomitante de múltiples
órganos no principales; y (c) la necesidad del uso de altas dosis de glucocorticoides y/o terapia inmunosupresora. aPL, anticuerpo antifosfolípido; AZA, azatioprina;
BEL, belimumab; CNI, inhibidores de la calcineurina; CYC, pulso de ciclofosfamida; EULAR, Liga Europea Contra el Reumatismo; GC, glucocorticoides; HCQ,
hidroxicloroquina; MMF, micofenolato mofetilo; RTX, rituximab; SLEDAI, índice de actividad de la enfermedad del LES.
se debe reconsiderar el uso de criterios de valoración específicos de órganos.
Estas advertencias han obligado a los investigadores en ensayos más recientes a
prestar más atención a estos problemas y modificar los diseños y las medidas de
resultado en consecuencia. La taxonomía molecular y los biomarcadores
novedosos para el diagnóstico, el seguimiento y el tratamiento están
disponibles, pero es necesario definirlos mejor. Por ejemplo, mientras que el 75
% de los pacientes con LES tienen una firma de IFN, solo el 50 % de los pacientes
responden a los inhibidores de IFN-a.36
Se ha intentado definir criterios de respuesta y estados de enfermedad
más rigurosos, como la remisión y el estado de actividad de enfermedad
baja del lupus (LLDAS)33 34 39(recuadro suplementario en línea 1). LLDAS es
un resultado pragmático y clínicamente relevante, teniendo en cuenta que
(a) la remisión en el LES es deseable, pero no siempre alcanzable, y (b) los
pacientes que pasan más del 50 % de su tiempo observado en LLDAS han
reducido significativamente la acumulación de daños.40Flare es un
resultado de ensayo emergente definido como cualquier aumento en la
actividad de la enfermedad que conduce a la intensificación de la terapia.
actualización reciente, también se proporcionaron recomendaciones específicas
para enfermedades cutáneas, neuropsiquiátricas, hematológicas y renales. Los
pacientes con LES deben ser evaluados en cuanto a su estado de anticuerpos
aPL, perfil de riesgo de enfermedades infecciosas y cardiovasculares (CVD), y las
estrategias preventivas deben ajustarse en consecuencia.
Consideraciones Especiales
Nefritis lúpica
La nefritis lúpica (NL) es una causa importante de morbilidad, aumento de los
gastos médicos y mortalidad en el LES.44El riesgo de por vida de nefritis grave es
de aproximadamente 20%, aunque los informes más antiguos pueden haber
sobrestimado estas tasas. Los pacientes más jóvenes, especialmente los varones,
aquellos con serología activa o con lupus no renal activo de moderado a grave,
tienen un mayor riesgo de compromiso renal.44En referencia a los hallazgos
histológicos, los fuertes predictores de progresión a enfermedad renal en etapa
terminal (ESRD, por sus siglas en inglés) incluyen la presencia de extensa fibrosis
intersticial/atrofia tubular y semilunas45
(tabla complementaria en línea S1). En un estudio de un solo centro de Milán que
revisó casos desde 1976 hasta 2016, los factores de riesgo para la ESRD fueron el
sexo masculino, la hipertensión, el aumento de la creatinina basal, los altos
índices de actividad histológica y cronicidad, y la falta de uso de
inmunosupresión de mantenimiento.46La supervivencia libre de ESRD aumentó
del 80 % al 90 % a los 20 años, atribuido principalmente a biopsias diagnósticas
más tempranas y al pronto establecimiento de una terapia inmunosupresora
(cuadro complementario 2 en línea).46
En las recomendaciones actualizadas de EULAR/European Renal
Association-European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA)
de 2019 para NL,44el objetivo de la terapia se estableció como una
reducción de la proteinuria en ≥25 % con una tasa de filtración
glomerular estable (TFG; ±10 % del valor inicial) en los primeros 3
meses después del inicio del tratamiento; reducción en ≥50% de la
proteinuria a los 6 meses; y proteinuria <0,5-0,7 g/24 h a los 12-24
meses (todos con FG estable).47
En la NL proliferativa activa, tratamiento inicial (inducción) con
CY intravenoso a dosis bajas (500 mg × 6 dosis quincenales) o
micofenolato mofetilo (MMF; 2-3 g/día, o ácido micofenólico a
dosis equivalente), ambos combinados con glucocorticoides
( pulsos de metilprednisolona intravenosa, luego prednisona oral
GESTIÓN DEL SLE: GANAR LA GUERRA PREVALECIENDO EN
MÚLTIPLES BATALLAS
Principios generales, objetivos de la terapia y recomendaciones
Las recomendaciones de gestión fueron publicadas por EULAR en 2008 y se
actualizaron en 2019 en función de los nuevos datos emergentes.34 41Cabe
destacar que estas recomendaciones representan solo una guía, no
instrucciones estrictas.42 43Los objetivos del tratamiento incluyen la supervivencia
del paciente a largo plazo, la prevención del daño orgánico y la optimización de
la calidad de vida relacionada con la salud. La terapia debe tener como objetivo
la remisión o al menos una baja actividad de la enfermedad y la prevención de
brotes. Todos los pacientes con lupus deben recibir hidroxicloroquina, en una
dosis que no exceda los 5 mg/kg de peso corporal real (Figura 5). Durante el
tratamiento de mantenimiento crónico, los glucocorticoides deben reducirse al
mínimo a menos de 7,5 mg/día (equivalente a prednisona) y, cuando sea posible,
retirarse. El inicio apropiado de agentes inmunomoduladores (metotrexato,
azatioprina, micofenolato) puede acelerar la disminución/discontinuación de los
glucocorticoides. En la enfermedad persistentemente activa o con
exacerbaciones, se debe considerar la adición de belimumab; Se puede
considerar el rituximab o la ciclofosfamida (CY) en la enfermedad refractaria que
amenaza los órganos. En el
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Se recomienda 0,3-0,5 mg/kg/día). La combinación de MMF con inhibidores
de calcineurina o dosis altas de CY son regímenes alternativos para
pacientes con proteinuria en rango nefrótico y factores pronósticos
adversos, respectivamente. Debe seguir un tratamiento posterior de
mantenimiento a largo plazo con MMF o azatioprina. La necesidad de
minimizar la exposición de los pacientes a los glucocorticoides ha recibido
más atención; en las recomendaciones actualizadas de EULAR/ERA-EDTA,
después de pulsos de metilprednisolona IV, la dosis inicial recomendada es
de 0,3 a 0,5 mg/día de equivalente de prednisona, que debe reducirse
gradualmente a ≤7,5 mg/día a los 3 a 6 meses. El tratamiento en niños
sigue los mismos principios que la enfermedad en adultos. Los algoritmos
de tratamiento basados en recomendaciones EULAR para NL proliferativa
y membranosa se pueden encontrar en las figuras complementarias en
línea S3 y S4.
el depósito puede ser un factor clave en la interacción entre los
autoanticuerpos circulantes y las lesiones tromboisquémicas
observadas en el LES.53Estos datos indirectos respaldan la
recomendación EULAR de un umbral bajo para el tratamiento
inmunosupresor en el ictus, especialmente en presencia de actividad
lúpica generalizada y ausencia de anticuerpos aPL y factores de riesgo
ateroscleróticos. Se puede encontrar un algoritmo para la gestión de
NPSLE en la figura complementaria en línea S5.
Enfermedad hematológica y fenotipos hematológicos emergentes
Las citopenias autoinmunes son comunes en el LES. Las
manifestaciones hematológicas que requieren tratamiento
inmunosupresor en pacientes con LES incluyen trombocitopenia
inmune (consulte la figura S6 complementaria en línea para su
manejo) y anemia hemolítica.34La presencia de trombocitopenia debe
impulsar el examen del frotis periférico para descartar anemia
hemolítica microangiopática (MAHA) y microangiopatía trombótica
(MAT). MAHA es hemólisis no inmune resultante de la fragmentación
intravascular de glóbulos rojos que produce esquistocitos en el frotis
de sangre periférica. La MAT es un síndrome diverso que incluye,
entre otros, la púrpura trombocitopénica trombótica clásica (PTT) y se
caracteriza tanto por MAHA como por daño orgánico debido a la
trombosis arteriolar y capilar, con anomalías patológicas
características endoteliales y de la pared de los vasos sanguíneos que
conducen a la trombosis microvascular.54No todos los MAHA son
causados por un síndrome de TMA, pero prácticamente todos los
TMA causan MAHA y trombocitopenia. En casos raros, MAHA puede
ser una manifestación de APS catastrófico.
La mayoría de los expertos están de acuerdo en que la PTT y el LES son
síndromes clínicos distintos y rara vez coexisten. Los pacientes con lupus
pueden tener niveles reducidos de la metaloproteinasa ADAMTS 13, un
hallazgo clásico en la PTT, que puede deberse a la presencia de
autoanticuerpos contra la proteína; esto puede plantear dificultades para
distinguir el LES de la TTP/MAT y las características superpuestas, como la
afectación grave del SNC, pueden hacer que la TTP sea indistinguible de la
exacerbación del LES; en tales casos, se puede considerar el uso de
plasmaféresis o rituximab. Sin embargo, en la mayoría de los casos, MAHA
en SLE responde a la terapia inmunosupresora y no requiere
plasmaféresis.
El síndrome de activación de macrófagos (MAS) es una complicación rara
pero potencialmente fatal del LES, que se presenta con citopenia febril que
simula brotes de lupus. El SAM puede coincidir o seguir al diagnóstico de
LES y puede recaer hasta en un 10% de los pacientes.55
Los glucocorticoides en dosis altas solos se utilizan como tratamiento de primera
línea; También se utilizan inmunoglobulina IV, CY, rituximab y etopósido, y los
regímenes basados en etopósido y CY tienen la mejor eficacia.55
NPSLE: trombótico o inflamatorio y el problema de la atribución
Los eventos neuropsiquiátricos son diversos y la mayoría ocurren alrededor del
diagnóstico de LES.48Entre ellos, las convulsiones, los eventos cerebrovasculares
y la disfunción cognitiva son los más frecuentes. El riesgo de accidente
cerebrovascular isquémico es más del doble en comparación con la población
general, con los RR más altos dentro del primer año después del diagnóstico de
LES.49Esto presenta una oportunidad para que los reumatólogos evalúen a los
pacientes en busca de factores de riesgo e intervengan de manera temprana.42 43
Es importante señalar que aproximadamente el 60 % de los accidentes
cerebrovasculares ocurren en presencia de actividad lúpica generalizada, lo que tiene
implicaciones para su manejo (ver más abajo). Aunque la mayoría de los eventos se
resuelven, se asocian con una reducción de la calidad de vida relacionada con la salud y
un exceso de mortalidad.48
La disfunción cognitiva es un problema importante en el LES y, a menudo,
ocurre con anomalías cerebrales estructurales limitadas o nulas en la resonancia
magnética convencional. Uso de resonancia magnética funcional en la
evaluación de la función cognitiva, Barracloughy otros50demostraron que los
pacientes con LES tienen un rendimiento más bajo en una tarea de atención
sostenida y respuestas cerebrales alteradas, particularmente en las regiones de
red de modo predeterminado y el caudado. El estudio destacó que es probable
que los pacientes con LES empleen mecanismos cerebrales compensatorios para
mantener el rendimiento cognitivo y pueden obtener una puntuación similar a la
de los controles sanos en medidas objetivas de cognición, pero pueden fatigarse
más rápido.
La atribución de manifestaciones neuropsiquiátricas al LES (denominado
'NPSLE primario') es compleja y requiere un abordaje integral y multidisciplinario
para descartar miméticos (infecciones, malignidad, comorbilidades y otros),
considerando: (a) el riesgo ('favoreciendo') factores como el tipo y el momento de
la manifestación, la presencia de actividad generalizada de la enfermedad no
neurológica, neuroimagen anormal y análisis del líquido cefalorraquídeo,
anticuerpos aPL positivos; y (b) factores de confusión que favorecen diagnósticos
alternativos.51Las nuevas técnicas de resonancia magnética pueden ayudar a
diferenciar el NPSLE primario de los eventos neuropsiquiátricos no relacionados
con el lupus. El primero se caracteriza por hipoperfusión en la sustancia blanca
cerebral que parece normal en la resonancia magnética convencional;
recientemente mostramos que el registro conjunto de resonancia magnética con
flujo sanguíneo medido por resonancia magnética de contraste dinámico en el
centro semioval del cerebro sugiere NPSLE primario.52
Se recomienda terapia inmunosupresora para NPSLE de presunto
origen inflamatorio, terapia anticoagulante/antiagregante para
manifestaciones presuntamente trombóticas o embólicas, y su
combinación si ambos mecanismos se consideran posibles.34Un
amplio estudio de autopsias que incluyó a pacientes con NPSLE (el 70
% de los cuales tuvo accidentes cerebrovasculares, principalmente en
el contexto de actividad lúpica generalizada) mostró que los
microtrombos se encontraron únicamente en NPSLE y se asociaron
con depósitos de C4d y C5b-9, lo que sugiere que el complemento
Hipertensión pulmonar y afectación del corazón
La hipertensión arterial pulmonar es una complicación infrecuente pero
grave del LES. Datos recientes sugieren dos fenotipos distintos, el
vasculopático con baja actividad de la enfermedad lúpica ("PAH pura") y el
llamado "vasculítico" con alta actividad de la enfermedad lúpica, que puede
responder mejor a la terapia inmunosupresora.56 57Los pacientes con lupus
también pueden desarrollar hipertensión pulmonar a través de otros
mecanismos: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica debida a la
no resolución de la oclusión de la vasculatura pulmonar o, con menos
frecuencia, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar
intersticial que causa hipoxemia.
Aunque la pericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente, en el LES se
puede detectar valvulopatía y, con menor frecuencia, miocarditis. Tanto el LES
como la presencia de aPL aumentan el riesgo de cardiopatía valvular.58 59La
miocarditis es rara pero cada vez más reconocida en el LES después del
advenimiento de la resonancia magnética del corazón y el uso
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Figura 6Salud de la mujer, fertilidad y embarazo en mujeres con LES. El LES está afectando las relaciones personales y la planificación familiar debe discutirse lo antes posible
después del diagnóstico. La mayoría de las mujeres pueden tener embarazos exitosos y se pueden tomar medidas para reducir los riesgos de resultados maternos o fetales
adversos. Una estratificación del riesgo de embarazo debe tener en cuenta las características maternas, las características de la enfermedad (actividad, presencia de
autoanticuerpos) y los medicamentos recibidos. La baja actividad de la enfermedad antes y durante el embarazo y el uso de hidroxicloroquina mejoran los resultados del embarazo.
Recientemente se ha informado sobre la infrautilización del uso de aspirina en dosis bajas y la alta prevalencia de factores de riesgo de preeclampsia entre las mujeres embarazadas,
lo que indica una brecha importante entre las prácticas y las recomendaciones actuales para las mujeres embarazadas con LES. LES, lupus eritematoso sistémico.
de pruebas de troponina de alta sensibilidad.58 59La miocardiopatía
inducida por antipalúdicos es una complicación rara, probablemente
infradiagnosticada, del tratamiento antipalúdico prolongado. Se presenta
como una miocardiopatía hipertrófica restrictiva con o sin alteraciones de
la conducción.60
infarto, (b) un trastorno sistémico del tejido conectivo y (c) el desarrollo de
cualquiera de las 15 afecciones autoinmunes comunes.69
comorbilidades
Infecciones
El riesgo neto de infección en el LES se asocia tanto con factores
relacionados con la enfermedad como con el tratamiento. Los pacientes
deben recibir vacunas de acuerdo con las recomendaciones de EULAR.70
La inmunización contra la influenza estacional y la infección neumocócica
(tanto PCV13 como PPSV23) se administra preferentemente durante la
enfermedad estable. La vacunación contra el herpes zoster con la vacuna
viva (Zostavax) está disponible para la población general. En 90 pacientes
con LES estable que no recibieron inmunosupresión intensiva, Zostavax fue
bien tolerado y provocó una respuesta inmunitaria.71Shingrix, una vacuna
no viva más nueva, es segura y más eficaz para prevenir el herpes zóster
en la población general, aunque no se han realizado estudios en pacientes
con lupus.
Los pacientes con LES pueden tener un estado neto variable de
inmunosupresión, por lo que la infección debe tratarse en caso de duda. Una
proteína C reactiva elevada hace que una infección bacteriana sea más probable
que un brote de enfermedad.72El reconocimiento y tratamiento oportunos de la
sepsis son esenciales; Los puntajes validados, como el puntaje rápido de
insuficiencia orgánica aguda relacionada con la sepsis (SOFA), identifican a los
pacientes con mayor riesgo de un mal resultado en la sala de emergencias o en
pacientes hospitalizados, al calificar tres variables (alteración del estado mental,
taquipnea e hipotensión).
Salud de la mujer, fertilidad y embarazo en LES
El riesgo de displasia cervical de alto grado y cáncer de cuello uterino es 1,5
veces mayor en mujeres con LES.61En consecuencia, se debe recomendar la
inmunización contra el virus del papiloma humano en todas las mujeres
con LES. El LES está impactando en las relaciones personales y en la
decisión de tener hijos.62La planificación familiar debe discutirse lo antes
posible después del diagnóstico. La anticoncepción hormonal y la terapia
de reemplazo de la menopausia (si existe una fuerte indicación) se pueden
usar en pacientes con enfermedad estable/inactiva y bajo riesgo de
trombosis (figura 6).63–65
La mayoría de las mujeres pueden tener embarazos exitosos y se
pueden tomar medidas para reducir los riesgos de resultados maternos o
fetales adversos. Los factores de riesgo de resultados adversos del
embarazo incluyen LES activo; LN activo anterior o actual; hipertensión o
proteinuria superior a 1 g/día; presencia de actividad serológica o
anticuerpos aPL; morbilidad vascular y del embarazo previa; y el uso de
prednisona, un sustituto de la enfermedad activa. Por el contrario, hay
beneficios del uso de hidroxicloroquina y antiplaquetarios/anticoagulantes.
66El aumento de Bb y sC5b-9, al principio del embarazo, es un fuerte
predictor de resultados adversos del embarazo, lo que respalda el papel de
la activación del complemento de la vía alternativa.67Recientemente se
informaron bajas tasas de uso de aspirina en dosis bajas y alta prevalencia
de factores de riesgo de preeclampsia entre mujeres embarazadas en una
cohorte multinacional de inicio de LES, lo que indica una brecha importante
entre las prácticas y las recomendaciones actuales para el cuidado de
mujeres embarazadas con LES.68
El bloqueo cardíaco congénito (CHB) puede desarrollarse en aproximadamente el
1% de los fetos de mujeres positivas para anti-Ro/SSA, incluido el LES. En un registro de
atención médica a nivel nacional, las personas con CHB tenían un riesgo
significativamente mayor de: (a) comorbilidad cardiovascular manifestada como
cardiomiopatía y/o insuficiencia cardíaca y cerebro
Enfermedad cardiovascular
El LES es un factor de riesgo independiente de ECV, atribuido tanto a
factores de riesgo tradicionales como relacionados con la enfermedad,
como actividad persistente de la enfermedad, NL, presencia de aFL y uso
de glucocorticoides.73El uso de estatinas debe considerarse en función de
los niveles de lípidos y la presencia de otros factores de riesgo
tradicionales. Se recomienda calcular el riesgo de ECV a 10 años utilizando,
por ejemplo, la Evaluación Sistemática de Riesgo Coronario (SCORE),74
aunque el riesgo real está subestimado en pacientes con LES. Mantener la
presión arterial por debajo de 140/90 mm Hg puede reducir
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eventos vasculares, por lo que debe considerarse el objetivo general de los
pacientes con LES.75Sin embargo, los pacientes con presión arterial >
130/80 mm Hg y ECV clínica o un alto riesgo estimado de ECV (> 10 %)
deben recibir tratamiento hasta un objetivo < 130/80 mm Hg.76 77Además,
los pacientes con enfermedad renal se benefician de objetivos de presión
arterial más bajos, es decir, por debajo de 120/80 mmHg y del uso de
inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona.44En un estudio de
la base de datos de investigación del seguro nacional de salud de Taiwán,
el LES fue un predictor independiente de la mortalidad hospitalaria
después de la angioplastia coronaria percutánea (PCI) y se asoció de forma
independiente con la mortalidad general, la revascularización repetida y los
eventos cardiovasculares adversos mayores. El estudio demuestra los
riesgos inherentes asociados con el LES en pacientes sometidos a PCI y
destaca la necesidad de mejorar la atención y las estrategias de prevención
secundaria para estos pacientes de alto riesgo.78
pacientes menores de 40 años. Los resultados no son tan buenos cuando se
observa el panorama global del LES. Después de un período de gran mejoría, la
supervivencia en el LES se estabilizó desde mediados de la década de 1990 en
una revisión de 125 estudios.81En países de altos ingresos, la supervivencia a 5
años supera el 95% tanto en adultos como en niños. En los países de ingresos
bajos/medios, la supervivencia a los 5 y 10 años fue menor entre los niños que
entre los adultos.81
ENSAYOS CLÍNICOS RECIENTES: PREPARANDO EL CAMINO PARA EL
FUTURO
Los nuevos agentes biológicos y convencionales modificadores de la enfermedad
usados solos, en combinación o secuencialmente, han mejorado las tasas de
logro de los objetivos del tratamiento, incluida la minimización del uso de
glucocorticoides. Más específicamente, los estudios han demostrado que el MMF
o el micofenolato de sodio con cubierta entérica es igualmente eficaz que la CY y
superior a la azatioprina en estudios de pacientes con lupus general o NL.34 82Los
inhibidores de la calcineurina agregados a la terapia de inducción estándar para
la NL (la llamada terapia "multiobjetivo") pueden aumentar las tasas de remisión
renal completa y mantener la remisión. El primer régimen probado incluía
tacrolimus en combinación con MMF y glucocorticoides, tanto como terapia de
inducción como de mantenimiento.83 84El estudio de fase 2 AURA-LN probó la
eficacia y seguridad del nuevo inhibidor de la calcineurina voclosporina en la NL
activa. Su adición a MMF y glucocorticoides para la terapia de inducción de NL
activa resultó en una respuesta renal superior, pero se observaron tasas más
altas de eventos adversos, incluida la muerte.85
Un estudio posterior de fase 3 confirmó recientemente una eficacia superior sin
problemas de seguridad (todavía en forma de resumen).86
En referencia a los productos biológicos, nuevos estudios han confirmado
datos anteriores sobre la eficacia de belimumab. En pacientes con LES de
Neoplasias malignas
Las tasas de neoplasias malignas difieren en pacientes con LES en
comparación con la población general.79Existe un mayor riesgo de
cáncer hematológico, pulmonar, tiroideo, hepático, cervical y
vulvovaginal, pero un menor riesgo de cáncer de mama y de próstata.
El riesgo de linfoma aumenta aproximadamente tres veces y se ha
relacionado con una mayor actividad de múltiples citocinas
inflamatorias, así como con posibles causas virales.80
SUPERVIVENCIA Y MORTALIDAD Y EL IMPACTO DEL INGRESO
En los países occidentales, las tasas de mortalidad estandarizadas por todas las causas
y por causas específicas disminuyeron significativamente con el tiempo, lo que
probablemente refleja los avances en el tratamiento del LES y ciertas comorbilidades.
Sin embargo, las tasas de mortalidad son particularmente altas para
Figura 7Patogénesis y nuevas terapias en LES. En el LES, las interacciones genéticas y ambientales culminan en una regulación anómala de las respuestas inmunitarias
tanto innata como adaptativa, con producción excesiva de IFN-α y autoanticuerpos. La activación aberrante de linfocitos debida a un umbral de activación alterado y/o
una función defectuosa de las células T reguladoras son características patogenéticas clave del LES. Las células y moléculas del sistema inmunitario que han sido
seleccionadas como objetivo o están en proceso de prueba de eficacia clínica en el LES se muestran en la figura: (1) célula B (1; 2) célula plasmática; (3) coestimulación
de células B-T; (4) IFN o sus receptores; (5) quinasas intracelulares; (6) citocinas o sus receptores. La terapia combinada dirigida tanto a la respuesta inmunitaria innata
como a la adaptativa puede ser más eficaz para garantizar respuestas clínicas importantes y sostenidas en el LES.Biodrogas2020;34:133–147. APRIL, un ligando
inductor de proliferación; BAFF, factor activador de células B; BTK, tirosina quinasa de Bruton; CD, grupo de diferenciación; ICOS, coestimulador de células T inducible;
ICOSL, ligando de ICOS; IFN, interferón; IL, interleucina; JAK, Janus quinasa; PC, célula plasmática; pDC, célula dendrítica plasmacitoide; LES, lupus eritematoso
sistémico; STAT, transductor de señales y activador de la transcripción; TACI, activador transmembrana e interactor CAML.
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Noreste de Asia, belimumab mejoró significativamente la actividad de la
enfermedad y redujo los brotes graves al tiempo que redujo el uso de
prednisona. Un estudio reciente comparó la progresión del daño orgánico en
pacientes que recibieron belimumab en el estudio de extensión a largo plazo
BLISS con pacientes emparejados por puntaje de propensión tratados con
atención estándar de la cohorte de lupus de Toronto. Los pacientes que
recibieron belimumab tuvieron un 61 % menos de probabilidades de progresar a
una puntuación SDI más alta durante un año determinado en comparación con
los pacientes tratados con SoC (HR 0,39).87En adultos con NL activa, el estudio
Eficacia y seguridad de Belimumab en pacientes con NL activa (BLISS-LN), en el
que participaron 448 pacientes, cumplió su criterio principal de valoración,
demostrando que un mayor número estadísticamente significativo de pacientes
logró una respuesta renal de eficacia primaria durante 2 años cuando se trató
con belimumab más terapia estándar en comparación con placebo (43 % frente a
32 %, OR (IC del 95 %) 1,55 (1,04 a 2,32).88
Anifrolumab, un anticuerpo monoclonal humano contra la
subunidad 1 del receptor de IFN tipo I, no tuvo un efecto
significativo en el SRI (variable principal) en el ensayo de fase
3 del tratamiento del lupus no controlado a través de la vía
del interferón (TULIP)-1. Por el contrario, el ensayo de fase 3
TULIP-2 utilizó como criterio de valoración principal la
Evaluación compuesta de lupus (BICLA) basada en el Grupo
de evaluación de lupus de las Islas Británicas (BILAG), un
criterio de valoración secundario del ensayo TULIP-1. Una
respuesta BICLA requiere (1) una reducción en cualquier
actividad de la enfermedad inicial de moderada a grave y
ningún empeoramiento en ninguno de los nueve sistemas de
órganos en el índice BILAG, (2) ningún empeoramiento en el
SLEDAI, (3) ningún aumento de ≥0,3 puntos en PGA , (4) no
interrupción de la intervención del ensayo y (5) no uso de
medicamentos restringidos por el protocolo.37
AgradecimientosAgradecemos al Dr. D Vassilopoulos por la revisión crítica del
manuscrito.
ColaboradoresDTB concebido y redactado el manuscrito. NT contribuido a la
preparación de las figuras. AF y GB editaron el manuscrito. Todos los autores leyeron y
aprobaron el formulario final.
FondosParte de este trabajo ha sido apoyado por subvenciones de investigación de FOREUM
(Fundación para la Investigación en Reumatología) a DTB y GB y del Consejo Europeo de
Investigación (ERC) en el marco del programa de Investigación e Innovación Horizonte 2020
de la Unión Europea (acuerdo de subvención n.º 742390) a DTB .
Conflicto de interesesNinguno declarado. Consentimiento
del paciente para la publicaciónNo requerido.
Procedencia y revisión por paresno comisionado; revisado por pares externos.
Material suplementarioEste contenido ha sido proporcionado por el/los autor(es). No ha sido
examinado por BMJ Publishing Group Limited (BMJ) y es posible que no haya sido revisado por pares.
Todas las opiniones o recomendaciones discutidas pertenecen únicamente al autor o autores y no
están respaldadas por BMJ. BMJ se exime de toda responsabilidad que surja de cualquier confianza
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Antonio Fanouriakishttp://orcid.org/0000-0003-2696-031X
jorge bertsiashttp://orcid.org/0000-0001-5299-1406 Dimitrios T
Boumpashttp://orcid.org/0000-0002-9812-4671
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PREGUNTAS ABIERTAS, NECESIDADES NO SATISFECHAS TERAPIAS EMERGENTES Y
FUTURAS 5
El LES continúa siendo una enfermedad desafiante e incapacitante, pero
ahora hay una mejor comprensión de sus causas, un reconocimiento más
temprano de sus síntomas y signos, y medicamentos más efectivos y
menos tóxicos. Tras la aprobación de belimumab,89 90Los avances en la
investigación del lupus han dado lugar a nuevos ensayos clínicos de
fármacos en investigación, cada uno con un mecanismo de acción único (
figura 7). Estos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos dirigidos a
células B o células T o su interacción, células dendríticas, IFN y otras
citoquinas y, finalmente, dosis bajas de IL-2 para estimular la función de las
células T reguladoras. Éxitos recientes, como el ensayo de baricitinib91y los
resultados positivos del estudio TULIP-2 de anifrolumab,36así como IL-2 en
dosis bajas,92dar cabida a un optimismo cauteloso. NPSLE es una frontera
emergente para la investigación y el cuidado del lupus, que abarca un
amplio espectro de manifestaciones clínicas y mecanismos fisiopatológicos
complejos que aún no se conocen bien.93
El tratamiento de otros aspectos del LES, como las enfermedades cutáneas,
neuropsiquiátricas y hematológicas, o de síntomas como la fatiga y el dolor
de cabeza, sigue siendo problemático. No está claro si existe una firma
molecular, biológica o de imagen para estos endotipos. Con este fin, el
desarrollo de medidas de resultado específicas de órganos (como el índice
de área y gravedad de la enfermedad del lupus eritematoso cutáneo
(CLASI) para el lupus cutáneo) puede facilitar el desarrollo de fármacos
para diferentes subtipos de la enfermedad.
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Actualización diagnóstico y manejo LES

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