1. SECCIÓN III
CAPÍTULO 22
FARMACOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA.
ANTICOAGULANTES, ANTITROMBÓTICOS Y AGENTES TROMBOLÍTICOS
M.Valsecia
Hemostasia y trombosis nes y si proviene del corazón puede alojarse en
el cerebro. En cualquier caso, bloquea los va-
La hemostasia consiste en una serie de me- sos sanguíneos y puede producir lesión del
canismos destinados a detener la pérdida de órgano que irrigan.
sangre de los vasos sanguíneos dañados. La
hemostasia tiene tres pasos principales: Coagulación sanguínea (formación de fibrina)
1. Vasoconstricción La sangre coagula por la transformación del
2. Adherencia o activación plaquetaria, fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. Más de
3. Formación de fibrina. una docena de proteínas plasmáticas interactú-
an en cascada. La cascada de la coagulación
La activación plaquetaria y la formación de fibri- es una cascada enzimática proteolítica, que
na dan lugar a la formación del tapón hemostá- consta de XIII componentes, los factores I-XIII.
tico que bloquea la salida de sangre y detiene
la hemorragia. -Los precursores incativos son activados en
serie, cada uno da lugar al factor siguiente.
La trombosis es la formación no deseada de
un tapón hemostático o trombo en el interior de -La última enzima, la trombina, derivada de la
los vasos sanguíneos o el corazón. Es una protrombina (II), convierte el fibrinógeno soluble
situación patológica, generalmente asociada a (I) en una red insoluble de fibrina donde quedan
enfermedades arteriales, éstasis de sangre en atrapadas las células de la sangre formando el
venas o en aurículas cardíacas. El trombo que coágulo.
se forma in vivo debe distinguirse del coágulo
sanguíneo, que puede formarse en sangre -Existen dos vías en la cascada:
estática in vitro. Un coágulo es amorfo y tiene
una trama difusa de fibrina donde están atrapa- Vía intrínseca: todos los elementos están
das todas las células sanguíneas. El trombo presentes en la sangre.
posee una estructura distinta:
Vía extrínseca: algunos elementos no se en-
• Una cabeza blanca, firme, friable, que consta cuentran en l a sangre.
de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina.
-Las dos vías producen activación del factor X,
• Una cola roja, gelatinosa, con una compos i- el cual convierte la protrombina en trombina.
ción semejante al coágulo sanguíneo.
-El calcio y un fosfolipido con carga negativa
El trombo arterial, generalmente asociado a la son necesarios para los 3 pasos enzimáticos
ateroesclerosis, tiene un gran componente de finales:
cabeza-leucocito-fibrina, su formación puede
producir retraso o interrupción del flujo sanguí- a)Factor IX (v.intrínseca) sobre el X
neo, con isquemia o muerte (infarto) del tejido b)Factor VII (v.extrínseca) sobre el X
afectado. c)Factor X sobre el II.
El trombo venoso, suele producirse en venas -Las plaquetas activadas aportan los fosfolípi-
normales con flujo enlentecido, consta de una dos con carga negativa, al adherirse al lugar de
pequeña cabeza y una gran cola que corre en la la lesión, focalizando la formación de fibrina.
dirección del flujo. Una parte del trombo puede
romperse y formar un émbolo que si proviene -La coagulación sanguínea está controlada por
de venas periféricas puede alojarse en pulmo- inhibidores enzimáticos como:
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2. La antitrombina III que es una globulina α 2, es Fibrinólisis (trombolisis)
uno de los inhibidores más importantes porque
no solo neutraliza la trombina, sino todas las Cuando se activa el sistema de la coagulación
serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y intrínseco también se activa el sistema fibrinolí-
XIIa. El cofactor II de la heparina, solo inhibe la tico o disolvente del coágulo por medio de dife-
trombina. El endotelio vascular libera heparan rentes mecanismos. El principal mecanismo
sulfato y heparina, los 2 son cofactores de la se basa en la formación de activadores del
antitrombina III. La macroglobulina α 2 y la plasminógeno a partir de enzimas precursoras
antitripsina α2 son otros inhibidores que tam- que pueden provenir del endotelio o de células
bién actúan en este proceso. El inactivador de fagocíticas. El plasminógeno es una betaglo-
C1 del complemento también inhibe algunos bulina sérica que se deposita en las hebras de
factores de la coagulación y existen además, fibrina en el interior del trombo. Los activadores
inhibidores de XIa y de Xa. Otro sis tema que del plasminógeno difunden al trombo escinden
previene la coagulación no deseada es la pro- la unión Arg-Val del plasminógeno y la trans-
teína C, una enzima dependiente de la vitamina forman en plasmina (fibrinolisina). La plasmina
K plasmática, que se transforma en una serin- es similar a la tripsina, actúa sobre los enlaces
proteasa por acción de la trombina, en presen- Arg-Lys, digiriendo no solo la fibrina sino tam-
cia de la trombomodulina. La proteína C acti- bién el fibrinógeno y otras proteínas sanguíneas
vada inhibe la coagulación y estimula la fibrinó- (factores II, V y VIII). El segundo mecanismo
lisis y es importante para la regulación de es- de la fibrinólisis involucra la activación de la
tos fenómenos. proteíana C por la trombina.
El sistema plasminógeno-plasmina en el plas-
ma tiene su actividad rápidamente controlada,
Mecanismos anticoagulantes normales tanto en la inhibición de la plasmina como de la
activación del plasminógeno, sin embargo en el
Generalmente la activación plaquetaria y la trombo, el sistema plasminógeno-plasmina está
coagulación no se producen en el interior de un destinado a tener una actividad reforzada y
vaso sanguíneo intacto. La trombosis no se sostenida debido a que: la plasmina es activada
produce en un endotelio vascular normal porque cuando existe relación espacial próxima con
existen mecanismos que la previenen. La pros- uno de susu sustratos, la fibrina. La reacción
taciclina o prostaglandina I (PGI2 ), sintetiza-
2 parece, al menos inicialmente independiente de
da por células endoteliales, inhibe la agregación inhibidores plasmáticos (fig.1)
plaquetaria. La antitrombina es una proteína
plasmática que inhibe los factores IXa, Xa y la PLASMA TROMBO
trombina. Los proteoglicanos heparán sulfato
que se encuentran en la superficie endotelial PLASMINOGENO
ACTIVADOR
son cofactores de la antitrombina. La proteína PLASMINOGENO PLASMINA
C activada, es una enzima plasmática, que en PLASMINA
combinación con la proteína S (cofactor no FIBRINA FRAGMENTOS
enzimático Gla) degrada los factores Va y VIIIa PLASMINA
SOLUBLES
disminuyendo la formación de trombina y factor
X. La proteína C solo es activada por la trombi- ANTIPLASMINAS
na en presencia de trombomodulina (prteína de
membrana de las células endoteliales). Del
mismo modo que la antitrombina, la proteína C FIBRINOGENO FIBRINOGENOLISIS FIBRINOLISIS
ejerce sus efectos anticoagulantes en endote-
lios intactos. Fig. 1: Activación del plasminógeno en
el pla sma y en un trombo
Tanto la vía intrínseca como extrínseca deben
estar intactas para que se desarrolle una h e-
mostasia adecuada. El plasminógeno existiría en una forma bifásica.
En los trombos, el activador del plasminógeno
El tiempo de tromboplastina parcial (PTT) activa al plasminógeno y produce una fibrinólisis
mide la eficacia del sistema intrínseco y el selectiva, independientemente de lo que acon-
tiempo de protrombina mide la eficacia del tece en el plas ma.
sistema extrínseco.
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3. En el plasma, debido a la presencia de inhibi- pone al em bolismo pulmonar, son temas de
dores o a una menor cantidad de activador de intensos estudios. La fibrinólisis es un fenó-
plasminógeno se produce una activación menor meno fisiológico que opera constantemente en
o lenta del plasminógeno evitando signos de el sistema de la coagulación asegurando el flujo
proteólisis en plasma. sanguíneo a órganos y tejidos.
En circunstancias normales el activador es Características del t-PA y PAI-I
liberado temporalmente a la circulación y r - e
fuerza la capacidad de disolver coágulos al Activador de plasminógeno tisular (t-PA):
activar el plasminógeno sin provocar en plasma t-PA es sintetizado por células endoteliales.
las consecuencias de una proteólisis generaali- Las células de un melanoma humano se uti-
zada. La disolución del trombo preformado o del lizan para la producción de t-PA. La activación
depósito de fibrina es lenta, ya que el activa dor del plasminógeno por t-PA se aumenta en pr e-
debe difundir hacia el coágulo o ser absorbido y sencia de fibrina. t-PA con plasminógeno y
producir la lisis progresivamente. fibrina forman un complejo trimolecular.
La enzima principal del sistema fibrinolítico es Inhibidor del activador de plasminógeno 1
la plasmina, encargada de la degradación de la y 2 (PAI-1 y 2)
fibrina. Actúa sobre el fibrinógeno y la fibrina, La existencia en plasma de un inhibidor es -
dando productos de degradación. También ac- pecífico de activadores de plasminógeno ha
túa sobre factores V, VIII y fragmentos C1, C2 y sido demostrada en cultivos de células en-
C5 del complemento. doteliales. La regulación de la actividad de PAI-
1 no es muy clara, se sabe que pueden estimu-
La activación farmacológica del plasminógeno lar su liberación en cultivos celulares endotoxi-
se denomina activación exógena y permite la na, trombina, TGF, interleukina 1, FNT, gluco-
lisis terapéutica de los trombos. corticoides. Los estímulos fisiológicos son des-
conocidos.
La plasmina se forma de la proenzima inactiva
plasminógeno por acción de activadores del PAI-2 no se halla en plasma, salvo en los úl-
plasminógeno. timos meses del embarazo. Ha sido purificado
de placenta humana, pero se sabe hoy que es
Hay dos clases de activadores de plasminóge- producido por monocitos-macrófagos. Su impor-
no, uno es el activador de plasminógeno tancia ha sido reconocida en la regulación del
tisular (t-PA) sintetizado y liberado por células crecimiento tumoral.
endoteliales; y responsable de la lisis del coá-
gulo en los vasos. El otro tipo es el activaddor Edad: Es sabido que la incidencia de enferme-
de plasminógeno urinario, (uPA) original- dades trombóticas incrementa con al edad. La
mente hallado en orina humana. Este activador actividad fibrinolítica está presente en la sangre
es sintetizado por las células endoteliales y tempranamente en la vida fetal. El plasminóge-
también por células epiteliales, monocitos, no se ha detectado en la sangre de embriones.
fibroblastos y células decoduales. Estas célu- Pero la concentración de plasminógeno es baja
las poseen un receptor para uPA, permitiendo en los recién nacidos, aprox imadamente el 50%
que la proteolisis de plsamina sea pericelular. del valor del adulto. Hay estudios que sugieren
incrementos en varios factores de la coagula-
La regulación de la fibrinólisis se realiza por la ción con la edad. El inhibidor de la activación de
producción y secreción de estos activadores e plasminógeno incrementa y el activador de
inhibidores específicos. La plasmina circulante plasminógeno activado disminuye con la edad,
libre es rápidamente inactivada por el inhibidor lo cual se correlaciona con la alta incidencia de
específico alfa-2-antiplasmina (α2 AP) y el t- enfermedades trombóticas con la edad.
PA forma un complejo con el inhibidor-I del
activador de plasminógeno (t-PAI-1) que tam- Sexo: Se ha demostrado que la incidencia de
bién es liberado por células endoteliales. enfermedades trombótica es menor en la mujer.
Posiblemente por las diferencias endócrinas
El aspecto bioquímico de la fibrinólisis y los entre el hombre y la mujer. La incidencia de
efectos terapéuticos de las drogas trombolíticas enfermedades cardiovascualres es menor en la
en las enfermedades vasculares oclusivas como mujer premenopáusica que en la posmenopáu-
infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis sica. Se ha demostrado que los niveles de antí-
cerebrovascular y trombosis venosa que predis- geno t-PA son más altos en el hombre que en
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4. la mujer, y en las mujeres incrementa gradual- La ingestión de 250 ml de whisky no produce
mente con la edad, llegando a los mismos nive- cambios en los parámetros fibrinolíticos como t-
les del hombre a los 60 años. PA o PAI-1 plasmáticos si se comparan con
otro grupo de pacientes que toman té. La activi-
Fluctuación circadiana: Existe variación cir- dad de plaquetas incluyendo captación de sero-
cadiana en la incidencia de ACV, infarto de tonina fue inhibida inmediatamente después de
miocardio y muerte súbita. la ingestión de alcohol. La acción protectora del
Los datos de diferentes análisis revelan una alcohol contra enfermedad coronaria parece ser
mayor incidencia de dolor de infarto de miocar- debida no a una hiperfibrinólisis sino a un au-
dio entre las 6 de la mañana y las 12 del me- mento de los niveles de HDL y a una inhibición
diodía. El tono vascular más alto en la mañana significativa de las funciones plaquetarias como
fue implicado en la mayor incidencia de infartos adherencia, agregación y liberación de trom-
de miocardio. La posibilidad existe, ya que hay boxano A2.
alta coagulabilidad y baja actividad fibrinolítica
en la mañana. Fearnley y colaboradores nota- En varios estudios que comparan grupos de
ron la variación circadiana de la actividad fibr i- fumadores pesados se demostró una dismi-
nolítica demostrando que la actividad fibrinolíti- nución de la actividad fibrinolítica. Los estudios
ca es considerablemente más alta en la tarde. de fumadores a corto plazo indican que la acti-
Muchos estudios posteriores demostraron e s- vidad de PA y PAI incrementan des pués de
tos resultados. El análisis de los componentes fumar un cigarrillo. Incrementa principalmente el
fibrinolíticos indican que la actividad de t-PA antígeno de t-PA. También incrementan los
aumente desde las 9 de la mañana hacia las 3 niveles de noradrenalina que se relacionarían
de la tarde. Similares variaciones circadianas con aumento de la liberación de t-PA después
fueron reconocidas en pacientes con angina de de fumar un cigarrillo.
pecho. Se cree que la mayor actividad fibrinolí-
tica en la tarde es debida a una disminución en Se demostró que el stress físico y psíquico
la liberación de PAI-1 por las células endotelia- pueden influenciar la actividad de la coagu-
les y no por un aumento de la liberación de t- lación. Se demostró que un 50% de pacientes
PA. incrementan la actividad fibrinolítica cuando
toman premedicación previa a una operación. El
La alta coagulabilidad en la mañana puede ser miedo sería el factor que influencia la fibrinóli-
debida a la alta actividad de las plaquetas. El sis. Se usaron test de venopuntura y examina-
contenido de serotonina de las plaquetas es ción médica para medir la fibrinólisis, y se con-
alto en la mañana y disminuye a la tarde. La firmó que el miedo fue el factor que aumenta la
serotonina de las plaquetas causa contracción fibrinólisis, posiblemente a través de cambios
de músculos lisos vasculares, lo cual podría en el sistema simpático. Los cambios en el
ser la causa del alto tono vascular en la maña- sistema fibrinolítico revelan disminución en la
na. liberación de PAI-1 de las células endoteliales.
Es posible que el stress mental aumente la
Alcohol, tabaco y stress mental: En estos activi dad fibrinolítica por disminuir los niveles
últimos tiempos hay gran interés en los estu- plasmatico de PAI-1.
dios epidemiológicos que relacionan factores de
riesgo con arteriosclerosis y enfermedad vascu- Ejercicio: Muchos grupos han demostrado un
lar oclusiva. Estudiando los efectos de la n- i aumento de la fibrinólisis utilizando una amplia
gestión de alcohol sobre la fibrinólisis, Morgagni variedad de ejercicios. Recientemente se em-
encontró hiperfibrinólisis en bebedores pesados, pleó un método de test de bicicleta er-
Meade y col. demostraron que la actividad fibri- gométrica, y se demostró el aumento en la
nolítica estuvo aumentada en consumidores fibrinólisis debido a un aumento en el activador
habituales de cantidades moderadas de al- de plasminógeno. El mecanismo de inducción
cohol. Varios estudios epidemiológicos de- de fibrinólisis por el ejercicio es poco conocido.
mostraron una correlación negativa entre con- Se propuso a la estimulación adrenérgica como
sumo de alcohol y enfermedad cardíaca isqué- responsable de la liberación de activador de
mica fatal. Este rol preventivo del etanol ha sido plasminógeno. Se hicieron mediciones y se vio
atribuido a un incremento en la concentración que cuando aumenta la frecuencia del pulso
de HDL en el plasma y a una disminución de la aumenta la liberación de activador de plasminó-
agregabilidad plaquetaria. geno en forma paralela al aumento de trabajo,
en cambio el aumento de catecolaminas se
produce después de un ejercicio exaustivo.
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5. Cuando se utilizan betabloqueantes solo se la agregabilidad plaquetaria. Probablemente la
bloquea parcialmente la respuesta al activador presencia prolongada de lipemia cause ate-
de plasminógeno, mientras que se anula total- roesclerosis, la cual podría causar trombosis.
mente la liberación de factor de Von Willebrand
desde las células endoteliales. Se sugiere que Hay concenso general que la obesidad dis -
la fibrinólisis inducida por el ejercicio no es minuye la actividad fibrinolítica. Hay una re-
mediada por receptores beta adrenérgicos. lación inversa entre peso corporal y actividad
Excepto los cambios en el factor activador de fibrinolítica en personas normales. La reducción
plasminógeno después del ejercicio, se obser- de la fibrinólisis en gente obesa puede ser
varon pocos cambios de fibrinógeno y plasmi- debida a una disminución en los niveles plas-
nógeno plasmáticos. máticos de t PA. La fibrinólisis fue reduc ida no
-
solo en reposo sino también durante el ejercicio
Emoción y trastornos del estado de ánimo: en la obesidad. La restricción en la dieta de-
Algunos evidencias sugieren que los trastornos mostró incrementar la actividad fibrinolítica tan-
en la regulación el ritmo circadiano pueden ser to en sujetos normales con obesos.
de importancia primaria en la fisiopatología de
la depresión. Se ha reporteado que los pacien-
tes con trastornos afectivos tienen más alta Embarazo y puerperio: La fibrinólisis dismi-
probabilidad de mortalidad por enfermedades nuye durante el embarazo. Esta disminución
cardiovasculares. En la depresión mayor se comienza a las 12 semanas y continúa hasta
observó un impacto negativo sobre la aparición las 26 semanas donde hace una plateau, pro-
de enfermedades cardiovasculares. Los pacien- bablemente debido a dificultades en la síntesis
tes con neurosis o con depresión tienen bajos y liberación de t-PA habría una disminución de
niveles plasmáticos de t-PA. Los niveles plas- la fibrinólisis durante el embarazo.
máticos de PAI-1 libre y del complejo t-PA-PAI-
1 son más bajos de los normales en la depre- Durante el parto, a pesar del intenso trabajo
sión. Los pacientes depresivos y neuróticos físico y el stress mental la actividad fibrinolítica
tienen menor liberación de PAI-1 por las células permanece baja, la fibrinólisis incrementa brus-
endoteliales. Los resultados de estos estudios camente después del nacimiento, este incre-
muestran aumento de la actividad fibrinolítica y mento comienza antes de clampear el cordón
no concuerdan con las evidencias epidemiológi- umbilical y antes cuando la placenta todavía
cas que identifican a la trombogénesis como está in situ, al separar la placenta aumenta
causa de enfermedad cardiovascular en estos más la fibrinólisis.
pacientes. Los niveles de t-PA son altos después que
comienza el pa. El incremento de -PA en el
t
Nutrición y peso corporal: Muchos datos postparto indican que la separación de la pla-
sugieren que la lipemia inhibe la fibrinólisis, centa podría ser parcialmenbte responsable de
aunque el mecanismo por el cual la grasa pro- los altos niveles de t PA en la circulación al
-
duce inhibición no ha sido aclarado. dañar el endotelio del lecho vascular placenta-
rio.
En la lipemia hay quilimicrones en plasma los
cuales tienen actividad antifibrinolítica. La beta- Fibrinolisis en fisiología: El sistema fibrinolí-
lipoproteína, que aumenta después de la inges- tico está involucrado en la remoción de coágu-
tión de grasas, también tiene ac tividad antifibri- los producidos por injuria vascular. Facilita la
nolítica. Hamasten demostró que el aumento de recanalización de vasos sanguíneos. Los coá-
triglicéridos plasmáticos produce un aumento gulos sanguíneos no son formados sol amente
de concentración plasmática de PAI-1. Cuando en el sitio de la injuria vascular, sino también en
hay altos niveles de triglicéridos los VLDL cau- placas ateromatosas, llevando a la trombosis.
san la liberación de PAI-1 en cultivos de célula Las investigaciones clínicas se han centrado en
endoteliales.Se hicieron estudios en voluntarios los efectos terapéuticos de agentes trombolíti-
que comieron 50-100mg de manteca a las 8,30 cos como la streptokinasa, u-PA y t-PA. Re-
de la mañana y se midieron la actividad fibrinolí- cientes progresos en la tecnología han sinte-
tica y agregabilidad plaquetaria, PAI-1 aumenta tizado t-PA recombinante y scu-PA (prouroqui-
significativamente 2 horas des pués y la res- nasa). El t-PA es muy específico de la fibrina .
puesta plaquetaria al ADP o colágeno es inhibi- Otros agentes como streptokinasa y u-PA ti e-
da. Los resultados sugieren que la lipemia por nen acciones no discriminatorias entre fibrina y
sí misma es trombogénica con respecto a la fibrinógeno. La degradación del fibrinógeno por
fibrinólisis, pero antitrombótica con respecto a
128

6. streptokinasa o u-PA es considerada un efecto
no deseados del mecanismo fibrinolítico. Como vimos, la cascada fibrinolítica comienza
al mismo tiempo que la cascada de la coagula-
La activación de plasminógeno en plasma tam- ción, lo que provoca la formación de plasmina,
bién resulta en la depleción de inhibidores como una enzima que digiere la fibrina.
alfa-2-antiplasmina que sería responsable del
sangrado por la pérdida de la regulación de la En la actualidad se dispone de varios agentes
actividad de la plasmina. fibrinolíticos o trombolíticos:
a)Trombolíticos inespecíficos
AGENTES TROMBOLÍTICOS. CONCEPTOS -Estreptokinasa
GENERALES -Urokinasa
Terapéutica fibrinolítica b)Trombolíticos tromboespecíficos
-Activador tisular de plasminógeno recombi-
Existen varias razones que van imponiendo esta nante o alteplasa (rtPA)
modalidad terapéutica como tratamiento de -Anistreplasa (APSAC) complejo acilado estrep-
rutina en el infarto agudo de miocardio (IAM). tokinasa-plasminógeno.
Los estudios clínicos importantes, con gran -Prourokinasa o UK de cadena única (ProUK o
número de pacientes, controlados y planifica- scuUK)
dos metodológicamente han ido demostrando la
superioridad de la terapéutica fibrinolítica sobre c)Nuevos trombolíticos
la terapia convencional del IAM, ya que se han En etapas de investigación:
traducido en una disminución significativa de la -Hirudina recombinante
mortalidad intrahospitalaria y alejada. -Inhibidores de la trombina
-Inhibidores del factor Xa y del complejo
La terapéutica trombolítica es un avance im- factor VII-factor tisular
portante en el tratamiento del IAM, pero todavía -Anticuerpos al receptor de fragmentos
existen cuestionamientos que no han sido r - e plaquetarios de glicoproteína IIa/IIIa
sueltos, por ejemplo: -Bloqueadores del receptor de tromboxano A2 y
-Incrementar el porcentaje de reperfusiones serotonina
coronarias. -Trombomodulina recombinante y proteína C
-Reducir el riesgo de hemorragias severas o activada.
impredecibles hemorragias neurológicas (si bien
el índice es bajo 0,2 a 0,5%) Varios agentes promueven la formación de
-Obtener la dosis óptima del trombolítico a plasmina a partir del plasminógeno, por ejemplo
usar. la estreptokinasa, rtPA, urokinasa y el APSAC.
-Valorar si los nuevos agentes antitrombínicos
como la hirudina son superiores a la heparina, ACTIVADOR DE PLASMINÓGENO TISULAR
ya que podrían mejorar la inactivación de la RECOMBINANTE O ALTEPLASA (rt-PA)
trombina fijada a la fibrina en el trombo neutrali-
zando la trombogenicidad de las lesiones trom- Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosintética
bóticas intracoronarias. (originada por DNA recombinante) de la enz ima
t-PA (activador de plasminógeno tisular) es un
En nuestro país solo alrededor del 20-30% de agente trombolítico. La droga se prepara en
IAM son tratados en menos de 6 horas, las cultivos de células de ovario de hamster usando
causas son varias: no disponibilidad de las la tecnología del DNA recombinante. Estas
drogas, desconocimiento del tratamiento o t -
e células han sido modificadas por el agregado de
mor a sus complicaciones, conducta tardía, plásmidos que incorporan genes de síntesis de
etc. t-PA humano, obtenidos de la línea celular de
melanoma humano. La molécula formada tiene
La elección del mejor fibrinolítico, lo mismo la secuencia de aminoácidos idéntica a la del
que el costo-riesgo-beneficio del tratamiento t-PA, con posibles pequeñas diferencias en las
aún no están del todo clarificadas. moléculas de carbohidratos.
El t-PA contiene 2 cadenas, una pesada y una
AGENTES FIBRINOLÍTICOS O TROMBO- liviana, esta última contiene el sitio activo o
LÍTICOS
129

7. catalítico que convierte el plasminógeno en α 2 antiplasmina (inhibidor directo de la plasmi-
plasmina. na).
En la molécula del rt-PA existen secuencias de El PAI-2 (de macrófagos y placenta) inhibe más
aminoácidos similares a otras proteínas, como el tPA de 2 cadenas que el de una cadena.
el plasminógeno, fibronectina o el fac tor de
crecimiento epidermal. En ausencia de fibrina el E l t-PA no solo activa el plasminógeno en la
rt-PA tiene muy poca afinidad por el plasminó- superficie de la fibrina sino también en au-
geno, por lo que no se activaría la fibrinólisis sencia de ella, a medida que aumenta su con-
sistémica, sin embargo en el sitio de formación centración en plasma aumenta su actividad
del trombo, la fibrina se une al plasminógeno fibrinogenolítica. La especificidad es entonces
circulante y activa los sitios de unión para el relativa y no absoluta. En el IAM se utiliza el t-
activador tPA (o rt-PA si se usa exógenamente) PA en infusión rápida (100mg en 90 minutos) el
provocando que la afinidad de éste por el plas- nivel plasmático de t-PA aumenta 1000 veces
minógeno sea 470 veces mayor que en plasma con respecto al fisiológico, produciendose acti-
circulante. La propiedad que distingue al rt-PA vación variable del sistema fibrinolítico. A con-
de otros activadores del plasminógeno como centraciones muy altas de t-PA el plasminóge-
estreptokinasa o UK, es que su actividad enzi- no circulante será transformado en plasmina,
mática se potencia enormemente en presencia ésta degradará el fibrinógeno, los factores V y
de fibrina. La plasmina así formada en la super- VII y se alterará la función de las plaquetas. Las
ficie del trombo tiene ocupados sus sitios de determinaciones plasmáticas darán disminu-
unión para la lisina y sus sitios activos, por lo ción de fibrinógeno, plasminógeno, α2 antiplas-
que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su mina, aumento de productos de degradación del
acción sobre la plasmina circulante, de ahí que fibrinógeno, la evaluación de esta situación
la inactive rápidamente. demostrará la intensidad de la fibrinólisis sis -
témica, se llama a esta situación estado líti co.
Farmacocinética de rt-PA
El t-PA está presente en la circulación en bajas Se hallaron diferencias interindividuales pro-
concentraciones (5-10 ng/ml), la concentración bablemente por diferencias catabólicas hepá-
plasmática puede expresarse en µg, ng por ml ticas. La concentración plasmática depende de
o U.I. Su vida media inicial en plasma es de 4-6 la dosis infundida.
minutos y la final de 41-50 minutos. Se metabo-
liza principalmente en hígado, se debn regular Usos
las dosis en hepatopatías, también se metabo- -Trombosis de arterias coronarias e IAM.
liza en células endoteliales. Luego de su degra- -Prevención de la reoclusión después de la
dación los metabolitos son excretados por ori- trom bolisis.
na. El aclaramiento puede ser modificado por -Tromboembolismo pulmonar
cambios en la glicosilación de la molécula que -Trombos intracoronarios suboclusivos en p a-
es diferente para el t-PA de 2 cadenas (el utili- cientes con angina inestable
zado en los primeros estudios) o el de 1 cadena -Intraocularmente para disolución de fibrina
(el recientemente aprobado para uso humano, después de cirugía ocular.
también llamado Alteplase). -Se usó en algunos niños con trombosis de la
vena cava, aorta o arterias periféricas sin com-
Luego de su administración los efectos far- plicaciones de hemorragias. También se usó en
macológicos sobrepasan su vida media, ya que un chico con tromboembolismo pulmonar, vía
persisten durante varias horas, se vio que los arteria pulmonar se administró una dosis de 0,1
productos de degradación provenientes de la mg/kg de rt-PA por 11 hs.
fibrina entrecruzada aumentan rápidamente
luego de la infusión i.v. de rt-PA llegando a un Efectos indeseables
pico de más de 5000 ng/ml en aproximadamen- El principal es la hemorragia. Las contraindica-
te el 80% de pacientes, si se miden estos pro- ciones absolutas son la hemorragia activa in-
ductos a las 7 horas, continúan elevados lo que terna y las enfermedades cerebrovasculares.
refleja una capacidad de unión del rt-PA a la Las contraindicaciones relativas son los proce-
fibrina y una actividad lítica prolongada. dimientos que requieren la formación del coágu-
lo como la cirugía, trauma grave reciente.
El rt-PA es inhibido por el PAI-1 (inhibidor de la
activación de plasminógeno específico) y por la El rt-PA no es considerado inmunogénico. No
se han hallado serias reacciones alérgicas al
130

8. agente. Se pueden producir arritmias ventri- La estreptokinasa se presenta en ampollas que
culares asociadas a la reperfusión. rt-PA puede contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de
producir náuseas, vómitos, hipotensión y fiebre. proteína.
Estos efectos normalmente son referidos por UROKINAS A (UK)
pacientes con IAM y pueden no atribuirse a la La UK es enzimática y actúa como un estimu-
droga. lante directo del paso de plasminógeno a plas-
mina ejerciendo su acción de hidrólisis sobre el
plasminógeno sin necesidad de fibrina. La UK
ESTREPTOKINASA (SK) se obtiene de cultivos de células embrionarias
Es una proteína de 47000 daltons de PM pro- renales humanas, también puede hacerse por la
ducida por estreptococos beta hemolíticos, tecnología del DNA recombinante. No es anti-
capaz de promover la trombolisis. No posee génica. Se presenta en ampollas que contienen
actividad enzimática intrínseca, estimula el 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos
paso de plasminógeno a plasmina indi- y es metabolizada por el hígado. Se administra
rectamente, formando un complejo 1 con el
-1 una dosis de ataque de 1000 a 4500 U/kg se-
plasminógeno, produciendo un cambio con- guidos por infusión contínua de 4400 U/kg por
formacional que expone el sitio activo del plas- hora durante un período variable. En la actuali-
minógeno originando SK-plasmina que también dad el interés por la UK es limitado ya que tiene
es activador del plasminógeno. Dentro de este las desventajas de otros trombolíticos: como la
complejo la estreptokinasa se va degradando SK carece de especificidad para la fibrina y
lentamente a fragmentos menores. La plasmina puede inducir un estado lítico sistémico y es
puede existir como complejo con SK o en forma tan costosa como el rt-PA.
libre y por ser una proteasa pude degradar a la
SK, al plasminógeno o a la plasmina. La SK La prourokinasa es una proteína monoca-
genera 10 veces más plasmina in vivo que la tenaria precursora de la UK, en la que se trans-
urokinasa comparando unidad a unidad. Debido forma para actuar. Es selectiva para los coágu-
a su fácil obtención y bajo costo es el agente los fijándose a la fibrina antes de la activación,
más difundido y utilizado. actualmente se encuentra en investigación. La
explicación del mecanismo tromboespecífico
Farmacocinética aún no se sabe totalmente, se sabe que en el
Es necesario administrar por vía i.v. una dosis plasma hay un inhibidor de la fibrinólisis, llama-
de carga (250.000 UI, 2,5 mg) para superar los do inhibidor C1 que impide el paso de proUK a
anticuerpos plasmáticos existentes dirigidos UK, lo cual evitaría la activación sistémica del
contra esta proteína, por infecciones previas por plasminógeno . En el trombo la fibrina se une al
estreptococos. La vida media de SK, una vez plasminógeno y mediante los activadores se
agotados los anticuerpos, es de 80 minutos. El forma lis -plasmina que es un potente estimulan-
complejo SK-plasminógeno no es inhibido por la te del paso de proUK a UK. De este modo se
alfa 2 antiplasmina. Los niveles de anticuerpos formaría mayor cantidad de UK alrededor del
difieren entre pacientes, pero este factor tiene trombo.
poca importancia clínica cuando se administran
altas dosis como las usadas en la trombolisis
coronaria en la actualidad. APSAC o ANISTREPLASA
Es un complejo equimolecular covalente entre
La SK es fuertemente antigénica, la repetida el plasminógeno y SK en el que su centro cata-
administración de la droga puede formar anti- lítico está protegido por un grupo p-anisoil. Esta
cuerpos que disminuyen el efecto de la misma acilación es la causa de la inactividad del com-
y que pueden causar reacciones alérgicas, rara plejo, debiendo deacilarse progresivamente en
vez anafilaxia y fiebre. Los anticuerpos antiSK el organismo para que se liberen los complejos
perduran por 4 meses por lo que no se rec o-
-6 plasminógeno-SK, esto ocurre tanto en la circu-
mienda una nueva terapia por este tiempo. lación sistémica como en el trombo. El grupo
acilo es hidrolizado in vivo permitiendo que el
Efectos indeseables complejo se fije a la fibrina antes de su activa-
Semejantes a rt -PA, fundamentalmente compli- ción, esto confiere cierta especificidad con res-
caciones hemorrágicas, también son im portan- pecto a los coágulos durante el proceso fibrino-
tes las reacciones alérgicas, hipotensión y lítico. Sin em bargo cuando se administra en
arritmias. bolo, a las dosis recomendadas para la trombo-
lisis coronaria (30U) se produce una fibrinólisis
sis témica pronunciada. Puede administrarse en
131

9. una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos se enlaza a la trombina con alta afinidad y es-
y su actividad fibrinolítica dura 4-6 hs. pecificidad. Inhibe solamente la trombina que
induce agregación plaquetaria, la respuesta a
TOXICIDAD HEMORRÁGICA DE LA TERAPIA otros agonistas permanece intacta. La efectivi-
TROMBOLÍTICA dad de la hirudina como agente antitrombótico
El mayor efecto adverso de la terapia trom- ha sugerido un rol pivot de la trombina en la
bolítica en el tratamiento del IAM, trombosis fisiopatología de la trombosis arterial. La hiru-
venosa profunda y embolia pulmonar es la dina se halla en intensa investigación clínica
hemorragia. El riesgo hemorrágico inducido por como agente alternativo a la heparina para la
UK, APSAC, rt-PA es similar al de SK. prevención y tratamiento de la trombosis y
como adyuvante para la trombolisis. Se hicieron
La terapia trombolítica a corto plazo (como en estudios clínicos de seguridad y eficacia com-
el IAM) es más segura que la prolongada (como parados con heparina en pacientes con angina
en TVP o TP). El riesgo de hemorragias fatales estable que fueron sometidos a angioplastía
aumenta cuando más largo el tratamiento. El coronaria, se vio que puede tener mejor perfil
sangrado más intenso con los trombolíticos ha anticoagulante que heparina (Circulation,
sido en el sitio de la venopuntura o en la inser- pag.2058-2066, noviembre 1993)
ción del catéter arterial. Un mayor incremento
de hemorragias se o bservó en pacientes bajo La trombina activa los factores V y VII de la
procedimientos invasivos (cateterismo, angio- coagulación, promueve su propia generación,
grafía coronaria) convierte el fibrinógeno soluble en fibrina e indu-
ce enlaces cruzados de fibrina. Además la
En un estudio reciente de ensayos clínicos trombina activa la agregación plaquetaria y con-
usando procedimientos no invasivos en IAM, la tribuye a la formación de trombos por diferentes
incidencia de grandes hemorragias fue menor: vías.
a) Pacientes tratados con SK: La hirudina recombinante (CPG39 393) es un
GISSI: 0,3% con 5860 pacientes congener de la hirudina, sustancia que se aísla
ISIS-2: 0,5% con 8592 pacientes de la saliva de la sanguijuela Hirudo medicina-
GISSI-II: 1% con 6199 pacientes lis. Este anticoagulante específico y potente,
International trial: 0,9% con 10396 pacientes es un inhibidor irreversible de la trombina, tiene
una vida media de 2 horas. El tiempo de
-3
b)Pacientes tratados con anistreplase: tromboplastina parcial activada (aPTT) se corre-
International trial: 0,6% con 10372 pacientes laciona bien con los niveles plasmáticos de
La incidencia de complicaciones hemorrágicas hirudina No se observaron efectos indeseables
es mucho mayor con dosis altas de SK en el con la terapia de hirudina. La función hepática
tratamiento de TVP. Altas dosis no muestra afectación. No se observaron anti-
(3.600.000U/día) de SK por 2-3 días tienen un cuerpos antihirudina luego de 2 semanas de
10% más de complicaciones hemorrágicas. En administración, tampoco fue afectada la canti-
estos casos la mortalidad es mayor que con la dad de plaquetas.
terapia profiláctica convencional con heparina.
Aunque poco frecuente, la oclusión trombótica
coronaria aguda, puede ser una complicación
HIRUDINA RECOMBINANTE seria de la angioplastía, que se ha asociado al
La formación de trombos plaquetarios en el sitio efecto traumático del balón sobre la pared vas-
de la disrupción de la placa ateroesclerótica cular. La injuria arterial inducida por el ballon
suele ser causa frecuente de síndromes coro- puede exponer estructuras subendoteliales,
narios agudos y de oclusión arterial abrupta incluso colágeno y material de la placa atero-
después de la angioplastía transluminal percu- matosa y genera células debridadas que activan
tánea. La retrombosis después de la trombolisis el sistema de la coagulación. La completa in-
se basa en un mecanismo similar pero además hibición de la trombina puede prevenir la forma-
resulta de la alta trombogenicidad del trombo ción de trombos ricos en plaquetas, los cuales
residual. La aspirina y la heparina disminuyen el se asocian con un aumento del riego de reeste-
riesgo de oclusión trombótica pero no lo elimi- nosis. La hirudina recombinante (CGP39 393)
nan. podría administrarse en forma segura a pacien-
tes con angina estable que han sido seleccio-
La hirudina es el residuo-65 del péptido anti- nados para angioplastía c oronaria transluminal
coagulante de la sanguijuela Hirudo medicinalis,
132

10. percutánea. (Circulation, Vol.5, Nro.5, 2015- ANTICOAGULANTES INYECTABLES:
2021, noviembre de 1993) HEPARINAS
En 1916, un estudiante de medicina J.McLean,
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES investigando sustancias coagulantes proceden-
Los fármacos anticoagulantes inhiben la fase tes de diversos tejidos, encontró accidental-
plasmática de la coagulación, ya sea actuando mente una sustancia que retardaba considera-
sobre la síntesis hepática de factores (anticoa- blemente la coagulación, tanto in vitro como en
gulantes orales) o impidiendo la actuación de inyección i.v. en solución 1:100000. En 1918
factores ya formados (heparinas) Howel y Holt consiguieron extraer este agente,
y le dieron el nombre de heparina, por ser el
La coagulación no deseada se produce gene- hígado el lugar donde mayor cantidad encontra-
ralmente en las enfermedades tromboembóli- ron.
cas.
Los fármacos para corregir la coagulación no La heparina se encuentra en la mayoría de los
deseada son: tejidos del organismo humano, existiendo con-
centraciones elevadas en hígado y pulm ones.
• Anticoagulantes orales: dicumarol, warfa- Se almacena en las granulaciones de mastoci-
rina y compuestos relacionados. tos y basófilos.
• Heparinas
Factores de la Coagulación:
Los anticoagulantes han sido la forma standard I (inacti- Fibrinógeno
para el tratamiento de la trombosis venosa y el vo)
tromboemboliso pulmonar por más de 40 años.
Ia (activo) Fibrina
La heparina es generalmente utilizada para los
procesos agudos y los anticoagulantes orales II (inacti- Protrombina
para la prevención de r currencias y el manejo
e vo)
crónico. Ambas formas de terapia son efectivas. IIa (activo) Trombina
III Tromboplastina
Fase plasmática de la coagulación: Se
IV Calcio
implican diferentes etapas con intervención de
los factores de la coagulación: V Proacelerina
a) Formación de protrombinasa que se pue- VII Proconvertina
de realizar por la vía extrínseca o intrínseca. La VIII Factor antihemofílico A
intrínseca comienza con la reacción de contac-
IX Factor antihemofílico B
to (superficie rugosa o fibras de colágeno del
subendotelio) que activan al factor X, se produ- X Factor de Stuart Power
ce luego una reacción en cascada, y el factor XI Antecedente tromboplastínico del
XIIa interacciona con el XI dando XIa, el XII forma plasma
con el XIa un complejo que en presencia de XII Factor de Hageman o de contac-
calcio o magnesio activan el IX. to
XIII Factor estabilizador de la fibrina
En el sistema intrínseco el IXa y el VII en pre-
sencia de calcio activan el X. se forma luego un
complejo con el Xa, el V y fosfolípidos y Ca++ b) Formación de trombina
llamado protrombinasa que es capaz de trans- c) Síntesis de fibrina
formar la protrombina en trombina. El factor Xa d) Inhibidores endógenos de la coagula-
es importante en la acción proteolítica, si falta ción
es imposible transformar la protrombina en
trombina. El V es indispensable para la veloci-
dad de la reacción.
En la vía extrínseca los procesos son más La heparina es un mucopolisacárido de PM
rápidos y simples, la interacción del factor III alrededor de 16,000 daltons, compuesta por
con el VII en presencia de calcio origina un unidades de glucosamina sulfatada y ácido D-
complejo que activa el factor X. La protrombina- glucurónico, conectados por enlaces glucos ídi-
sa sería el camino final común de la vía intrín- cos, posee una carga eléctrica altamente nega-
seca y extrínseca de la coagulación. tiva lo que le permite unirse a sustancias de
carácter básico como la protamina, azul de
133

11. toluidina, hexadimetrina, etc. capaces de meta- de los complejos moleculares entre ant itrombi-
bolizar a la heparina, ocasionando la pérdida de na III (AT-III) y las serinas-proteasas de la coa-
actividad anticoagulante. El ácido sulfamídico y gulación, entre las que se destacan los facto-
los residuos sulfato son los responsables de la res II, IX, X, XI y XII y la plasmina y calicreína.
actividad anticoagulante, o sea que a medida Aunque la trombina (factor IIa) y el factor Xa
que aumenta el número de átomos de azufre en poseen mayor porcentaje de unión e implican-
los distintos prototipos de moléculas sintetiza- cia clínica.
das aumenta el poder anticoagulante.
La HNF modifica alostéricamente a la AT-III
Mediante degradaciones enzimáticas despoli- en sus residuos de arginina, sitios donde se
merizantes puede fraccionarse la molécula de une la trombina. Los sitios serina activos de la
heparina, se necesita la presencia de un penta- trombina interaccionan con los restos de argini-
sacárido para no perder la acción farmacológi- na de los complejos HNF en 1,000 veces la
ca. De esta forma se pueden formar todas las velocidad de unión con la trombina. Una vez que
secuencias fraccionarias que se deseen: penta, la trombina ha sido inactivada, la HNF se libera
hexa, octa-sacáridos, pero siempre conservan- del complejo ternario y puede unirse a otra mo-
do la secuencia mínima del pentasacárido lécula de AT-III, degradandose los complejos
mencionado. antitrombina III-trombina por el sistema retículo
endotelial.
Tipos de heparina
Con el nombre de heparinas se encuentran 3 La unión entre trombina y heparina es de tipo
tipos de compuestos: electrostático y depende de la longitud de la
molécula de heparina, cuando más larga, mayor
a) Heparina clásica o no fraccionada (HNF), capacidad tiene la trombina de difundir a su
que corresponde a la descripción química de la través y unirse a la AT-III. Por otro lado la AT-III
heparina de 16,000 daltons. se une al factor Xa formando un complejo, la
HNF se une a la AT-III, incrementando la veloci-
b) Heparinas de bajo peso molecular dad de su actuación, pero no se une al factor
(HBPM). Están formadas por las distintas frac- Xa, por lo que la longitud de la molécula de HNF
ciones de HNF que pueden obtenerse quími- no influye en la mayor o menor inactivación de
camente. Poseen generalmente un PM que va dicho factor Xa. La HNF con un PM un poco
desde 2,500 hasta 8,000 daltons. Existen. Se- mayor a 5,000 daltons puede comenzar a acti-
gún el método químico de obtención hay varias var la unión de la trombina-AT-III y Xa -AT-IIII, y al
HBPM como: enoxaparina, tedelparina, nadro- ir incrementando el PM se facilita cada vez más
parina, logiparina, OP-2123, CY-222. (tabla 1) la unión con la trombina, respetando la del Xa.
Tabla 1: Principales heparinas de bajo PM Considerando las heparinas de bajo peso mole-
Nombre PM cular (HBPM), un preparado que solo contiene
Enoxaparina 3,500 - 5,500 un pentasacárido de 1,700 daltons, no modifica
Tedelparina 4,000 - 6,000 la unión AT-III-Xa, inactivándose de igual forma,
Nadroparina 4,000 - 5,000 pero no puede unirse a la trombina, presentan-
Logiparina 4,900 do una acción específica. En general esta ac-
OP-2123 3,500 - 5,000 ción se mantiene hasta PM de 6,000-8,000
Sandoz CH 8140 4,500 - 8,000 daltons, si bien la relación anti-Xa/ anti IIa se
equilibra progresivamente, al ir aumentando el
c) Heparinoides (HP): Son polisacáridos sulfa- PM, de tal forma que el pentasacárido tiene una
tados de estructuras químicas muy diversas, relación de 5, la medida de la HBPM es de 3-4
algunos son semisintéticos, otros se extraen de y la HNF tiene un valor de 1.
tejidos animales, poseen acción antitrombótica
relacionada con el mecanismo de acción de las Estas diferencia entre HNF y HBPM, originan
HNF y HBPM. Las más importantes son: Hepa- que las primeras prolonguen el tiempo de coa-
ran sulfato, dermatán sulfato, pentosán sulfato. gulación (inhibición de la trombina) mientras
que las segundas lo hacen en mucho menor
Mecanismo de acción antocoagulante de medida, incrementandose la inhibición del factor
las heparinas: Xa plasmático por ambos tipos de heparinas.
Las heparinas no fraccionadas (HNF) ejercen su Es por eso que a las HNF se las llama anti-
efecto anticoagulante acelerando la formación coagulantes y a las HBPM se las llama anti-
trombóticas. Esta diferencia conceptual se
134

12. basa en que las HBPM, al no potenciar la in-
hibición de la trombina, ésta se puede acumular En la sangre se unen a proteínas, desaparecen
allí donde sea necesaria una hemostasia fisio- rápidamente de la circulación, debido a su alta
lógica, ejerciendo un efecto inhibidor en el com- tasa de eliminación renal y su rápida unión a
ponente principal de la protrombinasa, por lo las células endoteliales.
que disminuye el poder multiplicador de la cas-
cada de la coagulación desde sus orígenes. Las HBPM presentan diferencias farmacocinéti-
Aunque todavía no se hallan correlaciones cla- cas con respecto a las HNF, por ejemplo: mejor
ras entre este mecanismo y los resultados absorción desde el tejido celular subcutáneo
clínicos. (biodisponibilidad del 87-98%), eliminación renal
más lenta, independientemente de la dosis
Con respecto a los heparinoides (HP) el hepa- (mecanismo no saturable) y menor unión a
rán sulfato actúa del mismo modo de que las células endoteliales, todo esto determina una
HNF, pero el dermatán sulfato y el pentosán vida media plasmática de casi el doble de las
sulfato actúan principalmente a través del cofac- HNF.
tor II de la heparina. (CH-II). Efectos indeseables de las heparinas
Hemorragia: Es la complicación más frecuente
Otras acciones de las heparinas: de las HNF, por su acción antitrombínica. El
Acción lipolítica: Las heparinas producen una riesgo de hemorragia, principalmente postrau-
liberación de lipoproteinlipasa y triglicérido lipa- mática, se multiplica en individuos mayores de
sa hepática produciendo un efecto lipolítico. 60 años, en alcohólicos crónicos o en personas
Esta acción corresponde fundamentalmente a con insuficiencia renal. Las HBPM poseen me-
las HNF y el pentosán sulfato, siendo muy débil nor incidencia de hemorragias en dosis anti-
para las HBPM. coagulantes con respecto a las HNF (1000 UI/h
Acción sobre plaquetas: Las HNF producen por viv en infusión continua), se han descripto
una activación de la función plaquetaria media- índices de sangrado similares a las HNF en
da por IgG mediante la cual se aumenta la dosis profilácticas (2500-5000 UI/12 hs s.c. de
unión plaqueta-endotelio y se modifican los heparina cálcica). El tratamiento del sangrado
mecanismos de activación intraplaquetarios por HNF consiste en la administración de pro-
(AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene tam ina.
este efecto y entre los heparinoides, el pento- Trombocitopenia: La activación de las plaque-
san polisulfato es el único que ejerce este efec- tas origina un desgaste de trombocitos circu-
to. lantes, además de la posible lisis celular origi-
Acción sobre la fibrinólisis: En algunos estu- nada por la interacción con IgG. Las personas
dios se han demostrado efectos estimulantes con antecedentes de trombocitopenia por HNF
de las HBPM sobre la fibrinólisis, pero aún fal- deben recibir antiagregantes plaquetarios en
tan confirmaciones. forma conjunta para evitar el consumo periféri-
co. Las HBPM no han mostrado esta acción.
Características farmacológicas de las hepa- Osteoporosis: Se ha relacionado con una ma-
rinas yor reabsorción ósea, debido a un estímulo de
Las heparinas no se absorben por vía oral, por la colagenasa, dependiendo más de la dosis
eso la vía de elección es la parenteral, la vía i.v. que de la duración del tratamiento o del tamaño
es para la heparina sódica y la subcutánea para de la molécula por lo que las HBPM también
la cálcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 do- pueden presentar este efecto.
sis c/12 o 24 hs, según los casos). Reciente- Necrosis dérmica: es rara, se relaciona con
mente se ha intentado la absorción intestinal de una interacción antígeno-anticuerpo en el sitio
las HBPM mediante la formación de liposomas de la inyección, asociada a un acúmulo de
multilaminares con HBPM, lipoheparina, y tam- plaquetas activadas.
bién por formación de complejos de HBPM con Inhibición de la producción de aldosterona:
bases orgánicas con la finalidad de crear hepa- Se puede producir con dosis muy altas (más de
rina hidrófoba mediante la formación de pares 20.000 UI por día) originando una hiperpotase-
iónicos, en estas dos formas se comunicaron mia.
niveles de heparinemia capaces de inhibir la
actividad plasmática del factor Xa, semejantes a Control del efecto anticoagulante
los que se obtienen con la administración pa- Para el control del efecto de las HNF se suele
renteral. Todavía son necesarios grandes est u- utilizar el tiempo parcial de tromboplastina
dios clínicos para concluir que la heparina pue- activada, se aconseja que los valores sean 2-
de administrarse por vía oral. 2,5 veces más prolongados de los normal. Este
135

13. test no discrimina entre el efecto antitrombínico go en la cirugía ortopédica o en la de muy alto
y el anti-Xa, fundamental para las HBPM. Para riesgo, alcanzándose casi un 75% en la de
ello se suele medir la actividad plasmática riesgo moderado. Las HBPM no muestran dife-
anti-Xa mediante sustratos cromogénicos. rencia respecto a los resultados de las HNF en
la dosificación profiláctica.
Indicaciones y dosis de las heparinas
Prevención de la trombosis venosa profunda TVP no quirúrgica: (que no sean suscepti-
postoperatoria: Toda cirugía mayor de 30 bles de tratamiento trombolítico). La adminis-
minutos, y cuya duración en cama después tración de 7-10 días de heparina debe conti-
de la operación sea mayor de 5 días, se consi- nuarse con anticoagulantes orales.
dera como de riesgo trombótico venosos. Cierto
tipo de cirugías, como las ortopédicas, o cier- Prevención de la reestenosis postangioplas-
tos tipos de pacientes como los obesos, cance- tía coronaria: Los antiagregantes plaquetarios
rosos, inmovilizados ya sea permanentes, en son los agentes que se administran para evitar
cama o en sillas, etc. se consideran de alto una retrombosis coronaria postangioplastía, la
riesgo trombótico. La movilización precoz, o los heparino terapia debe hacerse antes, durante o
métodos físicos de medias elásticas en las después de la angioplastía (24-48hs).
extremidades inferiores son armas con las que
el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En Tratamiento del tromboembolismo pulmo-
la actualidad se utilizan profilácticamente las nar: El TP es consecuencia del transporte de
heparinas, desde 2 horas antes de la cirugía, un émbolo formado en una TVP del árbol vascu-
ya sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12 lar pulmonar. En estos casos se requieren altas
hs) o las HBPM cuyas dosis recomendadas se dosis de heparina i.v. (10.000-20.000 UI, más
observan en la tabla 2. 30.000 - 40.000 UI/24 horas) y luego se pasa a
anticoagulantes orales.
Tabla 2: Dosis recomendadas de heparinas.
Indicación Dosis Equiva- Tratamiento del infarto agudo de miocardio:
lencia Sobre todo cuando éste se realiza m ediante
en UI trombolisis, se perfunden por v.i.v. 1.000 UI/hora
anti-Xa de HNF durante 24 hs., inmediatamente des-
Profilaxis TVP Postopoperatorio: pués del agente trombolítico.
Riesgo moderado
Tratamiento de oclusiones arteriales periféri-
HNF 5000UI/12h cas: Para evitar la extensión de la lesión trom-
Enoxaparina 20 mg/día 2000 bótica (cola coagulativa del trombo), y también
Tedelparina 18 mg/día 2500 después del tratamiento principal que es trom-
Nadroparina 7500 U/día* 3100 bolítico y quirúrgico.
Logiparina 3500 U an- 3500
tiXa/día Coagulación intravascular diseminada: La
Profilaxis TVP@ Riesgo alto heparina evita que se consuma trombina, con-
HNF 5000UI//8hs trolando en forma paradojal la hem orragia.
Enoxaparina 40mg/d 4000
Tedelparina 36mg/d 4500 La Cátedra de Farmacología de la Facultad de
Nadroparina 10500 U/d* 4500 Medicina de la UNNE ha participado de un es-
Logiparina 3500U anti Xa 3500 tudio Nacional Multicéntrico sobre la profilaxis
/ día de la trombosis venosa profunda (TVP). Dicho
estudio se realizó en conjunto con otras Cáte-
Trat.TVP HNF 10a20.000UI
dras de Farmacología del país con la coordina-
más 30-40000
ción del Grupo Argentino para el Uso Racional
UI/día
del Medicamento (GAPURMED) y con la super-
Heparini- 1000 UI/h x 24
visión del Servicio de Farmacología Clínica del
zac.post- hs
Hospital del Vall´Hebron de la Universidad Au-
trombolisis HNF
tónoma de Barcelona (España) bajo la dirección
(*)Unidades anti-Xa del Inst.Francés Choay.
del Profesor Dr. Joan M. Laporte.
(@) El trata. debe durar 6-7 días
En Corrientes se estudiaron 93 pacientes de los
Las HNF en dosis profilácticas han logrado
servicios de Cirugía General, Traumatología y
disminuir aproximadamente el 50-60% del ries-
Clínica Médica, del Hospital Escuela de la Fa-
136

14. cultad de Medicina de la UNNE General José El diseño del estudio fue del tipo indicación
Francisco de San Martín. Se realizó un corte (factores de riesgo) - prescripción (práctica de
vertical en un día determinado y se mantuvo la la profilaxis), la recolección de datos fue pros-
observación de los pacientes por 15 días. pectiva. Los pacientes se identifican mediante
un corte transversal y se recogió la información
Los resultados demuestran que 47 pacientes anterior al corte desde el ingreso del paciente y
estuvieron en situación de riesgo de padecer posterior seguimiento hasta el cierre del estu-
TVP ya que poseían las condiciones para ello. dio.
De estos pacientes solamente 2 recibieron
heparinas profilácticamente. En este estudio se recogieron los datos de pa-
cientes internados en los servicios de Medicina
De los restantes en situación de riesgo, 2 de Interna, Cirugía, Obstetricia y Traumatología y
ellos hicieron trombosis pulmonar grave debien- Ortopedia, ingresados en estos servicios el día
do ser tratados en terapia intensiva, lo que sin de la recolección de datos. La duración del se-
duda demuestra el desarrollo de TVP posible- guimiento de los pacientes es de 15 días o hasta
mente en un número elevado de los pacientes el alta de los mismos.
en situaciones de riesgo. (Cátedra Farmacolo-
gía Facultad de Medicina UNNE, 1994) Centros Intervinientes de la República Argen-
tina:
Centro Lugar Servicio evaluado Nº de pacientes
1 La Plata Clín-Cirug-Ortoped 73
2 La Plata Clínica 84
3 La Plata Obstetricia 195
4 Córdoba Obstetricia 70
5 Corrientes Clín-Cirug-Ortoped 82
6 Mendoza Clínica-Cirugía 120
TOTAL 624
Servicios Evaluados:
Obstetricia 265 Pacientes
Clínica Médica 182 “
Cirugía General 105 “
Ortopedia y Traumatología 72 “
TOTAL 624
Metodología: 1-Ligados al paciente :
Se evalualuaron los siguientes aspectos: Edad mayor de 40 años
Obesidad (sobrepeso mayor del 20 %)
1-Presencia de factores de riesgo para desarrollar Inmovilización mayor de 4 días
TEP Embarazo
2-Utilización de heparina Puerperio
3-Contraindicaciones para el uso de heparina
4-Utilización de otras medidas profilácticas 2-Ligados a trastornos de coagulación o del sis -
tema venoso:
Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: Varices con insuficiencia veosa profunda
0:Paciente sin riesgo para desarrollar TEP Antecedentes de TVP
1:Paciente con riesgo bajo para desarrollar TEP Antecedentes de TEP
2: Paciente con riesgo moderado para desarrollar Trombofilia: Déficit de antitrombina III, Prot. C o
TEP S, Ac. antifosfolipídicos, anticoagulante lúpico.
3: Paciente de riesgo elevado Tratamiento reciente con dosis altas de estróge-
nos.
Factores de riesgo para desarrollar TEP:
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15. 3-Ligados a traumatismos o cirugía: Insuficiencia respiratoria crónica
Cirugía mayor (general, ginecológica, cesárea, Sepsis
urológica, cardiotorácica, neurológica, extremida- Síndrome nefrótico. Anasarca.
des inferiores). Enfermedad inflamatoria intestinal
Cirugía mayor por neoplasia abdominal Hipoproteinemias
Cirugía ortopédica mayor (pelvis, cadera, e xtre- Hemoglobinuria paroxística nocturna
midades inferiores) Policitemia
Traumatismo mayor (pelvis, cadera, extremidades
inferiores) Grupo de riesgo para desarrollar TEP
Grandes quemados (mayor 20% de superficie Riesgo bajo: Grupo I : 5%, no requiere profilaxis
corporal) con heparina porque no disminuye el riesgo de
TEP
4-Ligados a enfermedades clínicas: Riesgo moderado: Grupo II: 5 al 40%, deben
Neoplasias (especialmente abdominales o metás- recibir profilaxis con heparina
tasis) Riesgo elevado: Grupo III: más del 40%, deben
Cardiopatías (insuficiencia cardíaca, IAM, peri- recibir profilaxis con heparina
carditis)
Paralisis extremidades inferiores, incluídos los
ACV.
RESULTADOS OBTENIDOS
ANALISIS GLOBAL: 624 pacientes
Factor de riesgo n %
Edad mayor de 40 años 291 47
Embarazo 254 41
Cirugía > 30 minutos 181 29
Inmovilización > 4 días 168 27
Obesidad 111 18
Várices 66 11
Neoplasia 52 8
Deshidratación 33 5
Grupo de riesgo n %
Grupo 0 213 34
Grupo I 76 12
Grupo II 198 32
Grupo III 137 22
Grupo 0-I 289 46
Grupo II-III * 335 54
*Requiere profilaxis con heparina
CONCLUSIONES GENERALES de TEP. Heparina solo se utilizó en el 38% de los
1- Se observó una subutilización de heparina en casos.
la profilaxis del TEP. El 46% de los pacientes 4- Se observó un comportamiento muy heterogé-
evaluados presentaron riesgo moderado o elevado neo en la utilización de heparina en los diferen-
para dearrollar TEP, los factores de riesgo preva- tes servicios y hospitales evaluados.
lentes fueron: Edad mayor de 40 años, embara- 5- La indicación prequirúrgica de la heparina tam-
zo, cirugía mayor, inmovilización mayor de 4 bién mostró disparidad de criterio: 6% de uso en
días, obesidad, várices y neoplasias, con una cirugía, 50% en ortopedia y 100% en obstetricia.
diferente distribución para cada especialidad. 6- El 9% de los pacientes presentó contraindica-
2- Los pacientes con mayor riesgo para desarro- ción formal para el uso de heparina, pero ello no
llar TEP pertenecieron a los servicios quirúrgicos tuvo correlación con la subutilización observada.
(ortopedia y traumatología 85%; cirugía general
82%, clínica médica 56%, obstetricia 37%) Los resultados generales del Estudio Multicéntri-
3- Se utilizó alguna medida profiláctica en el 61% co se centralizaron el GRUPO ARGENTINO PA-
de los pacientes con riesgo moderado o elevado RA EL USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO
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16. (GAPURMED) y fueron presentados en la 3ª
Reunión Nacional del GAPURMED, realizada en Estos agentes bloquean la gamma-
de Paso de la Patria, Corrientes, los días 30 de carboxilación de varios residuos de glutamato
junio, 1 y 2 de julio de 1994. Dicha Reunión fue en protrombina y de los factores II, VII, IX y X y
organizada por la Cátedra de Farmacología de la las proteínas anticoagulantes C y S. El bloqueo
Facultad de Medicina de la UNNE. produce moléculas incompletas que son bioló-
gicamente inactivas en la coagulación. El tra-
tamiento con warfarina o dicumarol produce
factores de la coagulación inactivos por la pér-
ANTICOAGULANTES ORALES dida de cadenas laterales γ-carboxiglutámicas
que son necesarias para el enlace de calcio y y
Los anticoagulantes orales cumarínicos, dicu- subsecuente actividad. Los anticoagulantes
marol (o bishidroxicumarina) y warfarina, tam- orales bloquean la regeneración de la vitamina
bién llamados agentes antivitamina K se des- K reducida, produciendo un déficit funcional de
cubrieron en la década del 20, cuando granjeros esta vitamina. A diferencia de la heparina, los
de la planicie de Dakota y del Canadá observa- efectos anticoagulantes de la heparina no son
ron que el ganado vacuno moría de graves observados hasta 8-12 horas después de la
hemorragias cuando se alimentaba de un trebol administración. Los efectos anticoagulantes de
dulce en descomposición. En 1943 se aisló de los cumarínicos pueden revertirse con vitamina
ese trébol la bishidroxicumarina o dicumarol K, aunque este efecto recién es observado des-
como principio activo que originaba las hemo- pués de 24 horas.
rragias. En 1948 se introdujo un congéner más
potente, la warfarina, que fue utilizado como Farmacocinética
base de raticidas, ya que las ratas son espe- Absorción y distribución: Las sales sodicas de
cialmente sensibles a estos agentes y mueren warfarina se absorben rápido y completamente
por hemorragias intestinales graves. por vía oral. El alimento puede retardar la ab-
sorción, pero no afecta la cantidad absorbida.
La droga se enlaza en un 99% a albúm ina
CLASIFICACIÓN AGENTES ANTICOAGU- plasmática, impidiendo su difusión al LCR. Las
LANTES ORALES drogas con alta afinidad por los sitios de unión
como las sulfonamidas pueden desplazar a los
Cumarinas anticoagulantes orales y poroducir incremento
-4-Hidroxicumarina de la actividad por aumento de la droga libre en
-Warfarina sódica plasma. El efecto comienza a aparecer a las
-Fenprocumón 12-16 horas y finaliza a los 4-5 días.
-Acenocumarol Metabolismo y excreción: Los fármacos se
-Dicumarol metabolizan por medio de oxidasas de función
mixta, los metabolitos de la warfarina son inac-
Indandionas tivos y después de ser glucuronoconjugados
-Indán-1,3-diona se excretan en la orina y las heces. Tiene una
-Anisindiona vida media de 40 horas.
-Fenindiona
Atraviesan la placenta y pasan la leche mater-
Se han sintetizado numerosos anticoagulantes na, esto se debe tener en cuenta ya que el
orales derivados de la 4-bishidroxicumarina y recién nacido se encuentra en alto riesgo or una
del compuesto relacionado indan-1,3-diona, los síntesis inadecuada de vitamina K. Se han
derivados de la cumarina son los más usados. descripto casos de mortinatos y de malforma-
Las indandionas prácticamente no se utilizan ciones congénitas cuando se utilizan en el em-
debido a la alta incidencia de efectos colatera- barazo.
les, tales como reacciones de hipersensibilidad
graves. La acción de los anticoagulantes orales debe
controlarse por su efecto sobre el tiempo de
Mecanismo de acción: Los anticoagulantes protrombina , que es el tiempo que tarda en
orales antagonizan a la vitamina K. Varios de coagularse el plasma tratado con oxalato, des-
los factores proteínicos que están involcrados pués del agregado de calcio y la tromboplastina
en la coagulación dependen de la vitamina K standar de referencia. Los resultados se expre-
como cofactor para su activación (factores II, san como una proporción entre el tiempode
VII, IX y X). protrombina del paciente y el deun control. La
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17. dosificación se ajsuta generalmente para un -Las dosis excesivas pueden causar reacciones
tiempo de protrombina 2 veces el valor nor-
-4 cutáneas y púrpura y raras veces manchas
mal. necróticas de la piel.
Efectos adversos Interacciones entre drogas
-Trastornos de la coagulación: La principal r - e
acción adversa es la hemorragia, (especialmen- Numerosas drogas pueden interaccionar con
te gastrointestinal) por eso es importante con- los agentes cumarínicos potenciando o antago-
trolar el efecto anticoagulante. El sangrado nizando sus efectos. Pueden interferir con la
menor puede ser controlado con la retirada de reabsorción de la droga, la producción intestinal
la droga y la administración oral de vitamina K1 , y la reabsorción de vitamina K2 , y la reabsor-
si el sangrado es severo requiere grandes dosis ción de vitamina K presente en los alimentos,
1
de vitamina K por vía i.v., sangre entera, plasma además pueden interactuar en los sitios de
o concentrado plasmático de factores de la unión de la droga a las proteínas plasmáticas y
coagulación para parar la hemorragia. por cambiar el metabolismo de la droga a nivel
microsomal hepático. La competición por la vía
-Embarazo: Cuando son utilizados por la emba- metabolica, por ejemplo citocromo P450, puede
razada en el primer trimestre puede producirse llevar a un aumento de la acción anticoagulante.
un síndrome que se caracteriza por hipoplasia A los pacientes tratados con otras drogas o que
nasal y calcificaciones epifisiarias punteadas. se les debe retirar otra droga se les debe moni-
Pueden producirse anormalidades del SNC torear cuidadosamente el tiempo de protrombi-
cuando se utilizan en el segundo y tercer tri- na y evitar cambios importantes en el tratamien-
mestre. Puede producirse hemorragia fetal y to ya que un tratamiento intenso puede llevar a
muerte intrauterina incluso aunque los valores excesiva tendencia al sangrado y uno de ins ufi-
de tiempo de protrombina oscilen dentro del ciente intensidad puede llevar a una recurrencia
rango terapéutico, los cumarínicos no deben de la enfermedad tromboembólica.
administrarse en el embarazo.
Drogas que afectan el efecto anticoagulante de warfarina
POTENCIACIÓN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ATENUACIÓN EEFECTO
ANTICOAGULANTE
Intoxicación aguda con alcohol Inhibición de Ingesta crónica etanol
Cimetidina agregación Barbitúricos
Cloramfenicol plaquetaria Glutetimida
Inhibición metabolismo SMX + TMP Griseofulvia
warfarina Disulfiraam Rifampicina
Metronidazol Fenitoína
Fenilbutazona
Estimulación metabolismo
aspirina fenilbu- warfarina
tazona
Warfarina
Factores que incrementan el efecto farma- Los estados de enfermedad también pueden
cológico de los anticoagulantes orales: influenciar el estado hipoprotrombinémico del
paciente e influenciar la respuesta al anticoagu-
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18. lante, por ejemplo: la deficiencia de vitamina K, Este efecto podría deberse a un aumento de los
la enfermedad hepática que dificulta la sínte- factores de la coagulación o a una disminución
sis de los factores de la coagulación, estados del nivel de antitrombina III.
hipermetabólicos en los que aumenta el catabo-
lismo de los factores K dependientes (fiebre y
tirotoxicosis), pueden aumentar la respuesta a Indicaciones
anticoagulantes orales.
-Procesos tromoticos venosos: sobre todo
Los antibióticos de amplio espectro como las trombosis venosa profunda y embolia pulmo-
tetraciclinas, disminuyen la flora intestinal que nar, después de los 4 primeros días en los
-5
normalmente sintetiza la vitamina K2 , este cuales se administra heparina intravenosa.
efecto generalmente tiene poca significación
clínica salvo que exista una dieta deficiente en -Infarto agudo de miocardio: Estudios clínicos
la vitamina. amplios demuestran que el éxito terapéutico es
Muchos fármacos interactúan con los anticoa- similar con los anticoagulantes orales y con los
gulantes orales y pueden aumentar sus efectos: antiagregantes plaquetarios, por lo que se r -e
comiendan estos últimos por ser más inocuos.
• Los antiagregantes plaquetarios como la -Prevención de embolias cerebrales: en perso-
aspirina y otros antiinflamatorios no esteroi- nas con válvulas cardíacas protésicas. En es-
des pueden provocar graves hemorragias si tos casos están indicados de por vida, incluso
se administran conjuntamente. No solo im- asociados a antiagregantes plaquetarios.
piden que las plaquetas actúen en la forma-
ción de fibrina sino que inhiben la formación Otros anticoagulantes orales
del coágulo de plaquetas agregadas en el
primer paso de la hemostasia. Dicumarol: Fue el primero en ser aislao y
utilizado en clínica, aunque actualmente se
• Los agentes que desplazan de sustrans- utiliza poco debido a su lenta e irregular absor-
portadores plasmáticos a los anticoagulan- ción y la alta frecuencia de efectos colaterales
tes producen un incremento de droga libre y gastrointestinales. Su acción comienza a los 1-
un efecto facilitador hiperprotrombinémico. 5 días y su efecto persiste 2-10 días después
Estos agentes son: Antiinflamat orios no es- de suspendido.
teroides (AINEs), sulfas, hidrato de cloral,
ácido etacrínico. Fenprocumón, acenocumarol y etilbisc u-
macetato: El fenprocumón tiene una vida me-
• Los fármacos inhibidores del sistema en- dia más prolongada que la warfarina (5 días), un
zimático microsomal hepático, retardan el comienzo de acción más lento y una acción
metabolismo del dicumarol: Salicilatos, d i- más prolongada (7-14 días). Se administra en
sulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipra- dosis de mantenimiento diarias de 0,75 a 6 mg.
mina, cimetidina, metronidazol. El acenocumarol tiene una vida media más
corta (10-24 hs), efecto más rápido sobre el
tiempo de protrombina y una duración más
Factores que disminuyen el efecto farmaco- corta (2 días). La dosis de mantenimiento es de
lógico de los anticoagulantes orales: 1-8 mg/día.
Una dieta rica en vegetales (espinacas, acelga, El etilbiscumacetato es de difícil manejo, y
alcauciles) aporta vitamina K que puede compe- aunque las dosis se administren en forma
tir con los anticoagulantes orales. frasccionada por su corta vida media (2-3 hs) la
anticoagulación es poco estable.
Los fármacos que inducen las enzimas micro-
somales hepáticas (barbitúricos, rifampicina)
aumentan la degradación de los anticoagulan- Aplicación Clínica de los agentes anticoa-
tes orales y disminuyen su vida media. Los gulantes:
anticonceptivos orales disminuyen el efecto
hipoprotrombinémico por un mecanismos no Los anticoagulantes se utilizan en el trom-
totalmente esclarecido . Los anticonceptivos boembolismo venoso : La heparina para acción
orales con estrógenos pueden alterar el equili- a corto plazo y los anticoagulantes orales para
brio de la sangre hacia la hipercoagulabilidad, la terapia a largo plazo.
incluso en ausencia de anticoagulantes orales.
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