Fármacos que actúan en la sangre - Farmacología de Lippincott

Resumende Farmacología de Lippincott
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FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE LA SANGRE
I. GENERALIDADES
1. La trombosis o formación no deseada deun coágulo enel interiorde unvasosanguíneo,
es la anomalía más común de la hemostasia.
Los trastornos trombóticos incluyen:
o el IMA
o La TVP (trombosis venosa profunda
o la embolia pulmonar (TEP)
o el ictus isquémico agudo. (ACV)
Estas afecciones se tratan a base de anticoagulantes y fibrinolíticos.
2. La hemorragia:
Los trastornos hemorrágicos, con fallo de la hemostasia, son menos frecuentes que los
tromboembólicos. Incluyen la hemofilia, que se trata con transfusiones del factor VIII
obtenido con técnicas de ADN recombinante, y el déficit de vitamina K, que se combate
con complementos dietéticos de la vitamina.
3. La anemia.
Las anemias producidas por carencias nutricionales, como la anemia ferropénica tan
frecuente, pueden tratarse con complementos dietéticos o farmacológicos.
Además, los individuos con anemias que poseen una base genética, como la anemia
drepanocítica, pueden beneficiarse de tratamientos adicionales.
II. TROMBO VERSUS ÉMBOLO
1. Trombo: Es uncoáguloque se adhiere alaparedde unvaso.Untromboque se despega
se convierte en un émbolo (porque viaja a través de la sangre)
2. Embolo:Esun coágulointravascularqueflotaeneltorrentecirculatorio.Untromboque
se despega se convierte en un émbolo.
Trombos y émbolos son peligrosos, dado que pueden ocluir los vasos sanguíneos y privar
de oxígeno y nutrientes a los tejidos.
La trombosis arterial:
 Suele producirse envasosde mediano calibre, que se conviertenentrombogénicopor
lesiones ateroscleróticas producidas en la superficie de las células endoteliales.
 La trombosis arterial está formada habitualmente por un coágulo rico en plaquetas.
La trombosis venosa:
 Se desencadenaporuna estasisvenosa o por activacióninapropiadadela cascadade
la coagulación, a menudo por un defectoen los mecanismoshemostáticosdefensivos
normales.
 La trombosis venosa está formada típicamente por un coágulo rico en fibrina, con
presencia de menos plaquetas con respecto a un coágulo arterial.
III. RESPUESTA PLAQUETARIA FRENTE A LA LESIÓN VASCULAR
 El traumatismo físico en el sistema vascular, como una punción o una herida, inicia una
compleja serie de acciones mutuas entre las plaquetas, las células endoteliales y la
cascada de la coagulación.

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 Estas interacciones llevan a la hemostasia. Las plaquetas son fundamentales en este
proceso.
 Al principio ocurre vasoespasmo para impedir que el sangrado continúe.
 Estoda lugaralaformaciónde un coágulode plaquetasyfibrinaenel lugarde lapunción.
 En lacreaciónde untrombonodeseado intervienenmuchosde lospasosque seproducen
tambiénenla formaciónnormal de un coágulo,exceptoque el estímulo desencadenante
es un proceso patológico en el sistema vascular, en vez de ser un traumatismo físico
externo.
A. Plaquetas en reposo
Las plaquetas actúan como centinelas vasculares que controlan la
integridad del endotelio.
Si nohay lesiones,lasplaquetasenreposocirculanlibremente,dadoque
el equilibriode lasseñalesquímicasindicaque el sistema vascularnoestá
lesionado
1. Mediadores químicos sintetizados por las células endoteliales.
o Las células endoteliales intactas sintetizan mediadores químicos,
como la prostaciclina y el óxido nítrico, que actúan como
inhibidores de la agregación plaquetaria.
o La prostaciclina (PG-I2) actúa por su unión a los receptores de la
membrana plaquetaria que intervienen en la síntesis de AMPc
o Las concentraciones intracelulares elevadas de AMPc se asocian
con un descenso del Ca++ intracelular.
o Este descenso inhibe la activación plaquetaria, así como la
liberación subsiguiente de las sustancias responsables de la
agregación plaquetaria.
o [Nota:el fármaco dipiridamol inhibela enzima fosfodiesterasa,que
inactiva el AMPc, y esto prolonga su vida activa.]
o Las célulasendotelialeslesionadas sintetizanmenosprostaciclina.
La uniónde laprostaciclinaalosreceptoresplaquetariosdisminuye,
provocandoun descensoen las concentraciones intracelularesde
AMPc que conduce a la agregación plaquetaria.
2. Participación de la trombina, los tromboxanos y el colágeno:
o La membrana plaquetaria contiene receptores que se unen a la
trombina, a los tromboxanos (Tx-A2) y al colágeno expuesto.
o En el vaso normal intacto,las cantidadescirculantesde trombinay
tromboxano son bajas. El endotelio intacto cubre el colágeno de
las capas subendoteliales. De este modo, los receptores
plaquetarioscorrespondientespermanecensinocupare inactivosy
no se inician la activación ni la agregación plaquetarias.
o En cambio, al ocuparse estosreceptoresse desencadenaunaseriedereaccionesquedan
lugara la liberacióndegránulosintracelularesplaquetariosalacirculación y,enúltimo
término, estimulan la agregación plaquetaria.

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B. Adhesión plaquetaria
 Cuando se lesiona el endotelio, las plaquetas se adhieren a él y prácticamente recubren
el colágenosubendotelial quehaquedadoexpuesto,desencadenandounacomplejaserie
de reacciones químicas que dan lugar a la activación plaquetaria.
C. Activación plaquetaria
 Los receptores superficiales de las plaquetas adheridas se activan por el colágeno del
tejido conjuntivo subyacente, provocando cambios morfológicos en las plaquetas y la
liberación de gránulos plaquetarios que contienen mediadores químicos, como:
o difosfato de adenosina (ADP),
o tromboxano A2 (Tx-A2),
o serotonina,
o factor de activación plaquetaria y
o trombina
 Estas moléculasseñalizadorasse unen alosreceptoressituadosenla membranaexterna
de las plaquetas en reposo circulantes.
 Estosreceptoresfuncionancomosensoresque se activanporlasseñalesenviadasporlas
plaquetas adheridas. Las plaquetas que estaban en reposo se activan y comienzan a
agregarse.
 Estas accionesvienenmediadasporvariossistemasde mensajerosy,enúltimotérmino,
sirvenparaaumentarlas concentracionesde Ca2+ y disminuirlaconcentraciónde AMPc
en el interior de las plaquetas.
D. Agregación plaquetaria
El aumento del Ca+ citosólico durante la activación se debe a una liberación de los depósitos
secuestrados intraplaquetarios.
Este hecho conduce a:
1. liberación de gránulos plaquetarios que contienen mediadores, como
ADP y serotonina, que activan otras plaquetas;
2. activación de la síntesis de tromboxano A, y
3. activaciónde los receptores de laglucoproteína(GP)IIb/IIIa quese unen
al fibrinógenoy,finalmente,regulanlainteracciónde unasplaquetascon
otras y la formación del trombo.
El fibrinógeno,unaGPplasmáticasoluble,se une simultáneamente alos
receptoresde la GP IIb/IIIa de dosplaquetasdiferentes,con formaciónde
enlacesentre ambas yagregaciónplaquetaria,provocandounaavalanchade
plaquetasagregadas,yaque cada plaquetaactivadapuede reclutaraotras.

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E. Formación de un coágulo
 La estimulación local de la cascada de la coagulación por los factores hísticos liberados
desde el tejido lesionado, y por mediadores de la superficie plaquetaria, da lugar a la
formación de trombina (factor IIa).
 A su vez,la trombina(una serinaproteasa) catalizala hidrólisisdel fibrinógenoa fibrina,
que se incorpora al coágulo.
 La formación posterior de enlacescruzados de las hebras de fibrina estabiliza el coágulo
hemostático de plaquetas-fibrina.
F. Fibrinólisis
 Durante la formación del coágulo, la vía fibrinolítica está activada localmente.
 El plasminógeno se procesa enzimáticamente a plasmina (fibrinolisina) por la acción de
activadores hísticos del plasminógeno.
 La plasmina limitael crecimientodel coágulo ydisuelvelaredde fibrinacuandolaherida
se cura.

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Inhibidores de la agregación plaquetaria o Antiagregantes plaquetarios
 Los inhibidores de la agregación plaquetaria disminuyen la formación o la acción de las
señales químicas que la promueven.
 El último paso de esta respuesta al traumatismo vascular depende de una familia de
receptores de la GP de la membrana que, tras la activación, pueden unirse a proteínas
adherentes, como el fibrinógeno, el factor de Von Willebrand (FvW) y la fibronectina.
 El más importante de ellosesel receptor de la GP IIb/IIIa que,enúltimotérmino,regula
la interacción de unas plaquetas con otras y la formación del trombo.
 Las sustanciasresponsablesde laactivaciónplaquetaria,como: el tromboxanoA,el ADP,
latrombina,laserotoninayel colágeno,promuevenelcambiomorfológiconecesariopara
que el receptor de la GP IIb/IIIa se una a los ligandos, particularmente al fibrinógeno.
 El fibrinógenose une simultáneamente alosreceptoresde laGP IIb/IIIaendosplaquetas
diferentes, con formación de enlaces entre ambas y agregación.
 Los inhibidores de la agregación plaquetaria que se describen a continuación inhiben la
COX-1 o bloquean los receptores de la GP IIb/IIIa o de ADP, interfiriendoen las señales
que promueven la agregación plaquetaria.
 Dado que estos fármacos tienen diferentes mecanismos de acción, pueden alcanzarse
efectos sinérgicos o aditivos al combinar los de clases diferentes.
 Estos fármacos son beneficiosos para prevenir y tratar los procesos oclusivos
cardiovasculares, así como para el mantenimiento de los injertos vasculares y de la
permeabilidad arterial, y como auxiliares de los inhibidores de la trombina o del
tratamiento trombolítico en el infarto de miocardio.
A. Ácido acetilsalicílico(AAS)
 La estimulaciónde lasplaquetasproducidaporlatrombina,el colágenoyel ADPda lugar
a una activación de las fosfolipasas de la membrana plaquetaria, que liberan ácido
araquidónico a partir de los fosfolípidos de la membrana.
 El ácido araquidónicose convierte enprostaglandinaH2 (PG-H2),porla acción de la COX-
1.
 La PG-H2 se metaboliza luego a tromboxano A2, que se libera al plasma.

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 El Tx-A2 producido por las plaquetas agregadas promueve el proceso de acumulación,
necesario para que se forme rápidamente un tapón hemostático.
 El AASinhibe lasíntesisplaquetariadeltromboxanoA2apartirdel ácidoaraquidónicopor
acetilaciónirreversible de una serina, bloqueandoasí la unióndel araquidonatoal lugar
activo y, por lo tanto, inhibiendo la COX-1.
 Esto modifica el equilibriode los mediadores químicos y lo inclina a favor de los efectos
antiagregantes de la prostaciclina, e impide la agregación plaquetaria.
 El efecto inhibidor es rápido y parece que se produce en la circulación portal.
 La supresiónde la tromboxano A2 sintetasa y la supresiónconsiguiente de laagregación
plaquetaria,inducidasporel AAS,tienenlamisma duración que la vida de una plaqueta
anucleada, entre 7 y 10 días.
 El AASse empleaactualmenteeneltratamientoprofilácticodel TIA,asícomoparareducir
laincidenciadel IMArecurrenteylamortalidadenlospacientesantesydespuésdelIMA.
 La dosisrecomendadade AASoscilaentre 81y 325 mg; ladosiselegidadependeráde los
efectos adversos.
 El tratamiento con AAS alarga el tiempo de sangría y puede originar complicaciones,
como un aumento de la incidencia de ACV hemorrágico y de hemorragias digestivas,
especialmente con las dosis altas del fármaco.
 El AAS se utiliza a menudo en combinación con otros fármacos que poseen acción
anticoagulante, como heparina o clopidogrel.
 Los AINEs, como el ibuprofeno, inhiben la COX-1 al competir transitoriamente con ésta
en el lugar catalítico.
 Si se tomael ibuprofenoal mismotiempoo2hantesque el AAS, puedeimpedirelacceso
de ésta al residuo de serina y antagonizar la inhibición plaquetaria del AAS.
 Porlotanto,el AAS debe tomarse al menos30minantesu8h despuésque elibuprofeno.
 Aunque el Celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) no interfiere en la actividad
antiagregante del AAS, algunos datos indican que puede contribuir al desarrollo de
problemas cardiovasculares por alteración del equilibrio de los mediadores químicos a
favor del tromboxano A2

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B. Ticlopidinay clopidogrel
La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas, estrechamente
relacionadas entre sí, que bloquean asimismo la agregación
plaquetaria,aunque medianteunmecanismodiferenteal que utiliza
el AAS.
1. Mecanismode acción:
Estos fármacos inhiben irreversiblemente la unión de ADP con sus
receptores plaquetarios y, como consecuencia, la activación de los
receptoresde laGPIIb/IIIa,necesariaparaque lasplaquetasse unan
al fibrinógeno y entre ellas.
2. Uso terapéutico:
Aunque laticlopidinayel clopidogrel sonsimilaresencuantoasuestructuraymecanismo
de acción, sus usos terapéuticos son diferentes.
 La ticlopidina
o Está autorizadapara la prevenciónde losataquesde TIAyde ACV enpacientes
con un proceso trombótico cerebral previo.
o También se utiliza como tratamiento auxiliar con el AAS, tras la implantación
de una endoprótesiscoronaria, para disminuirlaincidenciade trombosisen
su interior.
o Sinembargo,debidoasus reaccioneshematológicasadversas,potencialmente
letales, como:
 Neutrocitopenia
 Agranulocitosis
 Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)
 Anemia aplásica
o Su administración se reserva generalmente para los pacientes que no toleran
otros tratamientos.
 El clopidogrel:
o estáaprobadopara la prevenciónde losfenómenosateroescleróticos después
de un IMA reciente, ACV o arteriopatía periférica establecida.
o También está aprobado para la profilaxis de los episodios trombóticos en el
síndromecoronarioagudo (anginainestableoinfartode miocardiosinondas
Q).
o Se utilizaparaprevenirlosfenómenostrombóticos asociadosconlaintervención
coronaria percutánea, con o sin endoprótesis.
o El clopidogrel es preferible a la ticlopidina en los episodios de cardiopatía
isquémica.
o El clopidogrel tiene un perfil de efectos adversos que generalmente es más
favorable, aunque también puede aparecer una PTT con este fármaco.
 El prasugrel:
o Es el más nuevo de los antagonistas de receptores de ADP.
o Está aprobado para reducir los episodios cardiovasculares trombóticos en
pacientesconsíndromecoronarioagudo(anginainestable,infartomiocárdico
sin elevación del segmento ST, e infarto miocárdico con elevación del
segmento ST que se trata con intervención coronaria percutánea).
o El prasugrel fue más eficaz que el clopidogrel para reducir muerte
cardiovascular, ataque cardiaco no letal y ACV no letal.

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3. Farmacocinética:
 La presenciade alimentos interfiere enlaabsorciónde la ticlopidina,pero no del
clopidogrel.
 Tras la ingestión oral, ambos fármacos se unen extensamente a las proteínas
plasmáticas.
 Su metabolismohepático porel sistemadel citocromoP450da lugara metabolitos
activos, aún no identificados.
 Su efecto máximo se alcanza al cabo de 3 a 5 días, y cuando se suspende el
tratamientoesnecesarioque transcurraunciertotiempoantesde que se recupere
el sistema plaquetario.
 La eliminaciónde ambosfármacos y de sus metabolitostiene lugarpor vía renal y
fecal.
 Ambosfármacospuedenproducir hemorragiasprolongadas,frente alascuales no
existe antídoto.
 La ticlopidina es necesario realizar frecuentes exámenes hematológicos,
especialmente durante los 3 primeros meses de tratamiento.
 El clopidogrel causa menos reacciones adversas, y una menor incidencia de
neutrocitopenia.
 Sin embargo, se ha observado la aparición de PTT como efecto adverso de ambos
fármacos.
 Aunque no se ha informado en el caso del prasugrel, es posible que ocurra PTT.
 El clopidogrel tiene una advertencia de recuadro negro para metabolizadores
lentos.
 Es unprofármaco,ysu eficaciaterapéuticadependeporcompletode sumetabolito
activo.
 El polimorfismo genético de CYP450 2C19, que principalmente biotransforma el
clopidogrel, lleva a un metabolito menos activo, propiedades farmacocinéticas
variables, y menor respuesta clínica en metabolizadores lentos.
 Se ha demostrado que los llamados “metabolizadores lentos” de clopidrogrel que
padecen síndrome coronario agudo o que se someten a intervención coronaria
percutánea tienen mayor frecuencia de episodios cardiovasculares cuando se
tratan con dosis estándar de clopidogrel que los metabolizadores normales.
 En laactualidadse dispone depruebasparaidentificaralosmetabolizadoreslentos,
y se recomienda usar otros antiplaquetarios o estrategias distintas.
 El principal efecto secundario del prasugrel es hemorragia, que puede ser letal.
 Este fármacotiene advertenciasde recuadronegrosobre hemorragia,enfermedad
vascular cerebral y suspensión abrupta en pacientes sometidos a intervención
coronaria percutánea.
 Debidoa que estosfármacosinhibenel citocromoP450,puedeninterferir también
en el metabolismo de fármacos como:
o Fenitoína,
o Warfarina,
o Fluvastatina y
o Tamoxifeno si se administran conjuntamente.
o De hecho,se hadescrito latoxicidadporfenitoínaal combinarlaconticlopidina.

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C. Abciximab
 Abciximab un anticuerpo monoclonal quimérico, que está compuesto por las
regionesconstantesde lainmunoglobulinahumanaunidasalosfragmentos Fabde
un anticuerpo monoclonal murino, dirigido contra el complejo GP IIb/IIIa.
 Al unirse al receptorde laGPIIb/IIIa,elanticuerpo bloquealaunióndel fibrinógeno
y el factor de von Willebrand y evita que se produzca la agregación plaquetaria.
o El abciximab se administra por vía EV, además de heparina o AAS, como elemento
auxiliar en la intervención coronaria percutánea para prevenir las complicaciones
isquémicas cardíacas.
o Después de suspender la infusión se va normalizando gradualmente la función
plaquetaria, el efecto antiplaquetario persiste durante 24 a 48 h.
o El principal efecto adverso del tratamiento con abciximab es la posibilidad de
hemorragias, especialmente si el fármaco se utiliza con anticoagulantes o si existe
un proceso clínico hemorrágico.
o El abciximab es caro, y esto limita su administración en algunos ámbitos.
D. Eptifibatida y tirofibán
 Estos dos fármacosantiplaquetariosactúande modosimilaral abciximab,esdecir,
por bloqueo de los receptores de la GP IIb/IIIa (v. fig. 20.8).
 La eptifibatidaesun péptidocíclico que se une al receptor GPIIb/IIIa enel lugarde
interacción con la secuencia de arginina-glicina-ácido aspártico del fibrinógeno.
 El tirofibán no es un péptido, pero bloquea el mismo lugar que la eptifibatida.
 Estos compuestos, al igual que el abciximab, pueden disminuir la incidencia de
complicaciones
 trombóticas asociadas con los síndromes coronarios agudos.
 Al suspender la infusión EV, estos fármacos se eliminan rápidamente del plasma,
pero sus efectos persisten hasta 4 h.
 Sólose dispone de formulacionesporvíaEV. debidoaque laspreparacionesorales
de losantagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa son excesivamente tóxicas.
 La eptifibatida y sus metabolitos se excretan por el riñón.
 El tirofibán se excreta sin cambios, también por el riñón.
 El principal efecto adverso de ambos fármacos es la hemorragia.
 En la figura 20.9 se resumenlosefectosde losantagonistasde losreceptoresde la
GP IIb/IIIa sobre la incidencia de muertes e infartos de miocardio.

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E. Dipiridamol
 El dipiridamol,un vasodilatadorcoronario,se empleaprofilácticamenteparatratar
la angina de pecho.
 Suele administrarse en combinación con AAS o warfarina;
 Es ineficaz cuando se emplea aisladamente.
 El dipiridamol aumenta las concentraciones intracelulares de AMPc por inhibición
de la nucleótidocíclicofosfodiesterasa,disminuyendoasíla síntesisdetromboxaxo
A2
 Puede potenciar el efecto de la prostaciclina para antagonizar la adhesividad
plaquetariaydisminuirlaadhesiónde lasplaquetasalassuperficiestrombógenas.
 Los escasos datos disponibles sugieren que el dipiridamol contribuye sólo de un
modo marginal a la acción antitrombótica del AAS
 En cambio, al combinarlo con la warfarina, el dipiridamol es eficaz para inhibir la
embolización originada a partir de las prótesis valvulares cardíacas.
F. Cilostazol
 El cilostazol esun antiplaquetariooral que tambiéntieneactividadvasodilatadora.
 Está aprobado por la FDA para reducir los síntomas de claudicación intermitente.
 Entre los usos del cilostazol no aprobados por la FDA se incluyen enfermedad de
Buerger, esclerosis vascular que complica diabetes mellitus, y los síntomas de la
isquemia encefálica crónica.
 El cilostazol experimenta metabolismo extenso en el hígado, y las principales vías
de eliminación son orina y heces.
 Dos de sus metabolitos son activos.
 El cilostazol y sus metabolitos activos inhiben la fosfodiesterasa tipo III, lo cual
impide la degradación de cAMP, de modo que aumentan las concentraciones de
cAMP en plaquetas y tejidos vasculares.
 El aumentode losvaloresde cAMPenplaquetasyvasculaturaimpidelaagregación
plaquetariaypromuevelavasodilatacióndelosvasossanguíneos,respectivamente.
 El cilostazol modifica de manera favorable el perfil lipídico, al causar una
disminución de los triglicéridos plasmáticos y un aumento del colesterol de
lipoproteínas de alta densidad.
 Cefalea y trastornos digestivos (diarrea, heces anormales, dispepsia y dolor
abdominal) son los efectos adversos más comunes observados con el cilostazol.
 Éste y sus metabolitos están contraindicados en pacientes con insuficiencia
cardíaca congestiva de cualquier gravedad.
 Debe usarse con cautela en pacientes que reciben otros inhibidores de
fosfodiesterasa III y sujetos con antecedente de cualquier cardiopatía.

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COAGULACIÓN Y ANTICOAGULANTES
COAGULACIÓN DE LA SANGRE
El proceso de coagulación, que genera trombina, consta de dos vías interrelacionadas:
 El sistema extrínseco
Probablemente es el más importante in vivo
Se iniciacuandoel factor hístico,o tromboplastina,activa el factor VIIde la coagulación.
El factor hístico es una lipoproteína que expresan las células endoteliales activadas, los
leucocitos activados, los fibroblastos subendoteliales y las células musculares lisas
subendoteliales, en el punto de la lesión vascular.
 El sistema intrínseco.
Se desencadenaporlaactivacióndel factorXII de la coagulación,trassucontacto invitro
con superficies de vidrio o con una elevada carga eléctrica.
In vivo, esta vía puede iniciarse por el contacto del factor XII con superficies celulares
cargadas que contengan fosfolípidos.
A. Formación de fibrina
 En ambos sistemas se produce una cascada de reacciones
enzimáticas que transforman secuencialmente varios factores
plasmáticos en sus formas activas.
 FinalmenteproducenelfactorXa,que conviertelaprotrombina
(factor II) en trombina (factor IIa)
 La trombina es responsable de la generación de fibrina que
forma una malla de coagulo.
 Si no se forma la trombina, o se obstaculiza su función queda
inhibida la coagulación.
 Cada paso del proceso de activación es catalítico
 Por ejemplo, 1 unidad de factor X activado (Xa) tiene el
potencial para generar 40 unidades de trombina.
Elloda lugara la producciónde grandescantidadesde fibrinaenel
lugarde lalesión.
B. Participación de las superficies celulares
 Cada reacción de la cascada de la coagulacióntiene lugarenla
superficie de una célula activada localmente, donde se ha
formado un complejo de proteína-proteína con una base de
fosfolípidos.
 Dicho complejo está constituido por:
o unfosfolípido(principalmente fosfatidilserina) enlasuperficiede lasplaquetasode
las células endoteliales activadas;

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o Una enzima (un factor de coagulación activado);
o Un sustrato(la forma proenzimáticadel factor de coagulaciónque ha de actuar en
el paso siguiente),
o Un cofactor.
o El Ca++ es esencial en este proceso, al servir de puente entre los residuos de los
factoresde coagulación,esdecir,fosfolípidosaniónicosyácidoγ- carboxiglutámico.
C. Inhibidores de la coagulación
 Es importante que la coagulación quede limitada al lugar de la lesión vascular.
 Existen diversos inhibidores endógenos de los factores de coagulación, tales como:
o Las proteínas C y S
o La antitrombina III
o El inhibidor de la vía del factor hístico.
 El mecanismo de acción de varios anticoagulantes, como la heparina y los productos
relacionados con la misma, consiste en la activación de estos inhibidores endógenos
(principalmente de la antitrombina III).
ANTICOAGULANTES
Los fármacos anticoagulantes:
 Inhiben la acción de los factores de coagulación (los inhibidores de la trombina, por
ejemplo, heparina y los fármacos relacionados con ella)
 Interfieren en la síntesis de dichos factores (los antagonistas de la vitamina K, como la
warfarina).
A. Inhibidores de la trombina: heparina no fraccionada (HNF) y heparinas de bajo peso
molecular (HBPM)
 La heparina es un anticoagulante inyectable, de acción rápida, que a menudo se utiliza
como tratamiento agudo para interferir en la formación de trombos.
 La heparinase presentanormalmente comounamacromoléculaque formaun complejo
con la histamina en los mastocitos, donde se desconoce su participación fisiológica.
 Para su uso comercial se extrae del intestino porcino.
 La heparina no fraccionada (HNF) es una mezcla de glucosaminoglucanos aniónicos de
cadena recta, con una amplia gama de pesos moleculares.
 Es intensamente ácida, por la presencia de grupos sulfato y ácido carboxílico.
 Las HBPM con compuestos están reemplazando a la heparina en muchas situaciones
clínicas.
 La heparina se emplea en la prevención de las trombosis venosas. Tratamiento de
procesos tromboticos embolia pulmonar e IMA
Nota: heparina se refiere a la HNF

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1. Mecanismo de acción:
 La heparinaactúa sobre diversosobjetivosmoleculares,peroel efectoanticoagulante se
debe a su unión con la antitrombinaIII, con rápida inactivación subsiguiente de los
factores de coagulación.
 La antitrombinaIIIesuna α-globulinaque inhibe lasserinaproteasas,incluidosvariosde
los factores de coagulación; los más importantes a este respecto son la trombina (factor
IIa) y el factor Xa
 En ausenciade heparina,laantitrombinaIIIinteractúamuylentamenteconlatrombinay
el factor Xa.
 Las moléculas de heparina se unen a la antitrombina III e inducen en ella un cambio
estructural que acelera unas 1.000 veces su velocidad de acción.
 La heparina actúa también como modulador catalítico para la interacción de la
antitrombina III con los factores de coagulación activados.
 La heparina actúa como un verdadero catalizador; permite que la antitrombina III se
combine rápidamente con la trombina circulante y el factor Xa y los inhiba.
 En cambio,las HBPM formanun complejocon la antitrombinaIIIe inactivanel factor Xa,
incluidoel que se localizaenlassuperficiesplaquetarias, peronose unentanávidamente
con la trombina.
 De hecho, las HBPM tienen menos tendencia que la heparina a activar las plaquetas en
reposo.
 [Nota:unasecuenciapeculiarde pentasacáridosque estápresenteenlaheparinayenlas
HBPM permite que se unan con la antitrombina III.
2. Usos terapéuticos:
 La heparina y las HBPM limitan la expansión de los trombos al evitar la formación de
fibrina.
 La heparinahasidoel principal fármaco antitrombótico que se haempleadoparatratarla
trombosis aguda de las venas profundas y la embolia pulmonar.
 También reduce la incidencia de los episodios tromboembólicos recurrentes.

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 Clínicamente, la heparina se emplea con fines profilácticos para prevenir la trombosis
venosa posoperatoria en la cirugía electiva (p. ej., en la colocación de una prótesis de
cadera) y en la fase aguda del infarto de miocardio.
 La administración de heparina después de un tratamiento trombolítico disminuye la
retrombosis coronaria.
 El fármaco se utiliza también en los aparatos de circulación extracorpórea (p. ej., en la
diálisis) para prevenir las trombosis.
 La heparina y las HBPM son los anticoagulantes de elección en las embarazadas con
prótesisvalvularescardíacasotromboemboliavenosa,puesestosfármacos noatraviesan
la placenta (por su gran tamaño y su carga negativa).
 La heparina tiene la ventaja de que su acción comienza rápidamente, y también finaliza
pronto al suspender el tratamiento.
 A pesar de ello, se está sustituyendo su uso por las HBPM, como la enoxaparina y la
dalteparina, dado que éstas pueden inyectarse cómodamente por vía s.c. a unas dosis
basadas en el peso del paciente; además, sus efectos terapéuticos son predecibles, y
también lo es su perfil farmacocinético.
 Específicamente, las HBPM no requieren el mismo control que es necesario con la
heparina, y así se ahorran costos de laboratorio y de enfermería, además de tiempo.
 Estas ventajasconviertenalas HBPMen adecuadaspara el tratamientointrahospitalario
y extrahospitalario.
3. Farmacocinética
a. Absorción:
 El efecto anticoagulante de la heparina se inicia al cabo de unos
minutostrasla administración EV (1 a 2 h en la administración s.c.),
 Mientras que la actividad máxima antifactor Xa de las HBPM tiene
lugar unas 4 h después de la inyección s.c. (La actividad de los
anticoagulantes antagonistas de la vitamina K, como la warfarina,
requiere un plazo de 8 a 12h.)
 La heparina debe administrarse parenteralmente en inyección s.c.
profunda, o por vía EV, debido a que el fármaco no atraviesa
fácilmente las membranas.
 Las HBPM se administran por vía s.c.
 La inyección IMde estos fármacos está contraindicada por la formación de hematomas
 La heparina se administra a menudo en bolo EV para lograr de inmediato el efecto
anticoagulante.
 A continuaciónse inyectan dosismásbajas de HNFounainfusióncontinuadurante 7a 10
días,con ajuste de lasdosis,de tal modoqueel tiempode tromboplastinaparcialactivada
(TTPa) sea 1,5 a 2,5 veces mayor que el control normal.
 Habitualmente no es necesario este control con las HBPM, pues las concentraciones
plasmáticas y la farmacocinética de estos fármacos son predecibles.

15
 Sin embargo, en los pacientes con insuficiencia renal deben reducirse las dosis para
compensar el menor funcionalismo de este órgano.
b. Destino:
 En la sangre, la heparina se une a muchas proteínas que neutralizan su actividad,
originando resistencia a este fármaco.
 Aunque generalmente queda restringida a la circulación, el sistema monocitos-
macrófagos capta la heparina y la despolimeriza y desulfata a productos inactivos.
 Por lotanto, la heparinatiene unasemividamásprolongadaenlospacientescon cirrosis
hepática.
 Los metabolitos inactivos, así como una parte de la heparina original y las HBPM, se
excretan por la orina.
 Así pues, la insuficiencia renal también prolonga la semivida de estos fármacos.
 La heparina y las HBPMno atraviesan la barrera placentaria.
 La semividade laheparinaesde 1,5 h aproximadamente,mientrasque lasemividade las
HBPM es 2 a 4 veces mayor, de unas 3 a 7 h.
4. Efectos adversos:
 A pesar de las esperanzasinicialesdepositadasenque los efectosadversosde las HBPM
fueranmenores,se haobservadoque suscomplicacionessonsimilaresalasque presenta
la heparina,con la excepciónde losproblemastromboembólicos,menosfrecuentes con
HBPM
a. Complicaciones hemorrágicas:
 La principal complicación del tratamiento con heparina es la hemorragia.
 Para minimizareste problema,debe controlarse cuidadosamente el tiempo de sangría.
 Para combatir las hemorragias puede suspenderse el fármaco o administrar sulfato de
protamina,que eninfusiónlentase combinaiónicamenteconlaheparinaparaformarun
complejo estable 1:1, inactivo.
 Es muyimportante ajustarcon precisiónladosisde sulfatode protamina (1 mg por cada
100 unidades de heparina administradas), debido a que el sulfato de protamina es un
anticoagulante débil, y las cantidades excesivas pueden desencadenar episodios
hemorrágicos o empeorar el potencial para las hemorragias.
b. Reacciones de hipersensibilidad:
 Los preparadosde heparina se obtienen de fuentes porcinas y pueden ser antigénicos.
 Las posibles reacciones adversas consisten en escalofríos, fiebre, urticaria o shock
anafiláctico.
c. Trombosis:
 La administración crónica o intermitente de heparina puede disminuir la actividad de la
antitrombina III, con la disminución consiguiente de la inactivación de los factores de
coagulación y el incremento del riesgo de trombosis.
 Para minimizar este riesgo, habitualmente se emplean dosis bajas de heparina.
d. Trombocitopenia:
 Este trastorno, en el cual la sangre circulante contiene una cantidad anormalmente baja
de plaquetas, es común en pacientes hospitalizados que reciben heparina.
 El tratamientocon heparinadebe suspenderse enpacientescontrombocitopenia grave.
 La heparina puede sustituirse por otro anticoagulante, como dabigatran, lepirudina o
argatroban

16
e. Otros:
 La heparina puede alterar las pruebas de función hepática.
 Tambiénse hanobservado osteoporosisenlostratamientos prolongados con heparina.
f. Contraindicaciones:
 La heparina está contraindicada en pacientes:
o Hipersensibles a este fármaco
o Con trastornos hemorrágicos
o Alcoholismo
o Intervenciones quirúrgicas recientes en el cerebro, el ojo o la médula espinal.
B. Inhibidor de trombina: etexilato de dabigatrán
 El etexilatode dabigatránesel profármacodel componente activodabigatrán,que esun
inhibidor directo de trombina aprobado para prevenir ACV y embolia sistémica en
pacientes con FA.
 El dabigatrán es el primer anticoagulante oral que se aprueba en 50 años luego del
descubrimiento de la warfarina.
 El dabigatránnorequiere vigilanciadelINR ytiene pocasinteraccionesmedicamentosas.
 El principal efectoadversoobservado,comoenel caso de cualquierotro anticoagulante,
es hemorragia.
 También pueden ocurrir efectos adversos gastrointestinales con este fármaco.
 Debido a su eficacia, biodisponibilidad oral y propiedades farmacocinéticas predecibles,
el dabigatrán puede ser una alternativa a la enoxaparina para la tromboprofilaxis en
cirugía ortopédica.
C. Otros anticoagulantes parenterales
1. Lepirudina:
 Es un antagonista directo y altamente específico de la trombina.
 Se trata de un polipéptidoestrechamente relacionadoconla hirudina,un inhibidorde la
trombina derivado de la saliva de la sanguijuela medicinal.
 La lepirudina se elabora en células de levaduras mediante tecnología del ADN
recombinante.
 Una molécula de lepirudina se une a una molécula de trombina, con bloqueo de la
actividad trombógena de ésta.
 Ejerce escaso efecto sobre la agregación plaquetaria.
 Por vía EV, la lepirudina es eficaz en el tratamiento de la TIH y de otros trastornos
tromboembólicos, y puede prevenir ulteriores complicaciones tromboembólicas.
 La lepirudina tiene una semivida de 1 h aproximadamente y sufre hidrólisis.

17
 El fármaco original y sus fragmentos se eliminan por la orina.
 La hemorragia es el principal efecto adverso del tratamiento con lepirudina, y puede
exacerbarse por el tratamiento trombolítico concomitante, como estreptocinasa o
alteplasa.
 Cerca de la mitad de los pacientes que reciben lepirudina desarrolla anticuerpos. Sin
embargo, el complejo fármaco-anticuerpo conserva actividad anticoagulante.
 Dado que la eliminaciónrenal del complejoesmáslentaque la del fármaco libre,puede
aumentar el efecto anticoagulante.
 Es importante controlar la cifra del TTPa y la función renal en los pacientes que reciben
lepirudina.
2. Argatrobán:
 El argatrobán es un anticoagulante parenteral, con una molécula de pequeño tamaño,
que inhibe directamente la trombina.
 El argatrobán se utiliza profilácticamente para el tratamiento de la trombosis en los
pacientes con TIH(trombocitopenia inducida por heparina);
 También está autorizada su administración durante las intervenciones coronarias
percutáneas en pacientes con TIH o riesgo de desarrollarla.
 El argatrobán se metaboliza en el hígado y tiene una semivida de unos 50 min.
 Se controla mediante el TTPa.
 También deben controlarse las cifras de hemoglobina y hematócrito.
 Dadoque se metabolizaenel hígado, puedeusarse enlospacientescondisfunciónrenal,
pero hay que tener precaución cuando existe una disfunción hepática.
 Al igual que losotrosfármacosde estaclase,el principal efectoadversoeslaapariciónde
hemorragias.
3. Fondaparinux:
 El fondaparinux es el primero de una nueva serie de pentasacáridos anticoagulantes,
puramente sintéticos, derivados sin variabilidad de acción biológica.
 Ha sido aprobado recientemente por la U.S. FDA para utilizar en la profilaxis de la
trombosisvenosaprofunda,que puede conducirala emboliapulmonar,enlospacientes
intervenidos por fractura de cadera o colocación de prótesis de cadera o rodilla.
 Este fármaco sólo inhibe selectivamente el factor Xa.
 Al unirse selectivamentealaantitrombinaIII,elfondaparinuxpotencia(300a1.000 veces)
la neutralización innata del factor Xa por la antitrombina III.
 Se absorbe bien por vía SC, tiene un perfil farmacológico predecible y requiere menos
control que la heparina.
 El fondaparinux se elimina por la orina, principalmente sin modificar
 Su semivida de eliminación es de 17 a 21 h.
 Está contraindicado en los pacientes con insuficiencia renal grave (< 30 ml/min).
 Los episodios hemorrágicos son el principal efecto adverso del tratamiento con
fondaparinux.
 La trombocitopenia,enparticularlade tipoII, no constituye unproblemayeste fármaco
puede utilizarse en pacientes con TIH.
D. Antagonistas de la vitamina K
 Los anticoagulantes cumarínicos, que incluyen la warfarina y el dicumarol, deben su
acción a la capacidadpara antagonizarlasfuncionesde cofactorque ejerce lavitaminaK.
 El único anticoagulante cumarínico terapéuticamente relevante es la warfarina.
 La warfarinase empleaahoraclínicamentede unmodoampliocomoanticoagulanteoral.
 Sin embargo, al disponer de las HBPMy de los inhibidoresde la agregación plaquetaria,
está disminuyendo la utilización de los antagonistas de la vitamina K.

18
 La morbilidad potencial asociada con la administración de warfarina hace que sea
importante identificaralospacientesque presentanrealmenteriesgode sufrirtrombosis.
 En la década de 1990 se adoptó la relaciónnormalizadorainternacional (INR) paravigilar
la concentración de warfarina.
 El INR corrige variacionesque ocurriríancon diversosreactivosde tromboplastina,entre
diferentes hospitales, y cuando un hospital recibe nuevos lotes de reactivo.
 Incluso con un cuidadoso control del tiempo de protrombina para mantenerlo 1,5 a 2,5
veces más prolongado que los valores normales, no se evitan las complicaciones
hemorrágicas en cerca del 20% de los pacientes.
 Variosde losfactoresde coagulaciónproteicos(II,VII,IXyX) requieren
la vitamina K como cofactor para su síntesis en el hígado.
 Estos factores experimentan una modificación postranslacional,
dependiente de la vitamina K, mediante la cual diversos residuos de
ácido glutámico se carboxilan para formar residuos de ácido γ
carboxiglutámico.
 Estos últimos Se unen a los iones de calcio, esenciales para la acción
mutua entre los factores de coagulación y las membranas
plaquetarias.
 En las reacciones de carboxilación, la carboxilasa dependiente de la
vitaminaKfijael CO para formar el nuevogrupoCOOH sobre el ácido
glutámico.
 El cofactorvitaminaKreducidase convierte enepóxidode 2vitamina
K en el curso de la reacción.
 La vitaminaKse regeneraa partir del epóxidomedianteel epóxido vitamina Kreductasa,
la enzima que es inhibida por la warfarina.
 El tratamiento con warfarina da lugar a la producción de factores de coagulación con
menor actividad (10-40% de lo normal), al carecer de suficientes cadenas laterales de γ-
carboxiglutamilo.
 A diferenciade laheparina,losefectos anticoagulantesde lawarfarinanose manifiestan
hasta 8 a 12 h después de su administración, y los efectos máximos pueden retrasarse
hasta 72 a 96 h,esdecir,el tiemponecesarioparaque se agotenlosdepósitoscirculantes
de los factores de coagulación.
 Los efectos anticoagulantes de la warfarina pueden contrarrestarse mediante la
administración de vitamina K, aunque ello requiere aproximadamente 24 h (el tiempo
necesario para la degradación de los factores de coagulación ya sintetizados).
 La warfarina se usa para prevenir la progresión o repetición de la trombosis venosa
profundaagudao la emboliapulmonar,despuésde untratamiento inicial con heparina.
 También se emplea para prevenir las tromboembolias venosas durante la cirugía
ortopédica o ginecológica.
 Se utiliza profilácticamente en los pacientes con infarto agudo de miocardio, prótesis
valvulares cardíacas o fibrilación auricular crónica.
3. Farmacocinética
a. Absorción:
 La warfarinase absorbe rápidamentedespuésdelaadministraciónoral (biodisponibilidad
del 100%, con escasas variaciones individuales).

19
 Aunque lapresenciade alimentospuede retardarla absorción,no influye enel gradode
absorción total del fármaco.
 La warfarina está unida en un 99% a la albúmina plasmática, uniónque evita su difusión
al LCR, la orina y la leche.
 Sin embargo, los fármacos que poseen una mayor afinidad por el lugar de unión con la
albúmina, como las sulfamidas, pueden desplazar al anticoagulante y aumentar
transitoriamente su actividad.
 La warfarina atraviesa fácilmente la barrera placentaria.
 La semivida de la warfarina es de unas 40 h, aunque existen grandes variaciones
individuales a este respecto.
 Para controlar el tratamiento con warfarina puede utilizarse el tiempo de protrombina,
una medida de la vía extrínseca.
 En la década de 1990 se adoptó para ello el cociente normalizado internacional (INR).
 El INR corrige las posibles variaciones que ocurrían con los diferentes reactivos de
tromboplastina,obienentre losdistintoshospitalesoconlaadquisiciónde unnuevolote
de reactivos en un mismo hospital.
 El objetivodel tratamientoconwarfarinaes alcanzarun INR de 2 a 3 en la mayoría de las
indicaciones,yde2,5a 3,5 en lospacientes con prótesis valvulares mecánicas cardíacas.
 La warfarina tiene índice terapéutico estrecho, por lo cual es importante que el INR se
mantenga dentro del intervalo óptimo.
 Los valoresde INRpor arriba o abajodel intervaloincrementanel riesgode hemorragiay
trombosis, respectivamente.
b. Destino:
 Los productos del metabolismode lawarfarina,catalizadospor el sistemadel citocromo
P450, son inactivos.
 Tras su conjugación con el ácido glucurónico, se excretan por la orina y las heces.
 Los agentes que afectan al metabolismo de la warfarina pueden alterar sus efectos
terapéuticos.
4. Efectos adversos
a. Trastornos hemorrágicos:
 La principal reacción desfavorable causada por el tratamiento con warfarina es la
hemorragia.
 Es importante controlar con frecuencia y ajustar el efecto anticoagulante.
 Las hemorragias menores pueden tratarse mediante el cese del tratamiento y la
administración de vitamina K oral;
 Las hemorragias graves requieren grandes dosis de vitamina K por vía EV
 También pueden emplearse transfusiones de sangre total, plasma congelado o
concentradosplasmáticosdelosfactoresde coagulación, para detener las hemorragias.
 Las lesiones y necrosiscutáneas son complicacionesraras del tratamientocon warfarina
que aparecen sobre todo en la mujer.
 El síndrome de cianosisdel dedogordodelpie,condoloresycoloraciónazuladadeldedo,
que se produce por émbolos de colesterol procedentes de las placas, se ha observado
también en el tratamiento con warfarina.
b. Interacciones farmacológicas:
 La warfarina presenta numerosas interacciones farmacológicas que pueden potenciar o
disminuir su efecto anticoagulante.
 Muchos otros factores influyen en las respuestas terapéuticas de la warfarina.
 Entre esos factores se incluyen cambios ambientales, alimentación, condición física y
fármacos.

20
 Tal vez sea necesario vigilar más de cerca la respuesta del paciente con mediciones
adicionales de tiempo de protrombina/INR si se encuentra uno o más de los factores
enumerados.
c. Estados patológicos:
 El déficit de vitamina K, las hepatopatías que alteran la síntesis de los factores de
coagulaciónoinfluyenenel metabolismode lawarfarina,ylosestadoshipermetabólicos
que aumentanel catabolismode losfactoresde coagulacióndependientesde lavitamina
K, pueden influir en el estado hipoprotrombinémico del paciente e incrementar su
respuesta a los anticoagulantes orales.
 Otras enfermedades, como la neoplásica, la hiperlipidemia, y el hipotiroidismo, pueden
afectar la respuesta del paciente a la warfarina.
d. Contraindicaciones:
 La warfarina no debe utilizarse nunca durante el embarazo, dado que es teratógena y
puede ocasionar el aborto o malformaciones congénitas.
 Si es necesario administrar tratamiento anticoagulante durante el embarazo, puede
usarse heparina ordinaria o HBPM.

21
TROMBOLÍTICOS
 La enfermedad tromboembólica aguda puede tratarse en determinados casos mediante
la administración de fármacos que activan la conversión del plasminógeno en plasmina
(unaserinaproteasa que hidroliza la fibrina y disuelve los coágulos)
 La estreptocinasa, uno de los primeros fármacos autorizados de esta
clase, causa un estado fibrinolítico que puede ocasionar problemas
hemorrágicos.
 La alteplasa actúa más localmente sobre la fibrina trombótica para
producir fibrinólisis.
 La experiencia clínica ha mostrado una eficacia casi igual entre la
estreptocinasa y la alteplasa.
 Lamentablemente,laterapéuticatrombolíticaesineficazencercadel
20% de las arterias infartadas, y aproximadamente el 15% de las
arterias que se abren, vuelven a cerrarse.
 En el caso del infarto de miocardio, los fármacos trombolíticos se
reservanpara aquelloscasosenque la angioplastianoesuna opción,
o hasta que el paciente pueda trasladarse a una institución donde
realicen intervenciones coronarias percutáneas.
 Los fibrinolíticospuedenlisarlostrombosnormalesylospatológicos.
A. Características comunes de los trombolíticos
 Los trombolíticos comparten una serie de características.
 Todosactúan directa o indirectamente para convertirel plasminógenoenplasmina,que
a su vez disocia la fibrina, produciendo la lisis de los trombos
 La disolucióndelcoáguloylarepercusiónocurrenconmás
frecuencia cuando se inicia el tratamiento precozmente
despuésde laformacióndel coágulo,pueslos coágulosse
vuelvenmás resistentesa lalisisamedidaque envejecen.
 Lamentablemente, al disolverse el coágulo pueden
aumentar los trombos locales, con mayor capacidad de
agregación plaquetaria y trombosis.
 Para prevenirlo pueden administrarse fármacos
antiplaquetarios,comoelAAS,o antitrombóticos,comola
heparina.
 Originalmente empleados para el tratamiento de la trombosis venosa profunda y la
embolia pulmonar grave, pero actualmente se utiliza menos para estas patologías
 Su tendencia a causar hemorragias ha dificultado también su uso en el tratamiento del
infarto de miocardio o la trombosis arterial periférica.

22
 Los trombolíticos son útiles para restaurar el funcionalismo de los catéteres y las
derivaciones porque lisan los coágulos obstructivos.
 Los trombolíticos se emplean también para disolver los coágulos que originan ictus.
 En el infarto de miocardio, la aplicación intracoronaria de los fármacos es la más fiable
para lograr la recanalización.
 No siempre esposiblerealizarel cateterismocardíacoen la“ventanaterapéutica”de 2 a
6 h, después de la cual es menos probable que se logre una mejoría miocárdica
significativa.
 Porlotanto,lostrombolíticossuelenadministrarsepor víaEV,dadoque estavíaesrápida,
barata y no presenta los riesgos propios del cateterismo.
 Los trombolíticos no diferencian entre la fibrina de un trombo no deseado y la de un
trombo hemostático beneficioso.
 La hemorragia es, pues, un efecto adverso importante.
 Por ejemplo, una lesión previamente no sospechada, como una úlcera péptica, puede
sangrar tras la inyección de un trombolítico
o
 Estos fármacosestáncontraindicadosenlospacientesconheridasque se estáncurando,
mujeresembarazadas,historiade ACV ometástasiscancerosas.
 La presenciacontinuadade estímulostrombógenospuede causarretrombosisdespués
de la lisisdel coáguloinicial.
B. Alteplasa
 La alteplasa(activadordel plasminógenohístico,o tPA),esunaserinaproteasaderivada
originalmente de células cultivadasdel melanomahumano.
 Actualmente se obtiene portecnologíade ADN recombinante.
1. Mecanismode acción:
 La alteplasaposeeescasaafinidadporel plasminógenolibre enel plasma,peroactiva
rápidamente el plasminógenounidoalafibrinaenuntrombo o enun coágulo
hemostático.
 La alteplasase calificapuescomo «selectivade lafibrina»;adosisbajastiene laventaja
de lisarsólola fibrina,sinladegradaciónnodeseadade otrasproteínas,especialmente
del fibrinógeno.

23
 Ellocontrasta con laestreptocinasa,que actúasobre el plasminógenolibre e induce un
estadofibrinolíticogeneralizado.
 Nota: con las dosis de alteplasa que se utilizan clínicamente en la actualidad, puede
activarse el plasminógeno circulante y producirse hemorragias.
2. Usosterapéuticos:
 La alteplasaestáautorizadaparael tratamientodel IMA,laemboliapulmonarmasivay
el ACV isquémicoagudo
 La alteplasaparece superioralaestreptocinasaparadisolvercoágulosantiguos,yes
posible que se apruebe finalmente paraotrasaplicaciones.
 La alteplasa,administradaenel plazode 3 h tras el comienzodel ACV isquémico,mejora
significativamentelaevoluciónclínica.
 La reteplasaessimilarala alteplasaypuede emplearsecomoalternativaaésta.
 La alteplasatiene unasemividamuycorta (5 a 30 min) y por esta razón se administraen
forma de dosis total 0,9 mg/kg.
 El 10% de la dosis total se inyecta en bolo EV, y el resto durante 60 min.
4. Efectos adversos.
 Puedenaparecercomplicacioneshemorrágicas,incluidas las digestivas y las cerebrales.
C. Estreptocinasa
La estreptocinasa es una proteína extracelular purificada obtenida de caldos de cultivo de
estreptococos β-hemolíticos del grupo C.
 La estreptocinasa carece de actividad enzimática.
 En vez de ello, forma un complejo enzimáticamente activo 1:1 con el plasminógeno.
 Este complejo activo convierte el plasminógeno libre en la enzima activa plasmina

24
 Ademásde hidrolizarlostaponesde fibrina,el complejotambiéncatalizaladegradación
del fibrinógeno y de los factores de coagulación V y VII
2. Usosterapéuticos:
La estreptocinasaestáautorizadaparasu administraciónen:
 La emboliapulmonaraguda
 La trombosisvenosaprofunda
 El infartoagudode miocardio
 La trombosisarterial
 Las derivacionesde accesoocluidas.
 El tratamientoconestreptocinasase instituye enel plazode 4h de un IMA y se perfunde
durante 1 h.
 Su semivida es inferior a media hora.
 Debe controlarse el TTPa y mantenerlo a un nivel 2 a 5 veces superior al del control.
 Al suspender el tratamiento se pueden administrar heparina o anticoagulantes orales.
4. Efectos adversos
a. Trastornos hemorrágicos:
 La activación del plasminógeno circulante por la estreptocinasa eleva las
concentracionesde plasmina,que puededesencadenarhemorragiasal disolverlos
tapones hemostáticos
 En losraros casos de hemorragiaspotencialmenteletales,puedeadministrarse
ácido aminocaproico.
b. Hipersensibilidad:
 La estreptocinasa es una proteína extraña, con antigenicidad.
 Pueden aparecer exantemas, fiebre y, raras veces, anafilaxia.
 Dado que la mayoría de losindividuoshapadecidounainfecciónestreptocócicaen
algúnmomentode suvida,esprobable queexistananticuerposantiestreptocócicos
circulantes contra la estreptocinasa.

25
 Estos anticuerpos pueden combinarse con la estreptocinasa y neutralizar sus
propiedades fibrinolíticas, razón por la que deben administrarse cantidades de
estreptocinasa suficientes para superar los anticuerpos y que proporcionen una
concentración terapéutica de plasmina.
 La presencia de anticuerpos antiestreptocócicos en los pacientes puede asociarse
con la aparición de fiebre, reacciones alérgicas y fracaso terapéutico.
 La incidencia de reacciones alérgicas es del 3% aproximadamente.
D. Anistreplasa (complejoactivadoranisoiladoplasminógeno-estreptocinasa)
 Anistreplasaesuncomplejopreformadode estreptocinasayplasminógeno;se considera
como un profármaco.
 La estreptocinasa debe liberarse, y sólo el plasminógeno asociado se convierte en
plasmina.
E. Urocinasa
 La urocinasa es producida de manera natural por los riñones.
 La urocinasaterapéuticase aíslade células renales humanas y tiene baja antigenicidad.
 La urocinasa escinde de manera directa el enlace arginina-valina del plasminógeno para
generar la plasmina activa.
 La urocinasa sólo está aprobada para la lisis de émbolos pulmonares.
 Entre los usos no aprobados está el tratamiento de:
o infarto miocárdico agudo
o tromboembolia arterial
o trombosis coronaria
o trombosis venosa profunda.
 La urocinasaesde efectobreve yesdepuradaconrapidezporel hígado(lavía renal tiene
un cometido menor).
 Así, la semivida plasmática de la urocinasa es de unos 20 min.
 La semivida puede ser prolongada en pacientes con deterioro hepático.
 Hemorragia es el efecto secundario más común.
 También se han informado reacciones alérgicas o anafilácticas raras.

26
Fármacos para tratar las Hemorragias
 Los problemas hemorrágicos puedentener su origen en procesos patológicos naturales,
como lahemofilia,oenestadosfibrinolíticos surgidosdespuésde lacirugíadigestivaola
prostatectomía.
 La administración de anticoagulantes puede producir también hemorragias.
 Ciertas proteínas naturales y la vitamina K, así como los antagonistas sintéticos, son
eficaces para controlar estas hemorragias.
 Por ejemplo, la hemofilia es consecuencia de una disminución de los factores de
coagulación plasmáticos, generalmente los factores VIII y IX. Se dispone de preparados
concentrados de estos factores, obtenidos de donantes humanos. Estos preparados se
asocian, sin embargo, a cierto riesgo de transmitir infecciones víricas.
 La transfusión de sangre es también una opción para tratar las hemorragias graves.
A. Ácido aminocaproico y ácido tranexámico
 Los estados fibrinolíticos pueden controlarse mediante la administración de ácido
aminocaproico o ácido tranexámico.
 Ambosfármacossonsintéticose inhibenlaactivacióndel plasminógeno,sonactivospor
VO y se excretan por la orina.
 Un efecto potencial del tratamiento es la trombosis intravascular.
B. Sulfato de protamina
 El sulfato de protamina antagoniza los efectos anticoagulantes de la heparina.
 Esta proteína procede del esperma o los testículos de pescados y es rica en arginina, lo
que explica su carácter básico.
 La protaminacargada positivamente interactúaconla heparina,cargada negativamente,
con formación de un complejo estable sin actividad anticoagulante.
 Sus efectos adversos consisten en: "cuando se inyecta rápidamente"
o Hipersensibilidad
o Disnea
o Rubefacción
o Bradicardia
o Hipotensión
C. Vitamina K
 No es sorprendente que la administración de vitamina K (fitonadiona) yugule los
problemashemorrágicosdebidosalosanticoagulantesorales,dadoque estassustancias
actúan al interferir en la acción de la vitamina K

27
 La respuesta a la vitamina K es lenta, pues requiere unas 24 h (tiempo necesario para
sintetizar nuevos factores de coagulación).
 Así pues, si es necesaria una hemostasia inmediata, debe perfundirse plasma fresco
congelado.
D. Aprotinina
 La aprotininaesun inhibidorde laserinaproteasaque cohíbelashemorragias al bloquear
la plasmina.
 Puede inhibir la estreptocinasa.
 Está autorizadaprofilácticamente parareducirlaspérdidasde sangre perioperatoriasyla
necesidad de transfusiones en los pacientes sometidos a cirugía con circulación
extracorpórea.
 La aprotinina puede causar disfunción renal y reacciones de hipersensibilidad
(anafilácticas).
 Además,nodebeadministrarse alospacientesquelahayanrecibidodurantelos12meses
anteriores, por la posibilidad de reacciones anafilácticas.

28
Fármacos para tratar la Anemia
 La anemia puede producirse por pérdidas crónicas de sangre, anomalías de la médula
ósea, aumento de la hemólisis, infecciones, procesos malignos, trastornos endocrinos,
insuficiencia renal y otras diversas afecciones.
 La anemiapuede corregirse,al menos temporalmente, por transfusión de sangre total.
 Un gran número de fármacos causan efectos tóxicos sobre las células sanguíneas, la
producción de hemoglobina o los órganos eritropoyéticos, y esto a su vez puede causar
anemia.
 Además, las anemias nutricionales se originan por insuficiencias dietéticas de sustancias
como el hierro, el ácido fólico o la vitamina B12(cianocobalamina), necesarias para una
eritropoyesis normal.
A. Hierro
 El hierro se almacena en las células de la mucosa intestinal en forma de ferritina (un
complejo hierro-proteína) hasta que lo necesita el organismo.
 El déficit de hierro se produce por pérdidas agudas o crónicas de sangre, aporte
insuficiente durante losbrotesde crecimientoinfantil,oen mujeresconmenstruaciones
abundantes o embarazadas.
 Así pues,el déficitde hierroesconsecuenciade un balance negativode este mineral por
agotamiento de sus depósitos y/o aporte insuficiente, culminando en una anemia
hipocrómica microcítica (con una baja concentración de hierro y unos hematíes de
pequeño tamaño).
 Para corregir el déficit es necesario administrar sulfato ferroso, cuyos efectos adversos
más frecuentes son los trastornos digestivos por irritación local.
B. Ácido fólico
La indicaciónprincipal del ácidofólicoesel tratamientode losestadosde déficitconsecutivosa
unas concentraciones insuficientes de la vitamina.
El déficit de folato puede derivar de:
1. Aumento de las demandas (p. ej., embarazo y lactancia)
2. Absorción escasa por patología del intestino delgado
3. Alcoholismo
4. Tratamiento con inhibidores de la dihidrofolato reductasa (p. ej.,metotrexato o
trimetoprima).
 Un resultado principal del déficit de ácido fólico es la anemia megaloblástica, producida
por una menor síntesis de purinas y pirimidinas.
 A consecuenciade ello,eltejidoeritropoyéticoesincapazde elaborarADN yde proliferar
 Nota: para evitar las complicaciones neurológicas del déficit de vitamina B12, es
importante valorarelorigendelaanemiamegaloblástica,antesdeinstituireltratamiento.
 El déficit de vitamina B12 y el déficit de folato causan síntomas similares.

29
 El ácido fólico se absorbe bien en el yeyuno normal.
 Si se ingierencantidadesexcesivasde la vitamina,se excretanporla
orina y las heces.
 La administración oral de ácido fólico carece de acciones tóxicas
conocidas.
 Se haninformadoreaccionesdehipersensibilidadpococomunesalas
inyecciones parenterales
C. Cianocobalamina (vitamina B12)
 El déficit de vitamina B12 puede ser consecuencia de unas bajas
concentraciones en la dieta o, con más frecuencia, de una escasa
absorciónde lavitaminaporfallade produccióndel factorintrínseco
enlascélulasparietalesgástricas(comoenla anemiaperniciosa),oa
una pérdida de actividad del receptor necesario para la captación
intestinal de la vitamina B12.
 El factor intrínsecoesuna GP producidaporlascélulasparietalesdel
estómago; es necesario para la absorción de la vitamina B12.
 En los pacientes sometidos a cirugía bariátrica (intervenciones
digestivasparacombatirla obesidad),se requierengrandesdosisde
vitamina B12 por VO, sublingual o en administración parenteral una
vez al mes.
 Los síndromes de malabsorción inespecíficos o la resección gástrica
pueden causar también un déficit de vitamina B 12.
 La vitaminapuedeadministrarseporVO(paralacarenciaenladieta),
IM o SC profunda (para la anemia perniciosa).
 La administración aislada de ácido fólico corrige la anomalía
hematológica y enmascara el déficit de vitamina B12, que luego
puede avanzar hasta una disfunción neurológica y una
neuropatología grave.
 La anemiamegaloblásticadebe tratarse en combinación de folato y
vitamina B12
 En la anemia perniciosa, el tratamiento debe durar toda la vida.
 La vitamina carece de efectos adversos conocidos.
 En raras ocasiones,se hanreportadodolorde cabeza,náuseas,vómitos,ylarinitisconla
formulación intranasal
D. Eritropoyetina y darbepoetina
 La eritropoyetina es una GP, elaborada normalmente por el riñón, que regula la
proliferación y diferenciación de los hematíes en la médula ósea.
 La eritropoyetinahumana,elaboradacontecnologíade ADN recombinante (epoetina),es
eficaz en:
o el tratamiento de la anemia producida por patología renal terminal
o la anemia asociada con la infección por el VIH y en la anemia de algunos
pacientes cancerosos.
 La darbepoetina es un tipo de eritropoyetina de acción prolongada, que difiere de esta
últimapor la adiciónde doscadenas de hidratosde carbono, característica que mejorasu
actividad biológica.
o La darbepoetina presenta un menor aclaramiento y una semivida aproximadamente
triple, en comparación con la epoetina.
o Debido al comienzo tardío de su acción, la darbepoetina carece de valor en el
tratamiento agudo de la anemia.

30
o Puede sernecesarioadministrarcomplementosde hierroparaobtenerunarespuesta
adecuada.
o Se administraporvía i.v.enlos pacientessometidos adiálisisrenal,peroespreferible
la vía s.c.
o Los efectosadversossongeneralmente bientolerados,peroenalgunoscasospueden
producirse aumentos de la presión arterial y artralgias.
o [Nota: el aumento de la presión arterial puede deberse a incrementos de la RVP y/o
de la viscosidad sanguínea.
 Cuando la epoetina se utiliza para aumentar la concentración de hemoglobina > 12 g/dl,
puedensobreveniraccidentescardiovascularespotencialmente mortales,mayorriesgode
muerte, acortamiento del tiempo de progresión tumoral y/o disminución de la
supervivencia.
 En todoslospacientesque recibenepoetinase hade administrarla dosismínimaeficazsin
superarlos 12 g/dl de hemoglobina,que nodebe aumentarmásde 1 g/dl enel plazode 2
semanas.
FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR LA DREPANOCITOSIS
A. Hidroxicarbamida
Los ensayos clínicos han mostrado que la hidroxicarbamida puede
aliviar el doloroso curso clínico de la drepanocitosis.
 La hidroxicarbamida también se utiliza actualmente para tratar la
leucemia mieloide crónica y la policitemia vera.
 En la drepanocitosis, el fármaco aumenta las concentraciones de
hemoglobina fetal y diluye la hemoglobina S (HbS) anormal.
 Este proceso dura varios meses.
 En lospacientestratadosse retrasa la polimerizaciónde la HbS, de
modoque nose producenlascrisisdolorosasdebidasal bloqueode
los capilares por los drepanocitos, con anoxia hística.
 Los efectos adversos importantes de la hidroxicarbamida son la
supresión de la médula ósea y la vasculitis cutánea.
 Es importante que laadministraciónde hidroxicarbamidase realicebajolasupervisiónde un
médico con experiencia en el tratamiento de la drepanocitosis.
B. Pentoxifilina
 La pentoxifilina es un derivado de la metilxantina al que se ha llamado “modificador
reológico”.
 Incrementaladeformabilidadde loseritrocitos(mejorasuflexibilidad)yreduce laviscosidad
de la sangre.
 Esto aminora la resistencia vascular sistémica total
 Mejora el flujo sanguíneo
 Fomenta la oxigenación tisular en pacientes con enfermedad vascular periférica.
 Estáindicadaparatratarlaclaudicaciónintermitente,enlacual controlademaneramodesta
el funcionamiento y los síntomas.
 Entre los usos no aprobados se incluye mejoría de los síntomas psicopatológicos en
pacientes con insuficiencia cerebrovascular.
 Se le ha estudiado en:
o angiopatías diabéticas
o TIA
o Ulceras de las piernas
o Anemias drepanocíticas
o ACV
o Fenómeno de Raynaud.
 Está disponible en tabletas de liberación controlada o extendida
 La dosis es de una tableta entera tres veces al día con alimento.

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