una evaluacion a este grupo de celulas especializadas de la retina

1. Dr. Cesar Alonso Rodríguez Palacios
R2 oftalmología

2. INTRODUCCIÓN
• La retina humana contiene tres tipos
principales de células gliales: microglia y dos
tipos de macroglia, astrocitos y células de
Müller (Fig. 19.1A).
• Las células microgliales son las principales
células inmunes innatas residentes de la retina.
• Juegan (en estrecha relación con las células
macrogliales y las células inmunes derivadas de
la sangre; Fig. 19.2A) papeles importantes en la
defensa del huésped contra los
microorganismos, el inicio de procesos
inflamatorios y los tejidos.

3. • Los astrocitos están asociados con las fibras nerviosas y los vasos sanguíneos
del plexo vascular superficial (Fig. 19.1A).
• Las células de Müller son las macroglias principales de la retina (Figs. 19.1A-B)
• En prácticamente todas las retinopatías, las células gliales activadas contribuyen
a la neuroprotección y la neurodegeneración en la retina.

4. MICROGLIA RETINAL
Las células microgliales son fagocitos
mononucleares transportados por la sangre
y células presentadoras de antígeno.
Las microglias ingresan a la retina a través
del cuerpo ciliar y las vasculaturas hialoides,
y luego a través de la cabeza del nervio
óptico, durante el desarrollo embrionario y
postnatal.
Las microglias en reposo se encuentran en
las capas de células nerviosas / ganglionares
plexiformes y nerviosas, y alrededor de los
vasos (Figs. 19.1A y 19.2B-C).

5. • Una vez que se detecta un estímulo
patogénico, las microglias se activan,
proliferan (Figs. 19.2A y 19.3C) y migran
hacia la región del daño (Figs. 19.2A, C)
donde las células matan bacterias,
liberan agentes citotóxicos y fagocitan
células escombros.
Si bien la microglia activada contribuye inicialmente a la protección neuronal
y la regeneración de los tejidos, la activación excesiva o prolongada de las
células por señales de alarma de fuentes exógenas y endógenas puede
conducir a una hiperactivación crónica y a la pérdida de mecanismos
autorreguladores que contribuyen a la inflamación y la degeneración de la
retina.

6. MICROGLIA EN REPOSO
• Las microglias en reposo están programadas para la tolerancia
inmunológica y muestran un fenotipo antiinflamatorio caracterizado, por
ejemplo, por la baja producción de óxido nítrico (NO) y anión
superóxido.
• TGF) -β e interleucina (IL) -10 que regulan negativamente las moléculas
presentadoras de antígeno como la histocompatibilidad mayor (MHC)
clase II, bloquean la expresión de genes inflamatorios e inhiben la
migración microglial y la actividad fagocítica.

7. Microglia Activación
• Las células microgliales se activan temprano en condiciones patológicas.
• La microgliosis está asociada y con frecuencia precede a la degeneración
de la retina (ver referencia 2 y referencias allí)
• Muchas retinopatías, como el desprendimiento de retina y la
vitreorretinopatía proliferativa (PVR), se caracterizan por un proceso
tripartito que involucra inflamación, respuesta inmune y coagulación /
fibrinólisis, que está mediada por la activación de células inmunes
(microglia en el parénquima retiniano). , monocitos / macrófagos y
neutrófilos derivados de la sangre en el espacio subretiniano y / o vítreo, y
leucostasis en los vasos sanguíneos).

8. Contribución microglial a la degeneración neuronal
• Aunque la inflamación normalmente protege de estímulos peligrosos y
restaura la homeostasis de los tejidos, la inflamación crónica, sobreestimulada
y desregulada es una causa importante de daño secundario en los tejidos.
• Fas-ligand y citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-1β.2 La mayoría de
estas moléculas secretadas por microglia pueden causar neurodegeneración
progresiva tras la exposición crónica.
• Los patrones moleculares asociados al daño liberados por las neuronas
degeneradas desencadenan la activación de microglía dependiente del
receptor Toll-like (TLR) que puede conducir a ataques contra las neuronas
sanas por la liberación de citocinas citotóxicas como TNF-α, la producción de
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y el inicio de respuestas inmunes
contra antígenos retinianos

9. Contribución microglial a la supervivencia neuronal
• La activación de la microglia también puede promover la neuroprotección y la
regeneración.
• La microglía en reposo y activada produce factores neurotróficos como el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor neurotrófico ciliar (CNTF), el
factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF) y el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), así como las citocinas antiinflamatorias
que facilitan supervivencia neuronal y fotorreceptora (véase la referencia 2 y las
referencias allí) .
• La microglia activada también beneficia a las células supervivientes al eliminar
subproductos tóxicos, patógenos, proteínas séricas extravasadas y restos celulares.
• Se demostró que la degeneración de fotorreceptores en ratones era promovida
por microglias residentes activadas, pero inhibida por precursores microgliales
derivados de la médula ósea

10. Microglia en la retina del envejecimiento
•
• La descomposición de la barrera hematoencefálica,
la expresión de MHC de clase II, la activación de la
microglía y el tráfico de células T activadas son
características del envejecimiento fisiológico18.
• En la retina adulta joven, la retina externa carece
de microglia (Fig. 19.2C).
• En el envejecimiento de la retina, la acumulación
subretiniana de microglia se desencadena por la
eliminación ineficiente de las lipoproteínas
fotorreceptoras oxidadas por el epitelio
pigmentario de la retina (RPE).
Con la edad avanzada, las células micro y macrogliales muestran signos aumentados
de gliosis. Microglia experimenta cambios relacionados con la edad en la expresión
génica que dan lugar a fenotipos patógenos y a una desregulación de las respuestas
inmunes.

11. ASTROCITOS RETINALES
• Los astrocitos se localizan en las capas de
fibras nerviosas / células ganglionares
(Figs. 19.1A y 19.3A); sus procesos
contactan los somas y los axones de las
células ganglionares de la retina y los
vasos sanguíneos superficiales (figs.
19.4A-B).
• Tanto los astrocitos como la microglia
desempeñan papeles cruciales en la
vascularización retiniana

13. • Los astrocitos, las células endoteliales vasculares y los pericitos son
inmigrantes del cerebro.
• En la retina madura, los astrocitos, las microglias, los pericitos y las células
de Müller normalmente inhiben la proliferación de las células endoteliales
vasculares, mantienen la estabilidad vascular y contribuyen a la formación
de la barrera sanguínea interna de la retina, que está constituida por
uniones estrechas entre las células endoteliales vasculares.
• En la retina en desarrollo, los astrocitos promueven la capacidad de las
células ganglionares de la retina para recibir información sináptica y el
crecimiento de los axones de las células ganglionares.

14. Astrocitos en la Retina Envejecida
• Se observaron disminuciones en el número de astrocitos y cambios glióticos de
los astrocitos en la retina humana de edad avanzada y en la DMAE.
• Estos cambios afectarán la capacidad de los astrocitos para mantener la
homeostasis de los tejidos y el apoyo de la función neuronal en la vejez, y
predispondrán la retina a enfermedades relacionadas con la edad, como el
glaucoma y la AMD.
• La degeneración de los astrocitos relacionada con la edad está asociada con un
descomposición de la barrera hematoencefálica e inflamación.
• Por otro lado, también se sugirió que se requiere astrogliosis inflamatoria para la
supervivencia de las células ganglionares de la retina en la retina envejecida y
enferma.

15. Astrocitos en la Retina Enferma
• Después de la lesión retiniana, los astrocitos se activan, proliferan,
migran, exhiben procesos y somas agrandados, y regulan los filamentos
intermedios, como la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), pero a menudo en
menor medida que las células de Müller (ver referencia 2 y referencias al
respecto).
• La elevación de la presión intraocular produce cambios perjudiciales de
los astrocitos en la cabeza del nervio óptico y la retina.
• La activación de los astrocitos inicialmente representa un intento celular de
limitar el alcance de la lesión neuronal, pero los astrocitos reactivos
también tienen efectos nocivos en los axones de las células del ganglio
retiniano por creando lesiones mecánicas y cambiando el microambiente
neuronal, lo que resulta en la activación de la autodestrucción autónoma
de las células ganglionares.

16. CELULAS GLIALES DE MÜLLER
• Las células de Müller son células gliales radiales
especializadas que abarcan todo el grosor de la retina
neural, desde la superficie vítrea hasta el espacio
subretiniano (figs. 19.1A-B).
• Sus somas están localizados en la capa nuclear interna.
• Dos procesos del tallo irradian desde el soma en
direcciones opuestas.

17. • El proceso del tallo externo se dirige
hacia el espacio subretiniano; aquí,
microvellosidades de células de Müller
rodean los segmentos internos del
fotorreceptor (Figs. 19.5A-B).
• Zonulae adherentes entre Müller y las
células fotorreceptoras forman la
membrana limitante externa de la retina.
• El proceso del tallo interno se proyecta
hacia la cámara vítrea; El final de este
proceso se expande en un pie en forma
de embudo (Fig. 19.5A).

18. • En la mácula, las células de Müller
muestran una morfología "en forma
de Z" porque
• los procesos externos acompañan a
los axones de cono centrífugos en la
capa de fibra de Henle (Figs. 19.6A-B).

19. • La retina humana contiene 4–5 millones de
células de Müller dispuestas regularmente
(Figs. 19.7C).
• Cada célula de Müller constituye el núcleo
de una columna de neuronas retinianas que
representa la unidad funcional más
pequeña para el "procesamiento de
información directa" .

20. • Dicha columna contiene un cono por célula de Müller (Figs. 19.7C –
D) y hasta 10 barras, así como 6 (fovea) y 4 (periferia) neuronas de la
capa nuclear interna, y 2.5 (fovea) y 0.3 (periferia) neuronas de la
capa de células ganglionares, respectivamente

21. • Las células de Müller brindan un apoyo crucial homeostático, metabólico
y funcional a las neuronas de sus columnas.
• Constituyen un vínculo anatómico y funcional entre las neuronas y los
compartimentos con los que necesitan intercambiar moléculas (vasos
sanguíneos, cámara vítrea, espacio subretiniano).
• La mayoría de los nutrientes, productos de "desecho", iones, agua y otras
moléculas son transportados a través de las células de Müller entre los
vasos y las neuronas.
• Las células de Müller desempeñan papeles cruciales en la regulación del
volumen del espacio extracelular, la homeostasis de iones y agua, y el
mantenimiento de la barrera interna de la retina sanguínea.

22. GUÍA DE LUZ
Debido a que la retina está invertida, la luz tiene que pasar por toda la
profundidad de la neuroretina antes de que llegue a los fotorreceptores.
En la retina como en cualquier otro órgano, las células y sus procesos y
orgánulos son objetos de fase que dispersan la luz entrante.
En particular, las sinapsis en las capas plexiformes tienen dimensiones cercanas
a 500 nm, es decir, dentro del rango de longitud de onda de la luz visible; Esto
los convierte en estructuras que dispersan la luz.
La retrodispersión de la luz de las estructuras celulares de la retina se utiliza
clínicamente mediante tomografía de coherencia óptica. Sin embargo, la
dispersión de la luz reducirá la sensibilidad visual y la agudeza, particularmente
fuera de la fóvea (donde las capas internas se desplazan hacia un lado y la luz
golpea directamente los conos;

23. • Fibras ópticas vivas que guían la luz a través de
las capas internas de la retina hacia los
fotorreceptores (Fig. 19.7A) .
• Los pies terminales en forma de embudo de las
células de Müller actúan como colectores de luz
en la superficie vitrea de la retina.
• El índice refractario de las células de Müller es
ligeramente más bajo que el de los segmentos
de fotorreceptores (que también son estructuras
que guían la luz), pero más alto que el del tejido
retiniano circundante. procesos del tallo y el del
vítreo

24. Soporte Glial a la Función de Fotorreceptores
• Existen dos ciclos metabólicos en la retina que regeneran los fotopigmentos, la
varilla y el ciclo visual del cono.
• En los segmentos externos del fotorreceptor, la retina todo trans se reduce a
retinol todo trans.
• El retinol todo trans derivado de varilla se regenera a 11-cis-retinal en el RPE,
mientras que el retinol todo trans derivado de cono es procesado por las células
de Müller.
• Las células de Müller convierten todo el retinol trans en 11-cis retiniano, que se
libera para la absorción por los fotorreceptores de cono.
• Los discos del segmento externo de fagocitosis de las células de Müller se
desprenden de los conos y contribuyen al ensamblaje y la renovación de los
segmentos externos del fotorreceptor mediante el suministro de lactosa, factor
derivado del epitelio pigmentario (PEDF) y ácido docosahexaenoico

25. REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD SINÁPTICA POR LA
ABSORCIÓN DE NEUROTRANSMISORES
• La "conformación" precisa (es decir, el control en el tiempo y el espacio) de
la actividad sináptica depende de la cinética de la liberación del
neurotransmisor presináptico y de la recaptación de moléculas transmisoras
en las células.
• En la neuroretina, las células fotorreceptoras, las neuronas y las células
gliales expresan transportadores de alta afinidad para los
neurotransmisores.
• Las células de Müller poseen sistemas de captación e intercambio para
varios neurotransmisores, incluidos glutamato y GABA.

26. EL MAL FUNCIONAMIENTO DE LA CAPTACIÓN GLIAL DE
GLUTAMATO CONTRIBUYE A LA DEGENERACIÓN DE LA
RETINA
• La toxicidad del glutamato es una causa importante de pérdida neuronal en
muchos trastornos de la retina, incluidos el glaucoma, la isquemia, la diabetes
y la degeneración hereditaria de fotorreceptores.
• Un mal funcionamiento y / o regulación negativa de GLAST puede causar o
contribuir a un aumento del glutamato extracelular hacia niveles excitotóxicos.
La hipoxia facilita la formación de radicales libres en las mitocondrias; la
peroxidación lipídica resultante interrumpe el transporte de glutamato a las
células de Müller.
• Este mecanismo es una causa de disfunción y degeneración neuronal en
diversas retinopatías, incluidas la retinopatía diabética y la neuropatía óptica
hereditaria de Leber.

27. Ciclo Glutamato-Glutamina
• Para garantizar el reciclaje del transmisor sináptico, las células de Müller
están dotadas de enzimas específicas. Después de que GABA es absorbido
por las células de Müller, la transaminasa de GABA lo convierte fácilmente
en glutamato; El glutamato se convierte en glutamina por la glutamina
sintetasa (Fig. 19.8).
• La glutamina sintetasa se localiza exclusivamente en las células gliales.71 La
glutamina se libera de las células de Müller y es absorbida por las neuronas
como un precursor para la resíntesis de glutamato y GABA (Fig. 19.8) .
• Mientras que las células fotorreceptoras producen solo una parte del
glutamato de la glutamina gliaderivada (y también toma glutamato de la
hendidura sináptica y produce glutamato de otros sustratos), la producción
de glutamato en las células bipolares y ganglionares depende casi por
completo de la glutamina derivada de la glía

29. ACLARAMIENTO DE AGUA
• El agua se acumula en el tejido retiniano como resultado de una entrada
de agua de la sangre acoplada a la absorción de glucosa, una entrada de
agua desde el vítreo y la producción metabólica de agua por la degradación
oxidativa de la glucosa.
• La acumulación de agua metabólica es especialmente abundante en el
tejido macular que muestra una alta actividad metabólica y una alta
densidad de células. Esto genera la necesidad de un flujo constitutivo
sustancial de agua desde la retina hacia la sangre.
• Además, los cambios de iones transmembrana asociados con la actividad
neuronal (en particular, con la señalización glutamatérgica ionotrópica)
necesitan, por razones osmóticas, ser amortiguadas por un rápido
transporte de agua a través de las membranas gliales.

31. ACOPLAMIENTO NEUROVASCULAR
• Para satisfacer las demandas metabólicas extremadamente altas y el
consumo de oxígeno de la retina, 88 la capacidad de regular el flujo
sanguíneo local es crítica para la función retiniana.
• La estimulación con luz induce hiperemia funcional a través de la dilatación
de las arteriolas retinianas.
• Neurona a glía purinérgica la señalización y las ondas de calcio gliales están
involucradas en la regulación dependiente de la actividad del flujo sanguíneo
en el plexo vascular superficial en dependencia de la actividad sináptica en la
capa plexiforme interna.
• En respuesta a la luz, las neuronas retinianas liberan ATP en la capa
plexiforme interna que induce respuestas de calcio en las células de Müller
(Figs. 19.3D y 19.9F)

33. RESPUESTAS AL ESTRÉS MECÁNICO
• La remodelación dependiente de la actividad de los procesos celulares de
Müller (Figs. 19.14B – D) está respaldada por las propiedades viscoelásticas de
las células. Las células de Müller son más suaves que las neuronas; en
particular, los procesos dentro de las capas plexiformes son muy suaves.
• Debido a que las neuritas en crecimiento prefieren sustratos blandos, 131
procesos gliales blandos pueden apoyar el crecimiento de procesos neuronales
implicados en la plasticidad sináptica.
• La gliosis de las células de Müller se asocia con un aumento de la célula.
rigidez resultante principalmente de la regulación positiva de filamentos
intermedios como GFAP.Esto inhibirá el crecimiento de neuritas y podría ser
una razón para la reparación aberrante del tejido después de la lesión
retiniana.
• El aumento de la rigidez de las células glióticas de Müller también puede ser
responsable del hecho de que, en la neovascularización retiniana, crecen
nuevos vasos sanguíneos hacia el vítreo en lugar de dentro del tejido retiniano.

34. • Fig. 19.14 El glutamato y la isquemia inducen alteraciones
morfológicas de las neuronas y las células de Müller en la
retina del conejillo de indias.
• (A) El corte retiniano muestra las células de Müller y los planos
ópticos en la capa de células ganglionares (GCL) y la capa
plexiforme interna (IPL) que se utilizaron para registrar las
alteraciones morfológicas de las células. Las células de Müller
se tiñen selectivamente de verde, mientras que las estructuras
neuronales son oscuras.
• (B) La totalidad de la retina se expuso a glutamato (1 mM)
durante 10 min. Arriba: la exposición al glutamato produce una
inflamación de los cuerpos celulares neuronales en el GCL
(rojo). Las estructuras alargadas son haces de fibras nerviosas.
Abajo: el glutamato causa una reducción en el grosor de los
procesos de células madre de Müller que atraviesan el IPL
(verde) como resultado de una inflamación de las sinapsis
entre los procesos de células de Müller (rojo).
• (C) También se observó una disminución del grosor de los
procesos celulares de Müller (y un aumento en el tamaño de
los cuerpos celulares neuronales; no se muestra) poco después
de una isquemia de la retina de 1 h.
• (D) Glutamato (1 mM) induce una disminución del volumen del
espacio extracelular en la IPL. Esto está asociado con una
disminución del área de la sección transversal de los procesos
celulares de Müller que atraviesan la IPL. INL, capa nuclear
interna; ONL, capa nuclear externa; OPL, capa plexiforme
externa. Barras de escala: 20 μm.

35. GRACIAS