Este documento discute la farmacogenómica y su papel en el desarrollo de medicamentos. La farmacogenómica estudia cómo los genes individuales afectan la susceptibilidad a las enfermedades y la respuesta a los medicamentos. El conocimiento de la variabilidad genética puede ayudar a predecir efectos adversos, identificar poblaciones susceptibles y desarrollar biomarcadores. Esto puede acortar los ensayos clínicos y mejorar la seguridad y eficacia de los medicamentos. Sin embargo, también plantea consideraciones éticas

1. FARMACOGENÓMICA
Medicamentos a la medida
Investigación y Desarrollo de Procesos
en la Industria Farmacéutica
Alex Armando Sáez Vega MSc
Doctor en Ciencias Químicas

2. Contenido
•
Introducción
•
Farmacogenómica
•
Perspectivas & Consideraciones éticas

3. Introducción
Watson and Crick, May 1953
Olby, The Path to the Double Helix, 1974

4. Gen
DNA
PROTEINA
Transcripción
Traducción
RNA
Metabolitos
Procesos

5. • El Genoma humano es el DNA 23 pares de cromosomas
- 44 autosomas más dos cromosomas sexuales. (Núcleo)
- Mitocondria: 16,600 p.b. cromosoma circular

13. • Alrededor del 2% DNA humano codifica para genes
funcionales.

14. Genomica: Disciplinas Derivadas
• Transcriptomica
– Transcripción es una copia RNA de un gen
– Transcriptoma son todas RNA copias de genes en
una celula, tejido o individuo
• Proteomica
– Proteoma son todas las proteinas en una celula,
tejido o individuo
• Metabolomica
– Metaboloma son todas las pequeñas moleculas
componentes de una celula, tejido o individuo producidas
por las proteinas del proteoma

15. Farmacogenómica
“Estudio de la variabilidad de la
expresión de Genes individuales
involucrados en la susceptibilidad a
una enfermedad así como a una
droga a nivel celular, de tejido,
individual o de población”
(European Agency Evaluation of Medicinal Products. EMEA)
Pharmacological Research 49. 2004

16. De 500 a 18.000 Blancos moleculares
“Compañía sin PG no estará en 20 años” (Venter)
Pharmacological Research 49. 2004

17. Ejemplo:
Fibrosis Quística
• 700 Mutaciones
(Monogénica)
Cromosoma 7 (CFTR)
• Proteína 1500 a.a.
• Cl- Membrana apical – Células Epiteliales
• Degradación (Prot. Normal-mal transp.)
• No Funcional
• Azoospermia
DDT. Vol. 4. No. 3. Marzo. 1999.
Current Opinion in Biotechnology. 9. 1998

18. Posibles Soluciones
• Droga Chaperona
• Flujo de Cloruro
• Genética específica

19. What patients want:
The right drug, at the right
time, in the right dose…!

20. TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6. 2002
International Journal of cardiology. 76. 2000

22. Function
System
OPRM1
Genes Canditates Associated with
Addictive Diseases
Gene
Chromosomal
Location
Receptor
Opioidergic
6q24-q25
PDYN
Ligand
Opioidergic
20pter-p12.2
DRD4
Receptor
Dopaminergic
11p15.5
SLC6A3 (DAT1)
Transporter
Dopaminergic
5p15.3
DBH
Metabolism
Dopaminergic
9q34
TPH1
Metabolism
Serotonergic
11p15.3-p14
HTR1B
Receptor
Serotonergic
6q13
SLC6A4 (5-HTT)
Transporter
Serotonergic
17q11.1-q12
GABRA1
Receptor
GABA-ergic
5q34-q35
GABRA6
Receptor
GABA-ergic
5q31.1-q35
GABRB1
Receptor
GABA-ergic
4p13-p12
NPY
Ligand
Neuromodulatory
7p15.1
FAAH
Metabolism
Cannabinoidergic
1p33b
MAOA
Metabolism
Catecholaminergic, serotonergic
Xp11.23
COMT
Metabolism
Catecholaminergic
22q11.2
ADH1B
Metabolism
Alcohol metabolism
4q22
ADH1C
Metabolism
Alcohol metabolism
4q22
ALDH2
Metabolism
Alcohol metabolism
12q24.2
CYP2D6
Metabolism
Drug metabolism (e.g., opioids)
22q13.1
CYP2A6
Metabolism
Drug metabolism (e.g. nicotine)
19q13.2
International workshop. Barcelona. 2005

23. Tres o más copias de CYP2D6 funcionales causan
mayor adicción a opioides.
~10% de la población Caucásica es homocigotica para alelos del
gen CYP2D6 de la Citocromo P450 que no metaboliza
Debrisoquina (HTA). hipotension vascular.
CYP 2D6 Tiene baja actividad entre 7-10% de
Caucásicos, resultando en alta concentración en plasma.
NEJM. 2004; 351

24. • 10% Afroamericanos tienen polimorfismo en los
alelos de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
– Anemia hemolitica (Primaquina).
• Homocigoticos para alelos con ausencia del intron 16
del gen de enzima convertidora de angiotensina
(ACE) no mostraron beneficios al usar enalapril.

25. • Hay muchos alelos polimorficos del gen de la Nacetiltransferasa (NAT2) con reducida (o acelerada)
capacidad de inactivar Isoniazida.
– Algunos individuos desarrollan neuropatía periferal en
reacción a esta droga.
– Algunos alelos de NAT2 también se asocian con
susceptibilidad a varias formas de cancer
• Alelos polimorficos del gen de la Tiopurina
metiltransferasa (TPMT). Eficiencia terapéutica de
Tiopurinas (Quimioterapia).

26. • EU/año- 5 millones de reacciones adversas
• >2 millones serias
• > 100.000 fatales
Pharmacological Research 49. 2004

27. Hsp90
Fase I
Cancer Detection and Prevention 26 (2002)
480848-Inhibidor de Enzima asociada a Fosfolipasa
480848
A2 (Aterosclerosis) Fase II.
462795-Inhibidor de Catepsina K (Osteoporosis).
462795
Fase I
GlaxoSmithKline

28. ¿Cómo se determinan
Polimorfismos?
DNA chip microarrays

29. Known Agents
Oxidant Stressors
Polycyclic Aromatic
Hydrocarbons
Suspected
Toxicant
Peroxisome
Proliferators
Raw
Data
Group A
Toxicant
Signature
Group B
Group C
No Match
No Match
Match
Molecular Pharmacology, 60, 2001.

30. “If it were not for the great variability
among individuals, medicine might as well
be a science and not an art.”
Sir William Osler, 1892
“…nobody can know medicine who is
ignorant what a man is.”
Hipocrates (V BC)

32. Pasos en el uso de la farmacogenómica
Bloqueador de canales
de calcio (nivel de la
Cadena ligera de miosina)
OECDworkshop. Italia(Roma).Oct. 2005

36. Perspectivas
• Identificación de poblaciones susceptibles
– Enfermedades; respuesta a drogas
• Desarrollo de Biomarcadores
– Enfermedades y seguridad de drogas; toxicidad/efecto
• información sobre el modo de acción
– Perfil de expresión genético perfil/fingerprinting
• Menor tiempo en pruebas clínicas
• Prevención
• Cambios curriculares

37. Consideraciones Éticas
• No hay una legislación de regulación y uso de PG.
• La Legislación de la PG puede usarse mal politicamente.
• Selección de Género (India y China)
• Abuso del conocimiento PG
• Enfermedades Huérfanas

38. Famosos que nacieron con
enfermedades hereditarias
¿Es la genómica Stephen Hawking (ALS)
un
método de selección?
Abraham Lincoln (Acromegalia)
Beethoven
(Hemocromatosis Hereditaria)

39. Bibliografia
Pharmacological Research 49 (2004) 375–379
Cancer Detection and Prevention 26 (2002) 405–410
International Journal of Antimiorobial Agents 26S (2005)
Molecular Diagnosis Vol. 4 No. 4 (1999)
Cancer Letters xx (2005) 1
Pathologie Biologie 52 (2004) 332–337
TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.6. 2002
DDT Vol. 8, No. 7 April 2003
Drug Resistance Updates 7 (2004) 325–331
TRENDS in Biotechnology Vol.20 No.1 January 2002
Toxicology and Applied Pharmacology 207 (2005)
Pharmacology & Therapeutics 109 (2006) 92 – 106
Current Anaesthesia & Critical Care (2004) 15, 37–45
Archives of Medical Research 37 (2006) 181–183

40. ¿Preguntas?
¡¡NEGROS!!

41. 41