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EL FÁRMACO IDEAL
SEGÚN TU GENOMA
Margarita García Vera| Sol Galindo Cerón | Jahir de Jesús Flores Martínez
BUAP
Facultad de
Medicina
DHTIC’S
INDICE:
Resumen
Introducción
1. Antecedentes históricos
1.1 Aportaciones destacadas
2. aplicaciones
2.1 cambio en el desarrollo de medicamentos
2.2 desarrollo clínico
2.3 Propuesta de las empresas farmacéuticas para mejorar los resultados
en base a la farmacogenómica.
3 Investigaciones recientes
3.1 Avances y últimas aportaciones
3.2 Biomarcadores en la farmacogenómica
3.3 Factores para el desarrollo de la farmacogenómica
3.4 Técnicas e investigaciones recién implementadas
Conclusión
El fármaco ideal según tu genoma
Resumen
La farmacogenómica estudia las variantes del ADN y ARN con respecto a la
respuesta farmacéutica, para explicar las variaciones toxicológicas entre un
individuo y otro, se está comenzando a innovar con la implementación de nuevas
dianas terapéuticas o biomarcadores que lleven al desarrollo y obtención de nuevos
fármacos que nos proporcionen resultados exitosos con respecto a la aplicación de
esta ciencia en la terapéutica.
Introducción
La farmacogenómica es una ciencia que busca explicar la variabilidad en las
respuestas de un fármaco y la implicación de la genética en dichas variaciones.
Aunque también estudia las variantes del ADN y ARN con respecto a la respuesta
de los fármacos, ya que busca explicar los diferentes resultados de acuerdo a la
respuesta con respecto a la eficacia y toxicidad que presenta cada individuo ante
diversos medicamentos y así poder comprender las bases moleculares de las
variables y facilitar la búsqueda de dianas terapéuticas alternas.
Debido a la presencia de algunas enzimas metabolizantes de fármacos los
medicamentos pueden participar como sustratos inhibidores o inductores de dichas
enzimas, la actividad de éstas varía entre los individuos.Esta variabilidad enzimática
puede ser determinada por el análisis del ADN recombinante como son: el análisis
de restricción del ADN genómico Fragmentos de Restricción de Longitud Polimórfica
(RFLP), y la amplificación enzimática del ADN por la Reacción en Cadena de
la Polimerasa (PCR) tecnología que se ha empleado en estudios clínicos que
permiten conocer los mecanismos de las variaciones heredadas en las respuestas
a los fármacos las cuales son reguladas por los genes de cada individuo de las
diferentes razas.
La farmacogenómica no sólo tiene el potencial de influir en la eficacia y la seguridad,
sino que se está convirtiendo en una fuente de desarrollo de medicamentos aún
más rápida y eficiente.
Cada ser humano es diferente con respecto a su genoma provocando una reacción
diferente del mismo fármaco en otras personas, por eso es que comprenderemos
porque es que estos afectan, benefician o simplemente no tienen efecto sobre los
humanos y el futuro de esta innovadora rama.
1. Antecedentes históricos
1.1 Aportaciones destacadas
La respuesta genética a los fármacos fue hablada tentativamente por Sir Archibald
Garrot en 1931 en su libro “Factores innatos en enfermedades” y por J.B.S. Haldane
en 1949 en un artículo llamado “Enfermedad y evolución” pero nace como nueva
rama en 1950 cuando se fusionan la farmacología y genética.
El campo de la farmacogenética recobra interés en 1973, cuando Vesell y sus
colegas demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos
es menos divergente que en gemelos no idénticos.
El polimorfismo genético fue descrito por Ford en 1940 y actualizado por Meyer en
1991. Un polimorfismo se define como una característica monogénica o Mendeliana
que se expresa en la población en al menos dos fenotipos.
En los últimos años se han realizado un gran número de estudios de investigación
que han dado lugar al descubrimiento de nuevos biomarcadores. Sin embargo,
estos datos deben ser evaluados con cautela y en muchos casos se requieren
ensayos confirmatorios antes de aplicarse al desarrollo de medicamentos. Por lo
tanto, pasarán años antes de que estos nuevos fármacos guiados por
biomarcadores sean aprobados por las autoridades reguladoras y lleguen a estar
disponibles para el tratamiento de los pacientes.
2.- Aplicaciones.
Para poder tratar la farmacogenómica a fondo, debemos ponernos en contexto. El
genoma humano cuenta con 3 mil millones de pares de bases, y variaciones de
bases únicas (SNP por sus siglas en ingles "single nucleotide polymorphism) Esto
nos muestra las diferentes variaciones proteicas que puede tener el material
genético. Cuando el fármaco ha ingresado efectivamente en el organismo, ocurren
procesos farmacológicos (farmacocinéticos y farmacodinámicos) intrínsecos a cada
prescripción particular que determinarán en qué medida el principio activo llega a la
biofase e interactúa con su receptor para desencadenar una respuesta.
La variabilidad de la expresión de los transportadores, las enzimas metabolizadas
o los receptores, es multifactorial, pero depende principalmente de factores
genéticos, como el polimorfismo. Se considera que un gen es polimórfico cuando
presenta variaciones en su secuencia y estas variantes tienen una frecuencia mayor
al 1% en la población. En estos casos, el estudio de los polimorfismos permitiría
predecir el comportamiento particular del proceso farmacológico involucrado, de las
enzimas de biotransformación como medio metabolizador lento (Poor Metabolice,
PM), metabolizador normal, rápido o ultrarrápido, conociendo estos detalles
entonces definimos que:
La respuesta adversa de un individuo a un fármaco podrá ir desde un fracaso
terapéutico hasta una reacción de toxicidad. La variación se da a diversos niveles
enzimáticos: Citocromo P450, otras enzimas, transportadoras de membrana,
receptores, canales iónicos.
Se busca explicar la variabilidad de la eficacia, estudiar el mecanismo de acción,
rescatar el principio activo o compuesto a través de la identificación de los pacientes
que presentaron una respuesta y descubrimiento de nuevas dianas.
Etiología de la enfermedad: Con el de objetivo administrar el fármaco correcto al
paciente correcto.
El desarrollo de los fármacos es un proceso analítico del desarrollo de fármacos en
sus primeras etapas, de su validez en el ámbito clínico y el perfil de riesgo y
beneficio de la respuesta en el paciente. Prácticamente todas las enfermedades
caracterizadas actualmente como entidades únicas, realmente son conjuntos de
subtipos de la enfermedad que comparten rasgos clínicos, paraclínicos y hasta
histopatológicos, pero que se diferencian a nivel molecular, dependiendo de los
genes que se expresan o dejan de expresar en cada subtipo.
Disciplina
Concepto y campo de trabajo
Genómica
Estudia la totalidad de la información genética que posee un organismo
(genoma) y sus funciones, regulación y transmisión
Farmacogenómica
Estudia las variaciones en las características del ADN y el ARN que se
relacionan con la respuesta a los fármacos
Transcriptómica
Estudia el conjunto de ARN (ARNr, ARNt, ARNm) que existe en una
célula, tejido u órgano, para cuantificar el nivel de expresión de genes
Epigenética
Estudio de modificaciones en la expresión de genes no debidas a una
alteración de la secuencia del ADN, sino a metilación de este,
modificación de histonas o ARN no codificante
Proteómica
Estudia la dotación completa de proteínas (proteoma), en particular su
estructura y función, regulación, localización específica subcelular,
abundancia relativa y cambios en respuesta a estímulos
Metabolómica
Estudia el sistema constituido por el conjunto de moléculas que
componen los intermediarios metabólicos, metabolitos, hormonas y
otras moléculas señal, y los metabolitos secundarios, que se pueden
encontrar en un sistema biológico para evaluar el estatus fisiológico de
un organismo, órgano, tejido o célula
Citómica
Integra la genómica y la proteómica con la función dinámica de los
sistemas celulares complejos mediante el análisis de células
individuales
Bioinformática
Disciplina que utiliza la tecnología de la información para organizar,
analizar y distribuir la información sobre biomoléculas con la finalidad
de responder preguntas complejas
[Tabla1. Conceptos básicos]
Los polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras, transportadores,
receptores y otras dianas farmacológicas contribuyen a explicar las diferencias
interindividuales en la eficacia y toxicidad de muchos medicamentos, y este es el
campo de estudio de la farmacogenética. La farmacogenómica es un concepto más
amplio; consiste en el estudio de la relación entre las variaciones en las
características del ADN y ARN y la respuesta a los fármacos, para comprender las
bases moleculares de la variabilidad en la respuesta de los pacientes e identificar
nuevas dianas terapéuticas. Lo que nos lleva al desarrollo de una medicina
individualizada.
La medicina individualizada se puede ver como una extensión del uso racional de
medicamentos, ya que pretende administrar el fármaco correcto al paciente correcto
y a la dosis correcta. No obstante, no se ha podido practicar por falta de
conocimiento sobre la fisiopatología de la enfermedad y los mecanismos de acción
de los medicamentos, pues para esto, ha tenido que desarrollar una parte esencial
conocida como “farmacoterapia.”
La farmacoterapia totalmente individualizada, es entendida para dirigir el fármaco a
cada paciente concreto, es muy difícil de alcanzar. Lo que se está consiguiendo es
una farmacoterapia estratificada, que es el abordaje de un grupo de pacientes que
comparten algunas características biológicas detectadas con un test de diagnóstico
molecular para seleccionar el tratamiento más adecuado para ese grupo.
Biología
de sistemas
Aplicación de las ciencias computacionales, las matemáticas y la
estadística a la biología para analizar la complejidad de los sistemas
biológicos y comprender cómo funcionan. Integra los datos genómicos,
bioquímicos, celulares, fisiológicos y clínicos para crear un modelo
capaz de predecir un hecho biológico
Farmacología de
sistemas
Integración de los datos genómicos, bioquímicos, celulares, fisiológicos
y clínicos para crear un modelo capaz de predecir la respuesta de un
sistema enfermo a una posible intervención terapéutica.
2.1 Cambio en el desarrollo de medicamentos
El desarrollo de un nuevo medicamento va encaminado a la identificación y
validación de una diana terapéutica por lo cual es un proceso largo y con una tasa
extremadamente alta de fracasos en todos sus estadios. Se deben iniciar múltiples
proyectos en fases tempranas de investigación para conseguir lanzar un solo
medicamento al mercado, que debe ser capaz de recuperar toda la inversión
realizada en el resto de proyectos fallidos. Además, toda la inversión puede ponerse
en peligro por reacciones adversas infrecuentes, pero de carácter grave, que son
detectadas cuando el fármaco está en el mercado.
El aumento del interés de las compañías farmacéuticas y biotecnológicas por la
medicina estratificada se justifica por la ineficiencia del modelo actual de desarrollo
de medicamentos.
El número de nuevos fármacos aprobados anualmente por la Food and Drug
Administration (FDA) durante el período 1996 a 2010 ha disminuido de 56 a 21, y el
70% del dinero invertido en investigación y desarrollo se ha malgastado por fracasos
durante el proceso de desarrollo de medicamentos. Además, el tiempo global de
desarrollo ha aumentado de 9,7 años en la década de 1990 a 13,9 años en este
siglo. La tasa de éxito actual para llevar un fármaco al mercado es tan baja como 5-
8% esta alta tasa de fracaso generalmente depende de la falta de eficacia esperada,
el fallo para diferenciarse de un fármaco comparador o un problema de seguridad.
Estos 3 problemas podrían limitarse con el descubrimiento de marcadores genéticos
durante el desarrollo clínico, consiguiendo que más fármacos lleguen al mercado.
Por lo tanto, parece necesario cambiar de estrategia, aunque el proceso de
transformación sea difícil. La integración de biomarcadores en los programas de
desarrollo clínico puede facilitar el progreso de nuevos medicamentos; no obstante,
se requiere la colaboración de las compañías de diagnóstico molecular, que deben
adherirse a los principios de la medicina estratificada donde los fármacos se
desarrollan para subgrupos de pacientes bien definidos desde el punto de vista
biológico. Esta estrategia probablemente sea más coste-efectiva si se reduce la tasa
de fracaso en el desarrollo de medicamentos.
El codesarrollo de biomarcadores y fármacos es un proceso continuo que pasa por
la validez analítica del biomarcador en una etapa temprana del desarrollo de
fármacos, su validez clínica (capacidad de seleccionar y estratificar a los pacientes)
y utilidad clínica (capacidad para asegurar que el paciente seleccionado tendrá un
mejor perfil riesgo/beneficio cuando sea tratado con el fármaco después del análisis
del biomarcador).
La aplicación de biomarcadores capaces de predecir la eficacia y/o la seguridad
reducirá el tiempo y el coste del desarrollo de medicamentos. No obstante, la
producción de fármacos dirigidosa subpoblaciones de pacientes con características
determinadas que podrían ser percibidas por la industria como una pérdida de
beneficios potenciales.
2.2 Desarrollo clínico
En el desarrollo clínico se deben diferenciar los estudios farmacogenómicos de
eficacia (útiles para estratificar a los pacientes) de los de seguridad (altamente
específicos de cada individuo). Los biomarcadores de eficacia y seguridad deberían
ser identificados lo más pronto posible en el desarrollo de un medicamento para
poder incorporarlos en los ensayos de las fases tardías para su validación clínica.
Las estrategias de estratificación en base a ciertos polimorfismos se pueden utilizar
para evaluar la respuesta en subgrupos de pacientes, es decir, para enriquecer la
población de individuos con mayor probabilidad de responder al tratamiento.
Los estudios farmacogenómicos en fases tempranas (I y II) pueden servir para
identificar a los pacientes que requieren una pauta de dosificación diferente, bien
una mayor dosis para conseguir eficacia o bien una dosis inferior para evitar
toxicidad, y para simplificar y acortar la fase III, aumentando las probabilidades de
demostrar eficacia.
A medida que se vayan descubriendo y validando biomarcadores, la tendencia será
el codesarrollo del fármaco y de su test diagnóstico (por ejemplo, trastuzumab y
expresión de Her-2), con la ventaja de que un biomarcador puede orientar los
ensayos clínicos fase III y dirigirlos a poblaciones de pacientes más seleccionadas
y reducidas, ahorrando tiempo y costes. Disponer de un test validado en el momento
de solicitar el registro de un nuevo medicamento confiere a este un valor añadido
de innovación y diferenciación; No obstante, la identificación y validación de un
biomarcador y el desarrollo de un test a partir de él puede ser tan complicado y
costoso como el desarrollar un fármaco.
La FDA recomienda obtener muestras en todos los ensayos durante el desarrollo
clínico, con el fin de que sea posible realizar análisis retrospectivos para evaluar
asociaciones potenciales de biomarcadores que no se conocían al inicio del estudio,
o que se descubren en fases más tardías del desarrollo clínico.
La proteómica puede facilitar la optimización de los ensayos clínicos, identificando
biomarcadores no invasivos de diagnóstico y pronóstico de la respuesta del paciente
a la administración del fármaco. La comparación, durante las fases I y II, del perfil
proteómico puede conducir a la identificación de proteínas biomarcadoras que
diferencian a los individuos que van a responder bien al fármaco de aquellos en los
que este va a provocar toxicidad o va a presentar baja eficacia. Estos biomarcadores
se analizarán en las fases III y IV antes de la administración del fármaco para
seleccionar a los pacientes que participarán en los ensayos y para ajustar las dosis
de administración; o bien, tras la administración del fármaco, para suspender el
tratamiento en los que no vayan a responder.
Aunque existan factores para la optimización de los ensayos clínicos, existen
obstáculos basados en el financiamiento, identificación y prudencia en cuanto se
requiriera ordenar una prueba en la consulta diaria, el tiempo de espera para
obtener los resultados de las pruebas farmacogenómicas, sin mencionar el costo de
dichas pruebas, y la preocupación de falta de reembolso de esta,
2.3 Propuesta de las empresas farmacéuticas para mejorar los resultados en
base a la farmacogenómica.
Investigación farmacogenómica sistemática de dianas farmacológicas y vías
relacionadas en los programas de desarrollo de medicamentos cuando el
mecanismo de acción es conocido, por ejemplo, utilizando la investigación de
genes candidatos
Nuevas aproximaciones para definir los fenotipos en los ensayos clínicos. La
utilización de parámetros fenotípicos que son causales o están muy próximos a la
fisiopatología (técnicas de imagen, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo o
suero) o la farmacodinamia (ocupación de receptores) puede mejorar la
resolución
Exploración de aproximaciones analíticas sofisticadas que incluyan datos
genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos, con la ayuda de la
bioinformática y la bioestadística
Continuar invirtiendo en investigación básica tanto en la industria como en la
universidad para mejorar el conocimiento de la biología y la genética de la
enfermedad para que se puedan generar hipótesis
Aumentar las inversiones en estudios preclínicos para definir mejor las vías de
respuesta a los fármacos
Armonizar los estándares de recogida de muestras y datos para facilitar los
estudios colaborativos
Cuando no hay hipótesis, se debe plantear la realización de estudios de
asociación de genoma completo, si es factible
Interacción precoz con las autoridades reguladoras para determinar el mejor
modo de aprobar una prueba diagnóstica
Aumentar las actividades farmacogenómicas en áreas terapéuticas diferentes de
la oncología
Medidas para aumentar el poder estadístico, por ejemplo, combinando datos de
diferentes estudios
Formación en farmacogenómica para aumentar la aceptación de los estudios
farmacogenómicos por los comités éticos y los sujetos participantes
Colaboración de las autoridades reguladoras para animar y facilitar la
investigación farmacogenómica
[Tabla 2.Propuestas para mejora de resultados]
2.4 Papel de las agencias reguladoras
Las autoridades reguladoras se interesan por la investigación farmacogenómica por
2 motivos principales: las aproximaciones de tratamiento empírico están limitadas
para maximizar el impacto terapéutico y la tasa de fracaso en el desarrollo de
fármacos se puede atenuar con un mejor entendimiento de la enfermedad y la
variabilidad en la respuesta a los fármacos.
Tanto la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como la FDA han publicado
recomendaciones para integrar la farmacogenómica en el desarrollo de
medicamentos y promover la uniformidad en el diseño y realización de estos
estudios. Aunque se han producido enormes avances en esta área, los reguladores
y las compañías farmacéuticas continúan dependiendo cual es el mejor modo de
incorporar esta investigación en el desarrollo de medicamentos.
La FDA ha creado una vía de envío voluntario de datos de investigación
exploratorios con el objetivo de crear un entorno adecuado de interacción entre
reguladores y otros interesados, sin llegar a adoptar una decisión regulatoria.
Además, dispone de un grupo genómico de revisores que ayuda a las compañías
farmacéuticas a desarrollar protocolos de ensayos clínicos científicamente más
rigurosos, incluyendo marcadores farmacogenéticos cuando sean necesarios.
3 Investigaciones recientes
3.1 Avances y últimas aportaciones
El campo de la farmacogenómica requiere de un gran esfuerzo humano y de
recursos tanto técnicos como económicos para su desarrollo ya que se va
desarrollando a bases de múltiples proyectos y experimentos que pueden tornarse
fallidos por reacciones adversas inusuales; para el desarrollo de nuevos fármacos
se requiere de la integración de un trabajo en equipo por parte de las compañías de
diagnóstico molecular que debe seguir los lineamientos de la medicina estratificada
donde los fármacos se desarrollan en subgrupos para cierta población con
características biológicas bien definidas.
Es difícil predecir hoy el alcance del futuro de la farmacogenómica, pero
indudablemente con la disponibilidad de cada uno de los análisis que contribuyan a
maximizar la eficacia y evitar efectos secundarios de las drogas que prescribimos,
nos habremos acercado un poco más a la antigua premisa médica de tratar
pacientes en lugar de enfermedades. El senado de EE.UU ha propuesto
recientemente la creación de un modelo colaborativo orientado al desarrollo de un
sistema de prescripción genómica (genomic prescribing system o GPS)
demostrando el interés estratégico en recorrer el camino hacia la medicina
personalizada.
A pesar de la creación de nuevos modelos para el desarrollo de la farmacogenómica
la falta de conciencia de los datos farmacogenómicos, incertidumbre sobre la forma
de interpretar un resultado de la prueba y las medidas tomadas en base a un
resultado farmacogenómico son factores que pueden retrasar la invención de esta
ciencia moderna como el desconocimiento del paciente y la sociedad sobre la
importancia de desarrollo de la farmacogenómica.
3.2 Biomarcadores en la farmacogenómica
Diversas investigaciones extensas concomitantes se han llevado a cabo para
encontrar biomarcadores genéticos asociados con la susceptibilidad, el diagnostico,
el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con técnicas de genes
candidatos, se piensa que el emplear biomarcadores ayuda a predecir los
resultados en cuanto al tiempo y la forma en que se obtendrá el efecto del fármaco
lo cual sirve para obtener una reducción en cuanto intentos fallidos y coste del
desarrollo de nuevos fármacos.
Se cree que para tener mejores resultados en un futuro, ahora es el momento
adecuado de tomar a los biomarcadores como objeto de calificación, que tipo de
pruebas son aceptables y una mayor armonización entre los organismos
reguladores de todo el mundo y los centros clínicos, lo cual proporciona vías para
el reembolso o la obtención más clara de resultados en la práctica clínica, además
de esto se ha comenzado a emplear los biomarcadores moleculares con paneles
genomicos-pharmacogenomicos los cuales se plantean como el área de desarrollo
futuro para la evaluación de la susceptibilidad a eventos cardiovasculares y claro
como ya mencionamos anteriormente la farmacoterapia.
El desarrollo de fármacos adaptados a grupos mejor definidos de pacientes es una
de las áreas de mejora donde pueden aportar mucho el uso de biomarcadores y
técnicas genómicas en el desarrollo de tests diagnósticos; el uso de biomarcadores
también puede contribuir a reducir el número de fármacos retirados del mercado
post autorización por falta de seguridad y de capital, esto serviría para completar el
desarrollo clínico de los que no han llegado a comercializarse.
Existen reguladores que reciben los nombres de pregnane x receptor (PXP), retinoid
related orphan receptors (ROR's), el constituive androstane receptor (CAR), los
peroxisome proliferator activated receptors (PPAR's), los liver Xreceptos (LXR's) y
el vitamin Dreceptor (VDR), aunque no están completamente estudiados, se acepta
que las variaciones en estos receptores nucleares pueden influir en su actividad
reguladora durante ciertas interacciones farmacológicas.
3.3 Factores para el desarrollo de la farmacogenómica
Existen dos factores importantes en el desarrollo de la farmacogenómica para la
regulación de la expresión genómica.
En primer lugar ahora se sabe que los factores ambientales pueden además de
producir cambios en el genoma, causar malformaciones y otras enfermedades,
también pueden modificar la expresión génica sin modificar la secuencia del ADN.
En segundo mecanismo se trata de un grupo de receptores nucleares que
comienzan a ser reconocidos como reguladores de la transcripción de ADN, ya que
se unen a sitios específicos del genoma y a través de ellos se controla una gran
cantidad de genes.
La tecnología ha hecho una gran aporte para estudiar todos aquellos genes de
interés, las nuevas ciencias genómicas se valen de técnicas novedosas,
automatizadas y en muchos casos no automatizadas, que permiten el análisis de
miles de genes a la vez; se utilizan técnicas como la reacción en cadena polimerasa
(PCR), ingeniería recombinante, etcétera.
El aumento en el interés de las compañías farmacéuticas y biotecnológicas por la
medicina estratificada se justifica por la ineficiencia del modelo actual de desarrollo
de medicamentos.
3.4 Técnicas e investigaciones recién implementadas
El "Microarray" o micro arreglo es un pequeño casete que coloca muchas sondas
en posiciones específicas, unidas a moléculas fluorescentes (fluorocromos) y se
hidrolizan con el ARN del sujeto de estudio, dicha hibridación permite que el
fluorocromo emita la luz, que posteriormente se escanea y se analiza con software
especializado, al utilizar ARN y no ADN es posible analizar y cuantificar la expresión
de un gen y no solo su presencia como sería si se usara ADN.
Actualmente ya se encuentra disponible en el mercado los primeros kits para el
laboratorio clínico basados en el micro-array lo cual crea un cambio de gran
importancia para los protocolos que se utilizan en la investigación de nuevos
fármacos en los cuales se toman en cuenta las variaciones genéticas de manera
individualizada de cada población.
En Chile, el laboratorio de carcinogénesis química y farmacogénetica de la
universidad de Chile, ya se ha realizado prácticas aisladas respaldada por diversos
hospitales y centros clínicos, donde se están gen tipificando variantes para explicar
la variación interindividual de fármacos para la depresión y el cáncer, aunque han
centrado su investigación a medicamentos del área cardiovascular y genes con
mayor evidencia científica; los estudios de farmacogenómica en esta área se han
centrado en gran medida en los medicamentos que ya tienen licencia y uso clínico
generalizado.
En el ámbito de la oncología, existen diversas terapias genotipo-dependiente con
licencia como el taxomifeno que está indicado para la prevención de la recurrencia
de la enfermedad solo en los paciente con cáncer de mama receptores de
estrógenos positivos; más recientemente vemurafenib que inhibe BRAF E600
(mutación positiva) pero no el tipo silvestre (VRAF V600) ha sido probado para el
tratamiento del melanoma metastásico.
Conclusión
La farmacogenómica evolucionó hasta tener la rama tan completa que conocemos
hoy en día. Observamos que al igual que su concepto básico de adaptarse a cada
ser humano está también se adapta a otras especialidades médicas para ofrecer al
paciente atención de calidad.
De igual forma funciona por la integración de diferentes sectores como el de la
investigación que crece aceleradamente descubriendo nuevas técnicas, variables
genómicas, fármacos y otras cosas que reducen el margen de error, sin embargo
se necesita apoyo externo para poder difundir estas aportaciones a todo el mundo
y básicamente la industria farmacéutica es la que se está encargando de esto,
haciendo más accesible estos medicamentos. Estos dos principales factores no
siempre facilitan la distribución de los medicamentos personalizados porque se
debe tomar en cuenta, por parte de la investigación, los factores que no se saben
sobre la fisiopatogenia y el tiempo que se tarda en ser aprobado el fármaco; Con
respecto a la industria farmacéutica se tienen obstáculos de tipo económicos y
permisos de distribución.
Finalmente, existen tanto aspectos buenos como malos que están siendo
modificados con el principal fin de beneficiar a los pacientes y así reducir los riesgos
y rechazos de los fármacos que a su vez previene el esparcimiento de
enfermedades evitando epidemias y pandemias.
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y otras nuevas tecnologías al desarrollo de medicamentos. Madrid,
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Banda,S.Torres,J.Chávez,H. (2010). Farmacogenética yFarmacogenómica hacia
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las-condes-202-articulo-farmacogenomica-aplicaciones-cardiovasculares-
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http://www.innsz.mx/opencms/contenido/investigacion/comiteEtica/farmacogenomi
ca.html

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El fármaco ideal según tu genoma.

  • 1. EL FÁRMACO IDEAL SEGÚN TU GENOMA Margarita García Vera| Sol Galindo Cerón | Jahir de Jesús Flores Martínez BUAP Facultad de Medicina DHTIC’S
  • 2. INDICE: Resumen Introducción 1. Antecedentes históricos 1.1 Aportaciones destacadas 2. aplicaciones 2.1 cambio en el desarrollo de medicamentos 2.2 desarrollo clínico 2.3 Propuesta de las empresas farmacéuticas para mejorar los resultados en base a la farmacogenómica. 3 Investigaciones recientes 3.1 Avances y últimas aportaciones 3.2 Biomarcadores en la farmacogenómica 3.3 Factores para el desarrollo de la farmacogenómica 3.4 Técnicas e investigaciones recién implementadas Conclusión
  • 3. El fármaco ideal según tu genoma Resumen La farmacogenómica estudia las variantes del ADN y ARN con respecto a la respuesta farmacéutica, para explicar las variaciones toxicológicas entre un individuo y otro, se está comenzando a innovar con la implementación de nuevas dianas terapéuticas o biomarcadores que lleven al desarrollo y obtención de nuevos fármacos que nos proporcionen resultados exitosos con respecto a la aplicación de esta ciencia en la terapéutica. Introducción La farmacogenómica es una ciencia que busca explicar la variabilidad en las respuestas de un fármaco y la implicación de la genética en dichas variaciones. Aunque también estudia las variantes del ADN y ARN con respecto a la respuesta de los fármacos, ya que busca explicar los diferentes resultados de acuerdo a la respuesta con respecto a la eficacia y toxicidad que presenta cada individuo ante diversos medicamentos y así poder comprender las bases moleculares de las variables y facilitar la búsqueda de dianas terapéuticas alternas. Debido a la presencia de algunas enzimas metabolizantes de fármacos los medicamentos pueden participar como sustratos inhibidores o inductores de dichas enzimas, la actividad de éstas varía entre los individuos.Esta variabilidad enzimática puede ser determinada por el análisis del ADN recombinante como son: el análisis de restricción del ADN genómico Fragmentos de Restricción de Longitud Polimórfica (RFLP), y la amplificación enzimática del ADN por la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) tecnología que se ha empleado en estudios clínicos que permiten conocer los mecanismos de las variaciones heredadas en las respuestas a los fármacos las cuales son reguladas por los genes de cada individuo de las diferentes razas. La farmacogenómica no sólo tiene el potencial de influir en la eficacia y la seguridad, sino que se está convirtiendo en una fuente de desarrollo de medicamentos aún más rápida y eficiente.
  • 4. Cada ser humano es diferente con respecto a su genoma provocando una reacción diferente del mismo fármaco en otras personas, por eso es que comprenderemos porque es que estos afectan, benefician o simplemente no tienen efecto sobre los humanos y el futuro de esta innovadora rama. 1. Antecedentes históricos 1.1 Aportaciones destacadas La respuesta genética a los fármacos fue hablada tentativamente por Sir Archibald Garrot en 1931 en su libro “Factores innatos en enfermedades” y por J.B.S. Haldane en 1949 en un artículo llamado “Enfermedad y evolución” pero nace como nueva rama en 1950 cuando se fusionan la farmacología y genética. El campo de la farmacogenética recobra interés en 1973, cuando Vesell y sus colegas demuestran que el metabolismo de varios fármacos en gemelos idénticos es menos divergente que en gemelos no idénticos. El polimorfismo genético fue descrito por Ford en 1940 y actualizado por Meyer en 1991. Un polimorfismo se define como una característica monogénica o Mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos. En los últimos años se han realizado un gran número de estudios de investigación que han dado lugar al descubrimiento de nuevos biomarcadores. Sin embargo, estos datos deben ser evaluados con cautela y en muchos casos se requieren ensayos confirmatorios antes de aplicarse al desarrollo de medicamentos. Por lo tanto, pasarán años antes de que estos nuevos fármacos guiados por biomarcadores sean aprobados por las autoridades reguladoras y lleguen a estar disponibles para el tratamiento de los pacientes. 2.- Aplicaciones. Para poder tratar la farmacogenómica a fondo, debemos ponernos en contexto. El genoma humano cuenta con 3 mil millones de pares de bases, y variaciones de bases únicas (SNP por sus siglas en ingles "single nucleotide polymorphism) Esto
  • 5. nos muestra las diferentes variaciones proteicas que puede tener el material genético. Cuando el fármaco ha ingresado efectivamente en el organismo, ocurren procesos farmacológicos (farmacocinéticos y farmacodinámicos) intrínsecos a cada prescripción particular que determinarán en qué medida el principio activo llega a la biofase e interactúa con su receptor para desencadenar una respuesta. La variabilidad de la expresión de los transportadores, las enzimas metabolizadas o los receptores, es multifactorial, pero depende principalmente de factores genéticos, como el polimorfismo. Se considera que un gen es polimórfico cuando presenta variaciones en su secuencia y estas variantes tienen una frecuencia mayor al 1% en la población. En estos casos, el estudio de los polimorfismos permitiría predecir el comportamiento particular del proceso farmacológico involucrado, de las enzimas de biotransformación como medio metabolizador lento (Poor Metabolice, PM), metabolizador normal, rápido o ultrarrápido, conociendo estos detalles entonces definimos que: La respuesta adversa de un individuo a un fármaco podrá ir desde un fracaso terapéutico hasta una reacción de toxicidad. La variación se da a diversos niveles enzimáticos: Citocromo P450, otras enzimas, transportadoras de membrana, receptores, canales iónicos. Se busca explicar la variabilidad de la eficacia, estudiar el mecanismo de acción, rescatar el principio activo o compuesto a través de la identificación de los pacientes que presentaron una respuesta y descubrimiento de nuevas dianas. Etiología de la enfermedad: Con el de objetivo administrar el fármaco correcto al paciente correcto. El desarrollo de los fármacos es un proceso analítico del desarrollo de fármacos en sus primeras etapas, de su validez en el ámbito clínico y el perfil de riesgo y beneficio de la respuesta en el paciente. Prácticamente todas las enfermedades caracterizadas actualmente como entidades únicas, realmente son conjuntos de subtipos de la enfermedad que comparten rasgos clínicos, paraclínicos y hasta histopatológicos, pero que se diferencian a nivel molecular, dependiendo de los genes que se expresan o dejan de expresar en cada subtipo.
  • 6. Disciplina Concepto y campo de trabajo Genómica Estudia la totalidad de la información genética que posee un organismo (genoma) y sus funciones, regulación y transmisión Farmacogenómica Estudia las variaciones en las características del ADN y el ARN que se relacionan con la respuesta a los fármacos Transcriptómica Estudia el conjunto de ARN (ARNr, ARNt, ARNm) que existe en una célula, tejido u órgano, para cuantificar el nivel de expresión de genes Epigenética Estudio de modificaciones en la expresión de genes no debidas a una alteración de la secuencia del ADN, sino a metilación de este, modificación de histonas o ARN no codificante Proteómica Estudia la dotación completa de proteínas (proteoma), en particular su estructura y función, regulación, localización específica subcelular, abundancia relativa y cambios en respuesta a estímulos Metabolómica Estudia el sistema constituido por el conjunto de moléculas que componen los intermediarios metabólicos, metabolitos, hormonas y otras moléculas señal, y los metabolitos secundarios, que se pueden encontrar en un sistema biológico para evaluar el estatus fisiológico de un organismo, órgano, tejido o célula Citómica Integra la genómica y la proteómica con la función dinámica de los sistemas celulares complejos mediante el análisis de células individuales Bioinformática Disciplina que utiliza la tecnología de la información para organizar, analizar y distribuir la información sobre biomoléculas con la finalidad de responder preguntas complejas
  • 7. [Tabla1. Conceptos básicos] Los polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras, transportadores, receptores y otras dianas farmacológicas contribuyen a explicar las diferencias interindividuales en la eficacia y toxicidad de muchos medicamentos, y este es el campo de estudio de la farmacogenética. La farmacogenómica es un concepto más amplio; consiste en el estudio de la relación entre las variaciones en las características del ADN y ARN y la respuesta a los fármacos, para comprender las bases moleculares de la variabilidad en la respuesta de los pacientes e identificar nuevas dianas terapéuticas. Lo que nos lleva al desarrollo de una medicina individualizada. La medicina individualizada se puede ver como una extensión del uso racional de medicamentos, ya que pretende administrar el fármaco correcto al paciente correcto y a la dosis correcta. No obstante, no se ha podido practicar por falta de conocimiento sobre la fisiopatología de la enfermedad y los mecanismos de acción de los medicamentos, pues para esto, ha tenido que desarrollar una parte esencial conocida como “farmacoterapia.” La farmacoterapia totalmente individualizada, es entendida para dirigir el fármaco a cada paciente concreto, es muy difícil de alcanzar. Lo que se está consiguiendo es una farmacoterapia estratificada, que es el abordaje de un grupo de pacientes que comparten algunas características biológicas detectadas con un test de diagnóstico molecular para seleccionar el tratamiento más adecuado para ese grupo. Biología de sistemas Aplicación de las ciencias computacionales, las matemáticas y la estadística a la biología para analizar la complejidad de los sistemas biológicos y comprender cómo funcionan. Integra los datos genómicos, bioquímicos, celulares, fisiológicos y clínicos para crear un modelo capaz de predecir un hecho biológico Farmacología de sistemas Integración de los datos genómicos, bioquímicos, celulares, fisiológicos y clínicos para crear un modelo capaz de predecir la respuesta de un sistema enfermo a una posible intervención terapéutica.
  • 8. 2.1 Cambio en el desarrollo de medicamentos El desarrollo de un nuevo medicamento va encaminado a la identificación y validación de una diana terapéutica por lo cual es un proceso largo y con una tasa extremadamente alta de fracasos en todos sus estadios. Se deben iniciar múltiples proyectos en fases tempranas de investigación para conseguir lanzar un solo medicamento al mercado, que debe ser capaz de recuperar toda la inversión realizada en el resto de proyectos fallidos. Además, toda la inversión puede ponerse en peligro por reacciones adversas infrecuentes, pero de carácter grave, que son detectadas cuando el fármaco está en el mercado. El aumento del interés de las compañías farmacéuticas y biotecnológicas por la medicina estratificada se justifica por la ineficiencia del modelo actual de desarrollo de medicamentos. El número de nuevos fármacos aprobados anualmente por la Food and Drug Administration (FDA) durante el período 1996 a 2010 ha disminuido de 56 a 21, y el 70% del dinero invertido en investigación y desarrollo se ha malgastado por fracasos durante el proceso de desarrollo de medicamentos. Además, el tiempo global de desarrollo ha aumentado de 9,7 años en la década de 1990 a 13,9 años en este siglo. La tasa de éxito actual para llevar un fármaco al mercado es tan baja como 5- 8% esta alta tasa de fracaso generalmente depende de la falta de eficacia esperada, el fallo para diferenciarse de un fármaco comparador o un problema de seguridad. Estos 3 problemas podrían limitarse con el descubrimiento de marcadores genéticos durante el desarrollo clínico, consiguiendo que más fármacos lleguen al mercado. Por lo tanto, parece necesario cambiar de estrategia, aunque el proceso de transformación sea difícil. La integración de biomarcadores en los programas de desarrollo clínico puede facilitar el progreso de nuevos medicamentos; no obstante, se requiere la colaboración de las compañías de diagnóstico molecular, que deben adherirse a los principios de la medicina estratificada donde los fármacos se desarrollan para subgrupos de pacientes bien definidos desde el punto de vista biológico. Esta estrategia probablemente sea más coste-efectiva si se reduce la tasa de fracaso en el desarrollo de medicamentos.
  • 9. El codesarrollo de biomarcadores y fármacos es un proceso continuo que pasa por la validez analítica del biomarcador en una etapa temprana del desarrollo de fármacos, su validez clínica (capacidad de seleccionar y estratificar a los pacientes) y utilidad clínica (capacidad para asegurar que el paciente seleccionado tendrá un mejor perfil riesgo/beneficio cuando sea tratado con el fármaco después del análisis del biomarcador). La aplicación de biomarcadores capaces de predecir la eficacia y/o la seguridad reducirá el tiempo y el coste del desarrollo de medicamentos. No obstante, la producción de fármacos dirigidosa subpoblaciones de pacientes con características determinadas que podrían ser percibidas por la industria como una pérdida de beneficios potenciales. 2.2 Desarrollo clínico En el desarrollo clínico se deben diferenciar los estudios farmacogenómicos de eficacia (útiles para estratificar a los pacientes) de los de seguridad (altamente específicos de cada individuo). Los biomarcadores de eficacia y seguridad deberían ser identificados lo más pronto posible en el desarrollo de un medicamento para poder incorporarlos en los ensayos de las fases tardías para su validación clínica. Las estrategias de estratificación en base a ciertos polimorfismos se pueden utilizar para evaluar la respuesta en subgrupos de pacientes, es decir, para enriquecer la población de individuos con mayor probabilidad de responder al tratamiento. Los estudios farmacogenómicos en fases tempranas (I y II) pueden servir para identificar a los pacientes que requieren una pauta de dosificación diferente, bien una mayor dosis para conseguir eficacia o bien una dosis inferior para evitar toxicidad, y para simplificar y acortar la fase III, aumentando las probabilidades de demostrar eficacia. A medida que se vayan descubriendo y validando biomarcadores, la tendencia será el codesarrollo del fármaco y de su test diagnóstico (por ejemplo, trastuzumab y expresión de Her-2), con la ventaja de que un biomarcador puede orientar los ensayos clínicos fase III y dirigirlos a poblaciones de pacientes más seleccionadas y reducidas, ahorrando tiempo y costes. Disponer de un test validado en el momento
  • 10. de solicitar el registro de un nuevo medicamento confiere a este un valor añadido de innovación y diferenciación; No obstante, la identificación y validación de un biomarcador y el desarrollo de un test a partir de él puede ser tan complicado y costoso como el desarrollar un fármaco. La FDA recomienda obtener muestras en todos los ensayos durante el desarrollo clínico, con el fin de que sea posible realizar análisis retrospectivos para evaluar asociaciones potenciales de biomarcadores que no se conocían al inicio del estudio, o que se descubren en fases más tardías del desarrollo clínico. La proteómica puede facilitar la optimización de los ensayos clínicos, identificando biomarcadores no invasivos de diagnóstico y pronóstico de la respuesta del paciente a la administración del fármaco. La comparación, durante las fases I y II, del perfil proteómico puede conducir a la identificación de proteínas biomarcadoras que diferencian a los individuos que van a responder bien al fármaco de aquellos en los que este va a provocar toxicidad o va a presentar baja eficacia. Estos biomarcadores se analizarán en las fases III y IV antes de la administración del fármaco para seleccionar a los pacientes que participarán en los ensayos y para ajustar las dosis de administración; o bien, tras la administración del fármaco, para suspender el tratamiento en los que no vayan a responder. Aunque existan factores para la optimización de los ensayos clínicos, existen obstáculos basados en el financiamiento, identificación y prudencia en cuanto se requiriera ordenar una prueba en la consulta diaria, el tiempo de espera para obtener los resultados de las pruebas farmacogenómicas, sin mencionar el costo de dichas pruebas, y la preocupación de falta de reembolso de esta, 2.3 Propuesta de las empresas farmacéuticas para mejorar los resultados en base a la farmacogenómica. Investigación farmacogenómica sistemática de dianas farmacológicas y vías relacionadas en los programas de desarrollo de medicamentos cuando el
  • 11. mecanismo de acción es conocido, por ejemplo, utilizando la investigación de genes candidatos Nuevas aproximaciones para definir los fenotipos en los ensayos clínicos. La utilización de parámetros fenotípicos que son causales o están muy próximos a la fisiopatología (técnicas de imagen, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo o suero) o la farmacodinamia (ocupación de receptores) puede mejorar la resolución Exploración de aproximaciones analíticas sofisticadas que incluyan datos genómicos, transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos, con la ayuda de la bioinformática y la bioestadística Continuar invirtiendo en investigación básica tanto en la industria como en la universidad para mejorar el conocimiento de la biología y la genética de la enfermedad para que se puedan generar hipótesis Aumentar las inversiones en estudios preclínicos para definir mejor las vías de respuesta a los fármacos Armonizar los estándares de recogida de muestras y datos para facilitar los estudios colaborativos Cuando no hay hipótesis, se debe plantear la realización de estudios de asociación de genoma completo, si es factible Interacción precoz con las autoridades reguladoras para determinar el mejor modo de aprobar una prueba diagnóstica Aumentar las actividades farmacogenómicas en áreas terapéuticas diferentes de la oncología Medidas para aumentar el poder estadístico, por ejemplo, combinando datos de diferentes estudios Formación en farmacogenómica para aumentar la aceptación de los estudios farmacogenómicos por los comités éticos y los sujetos participantes Colaboración de las autoridades reguladoras para animar y facilitar la investigación farmacogenómica [Tabla 2.Propuestas para mejora de resultados]
  • 12. 2.4 Papel de las agencias reguladoras Las autoridades reguladoras se interesan por la investigación farmacogenómica por 2 motivos principales: las aproximaciones de tratamiento empírico están limitadas para maximizar el impacto terapéutico y la tasa de fracaso en el desarrollo de fármacos se puede atenuar con un mejor entendimiento de la enfermedad y la variabilidad en la respuesta a los fármacos. Tanto la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como la FDA han publicado recomendaciones para integrar la farmacogenómica en el desarrollo de medicamentos y promover la uniformidad en el diseño y realización de estos estudios. Aunque se han producido enormes avances en esta área, los reguladores y las compañías farmacéuticas continúan dependiendo cual es el mejor modo de incorporar esta investigación en el desarrollo de medicamentos. La FDA ha creado una vía de envío voluntario de datos de investigación exploratorios con el objetivo de crear un entorno adecuado de interacción entre reguladores y otros interesados, sin llegar a adoptar una decisión regulatoria. Además, dispone de un grupo genómico de revisores que ayuda a las compañías farmacéuticas a desarrollar protocolos de ensayos clínicos científicamente más rigurosos, incluyendo marcadores farmacogenéticos cuando sean necesarios. 3 Investigaciones recientes 3.1 Avances y últimas aportaciones El campo de la farmacogenómica requiere de un gran esfuerzo humano y de recursos tanto técnicos como económicos para su desarrollo ya que se va desarrollando a bases de múltiples proyectos y experimentos que pueden tornarse fallidos por reacciones adversas inusuales; para el desarrollo de nuevos fármacos se requiere de la integración de un trabajo en equipo por parte de las compañías de diagnóstico molecular que debe seguir los lineamientos de la medicina estratificada donde los fármacos se desarrollan en subgrupos para cierta población con características biológicas bien definidas. Es difícil predecir hoy el alcance del futuro de la farmacogenómica, pero indudablemente con la disponibilidad de cada uno de los análisis que contribuyan a
  • 13. maximizar la eficacia y evitar efectos secundarios de las drogas que prescribimos, nos habremos acercado un poco más a la antigua premisa médica de tratar pacientes en lugar de enfermedades. El senado de EE.UU ha propuesto recientemente la creación de un modelo colaborativo orientado al desarrollo de un sistema de prescripción genómica (genomic prescribing system o GPS) demostrando el interés estratégico en recorrer el camino hacia la medicina personalizada. A pesar de la creación de nuevos modelos para el desarrollo de la farmacogenómica la falta de conciencia de los datos farmacogenómicos, incertidumbre sobre la forma de interpretar un resultado de la prueba y las medidas tomadas en base a un resultado farmacogenómico son factores que pueden retrasar la invención de esta ciencia moderna como el desconocimiento del paciente y la sociedad sobre la importancia de desarrollo de la farmacogenómica. 3.2 Biomarcadores en la farmacogenómica Diversas investigaciones extensas concomitantes se han llevado a cabo para encontrar biomarcadores genéticos asociados con la susceptibilidad, el diagnostico, el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento con técnicas de genes candidatos, se piensa que el emplear biomarcadores ayuda a predecir los resultados en cuanto al tiempo y la forma en que se obtendrá el efecto del fármaco lo cual sirve para obtener una reducción en cuanto intentos fallidos y coste del desarrollo de nuevos fármacos. Se cree que para tener mejores resultados en un futuro, ahora es el momento adecuado de tomar a los biomarcadores como objeto de calificación, que tipo de pruebas son aceptables y una mayor armonización entre los organismos reguladores de todo el mundo y los centros clínicos, lo cual proporciona vías para el reembolso o la obtención más clara de resultados en la práctica clínica, además de esto se ha comenzado a emplear los biomarcadores moleculares con paneles genomicos-pharmacogenomicos los cuales se plantean como el área de desarrollo futuro para la evaluación de la susceptibilidad a eventos cardiovasculares y claro como ya mencionamos anteriormente la farmacoterapia.
  • 14. El desarrollo de fármacos adaptados a grupos mejor definidos de pacientes es una de las áreas de mejora donde pueden aportar mucho el uso de biomarcadores y técnicas genómicas en el desarrollo de tests diagnósticos; el uso de biomarcadores también puede contribuir a reducir el número de fármacos retirados del mercado post autorización por falta de seguridad y de capital, esto serviría para completar el desarrollo clínico de los que no han llegado a comercializarse. Existen reguladores que reciben los nombres de pregnane x receptor (PXP), retinoid related orphan receptors (ROR's), el constituive androstane receptor (CAR), los peroxisome proliferator activated receptors (PPAR's), los liver Xreceptos (LXR's) y el vitamin Dreceptor (VDR), aunque no están completamente estudiados, se acepta que las variaciones en estos receptores nucleares pueden influir en su actividad reguladora durante ciertas interacciones farmacológicas. 3.3 Factores para el desarrollo de la farmacogenómica Existen dos factores importantes en el desarrollo de la farmacogenómica para la regulación de la expresión genómica. En primer lugar ahora se sabe que los factores ambientales pueden además de producir cambios en el genoma, causar malformaciones y otras enfermedades, también pueden modificar la expresión génica sin modificar la secuencia del ADN. En segundo mecanismo se trata de un grupo de receptores nucleares que comienzan a ser reconocidos como reguladores de la transcripción de ADN, ya que se unen a sitios específicos del genoma y a través de ellos se controla una gran cantidad de genes. La tecnología ha hecho una gran aporte para estudiar todos aquellos genes de interés, las nuevas ciencias genómicas se valen de técnicas novedosas, automatizadas y en muchos casos no automatizadas, que permiten el análisis de miles de genes a la vez; se utilizan técnicas como la reacción en cadena polimerasa (PCR), ingeniería recombinante, etcétera.
  • 15. El aumento en el interés de las compañías farmacéuticas y biotecnológicas por la medicina estratificada se justifica por la ineficiencia del modelo actual de desarrollo de medicamentos. 3.4 Técnicas e investigaciones recién implementadas El "Microarray" o micro arreglo es un pequeño casete que coloca muchas sondas en posiciones específicas, unidas a moléculas fluorescentes (fluorocromos) y se hidrolizan con el ARN del sujeto de estudio, dicha hibridación permite que el fluorocromo emita la luz, que posteriormente se escanea y se analiza con software especializado, al utilizar ARN y no ADN es posible analizar y cuantificar la expresión de un gen y no solo su presencia como sería si se usara ADN. Actualmente ya se encuentra disponible en el mercado los primeros kits para el laboratorio clínico basados en el micro-array lo cual crea un cambio de gran importancia para los protocolos que se utilizan en la investigación de nuevos fármacos en los cuales se toman en cuenta las variaciones genéticas de manera individualizada de cada población. En Chile, el laboratorio de carcinogénesis química y farmacogénetica de la universidad de Chile, ya se ha realizado prácticas aisladas respaldada por diversos hospitales y centros clínicos, donde se están gen tipificando variantes para explicar la variación interindividual de fármacos para la depresión y el cáncer, aunque han centrado su investigación a medicamentos del área cardiovascular y genes con mayor evidencia científica; los estudios de farmacogenómica en esta área se han centrado en gran medida en los medicamentos que ya tienen licencia y uso clínico generalizado. En el ámbito de la oncología, existen diversas terapias genotipo-dependiente con licencia como el taxomifeno que está indicado para la prevención de la recurrencia de la enfermedad solo en los paciente con cáncer de mama receptores de estrógenos positivos; más recientemente vemurafenib que inhibe BRAF E600 (mutación positiva) pero no el tipo silvestre (VRAF V600) ha sido probado para el tratamiento del melanoma metastásico.
  • 16. Conclusión La farmacogenómica evolucionó hasta tener la rama tan completa que conocemos hoy en día. Observamos que al igual que su concepto básico de adaptarse a cada ser humano está también se adapta a otras especialidades médicas para ofrecer al paciente atención de calidad. De igual forma funciona por la integración de diferentes sectores como el de la investigación que crece aceleradamente descubriendo nuevas técnicas, variables genómicas, fármacos y otras cosas que reducen el margen de error, sin embargo se necesita apoyo externo para poder difundir estas aportaciones a todo el mundo y básicamente la industria farmacéutica es la que se está encargando de esto, haciendo más accesible estos medicamentos. Estos dos principales factores no siempre facilitan la distribución de los medicamentos personalizados porque se debe tomar en cuenta, por parte de la investigación, los factores que no se saben sobre la fisiopatogenia y el tiempo que se tarda en ser aprobado el fármaco; Con respecto a la industria farmacéutica se tienen obstáculos de tipo económicos y permisos de distribución. Finalmente, existen tanto aspectos buenos como malos que están siendo modificados con el principal fin de beneficiar a los pacientes y así reducir los riesgos y rechazos de los fármacos que a su vez previene el esparcimiento de enfermedades evitando epidemias y pandemias.
  • 17. Bibliografía: Cabaleiro, T. Prieto,R. Ochoa,D. Abad,F. (2013).Aplicación de la farmacogenómica y otras nuevas tecnologías al desarrollo de medicamentos. Madrid, España. http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-aplicacion- farmacogenomica-otras-nuevas-tecnologias-S0025775313001553 Banda,S.Torres,J.Chávez,H. (2010). Farmacogenética yFarmacogenómica hacia una medicina personalizada.México. http://www.medigraphic.com/pdfs/facmed/un- 2010/un102c.pdf Quiñones,L.Roco,A.Miranda,C.(2015).Farmacogenómica:Aplicaciones cardiovasculares. Chile. http://www.elsevier.es/es-revista-revista-medica-clinica- las-condes-202-articulo-farmacogenomica-aplicaciones-cardiovasculares- S0716864015000401 Lares,I. Trujillo,F. (2000)La farmacogenética y su importancia en la clínica. Méxicohttp://www.medigraphic.com/pdfs/gaceta/gm-2001/gm013e.pdf Kalow,W. Tyndale,R. (2005) Parmacogenomics. New York. https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/04/pharmacogenomics-2nd- edition-tyndale-meyer-and-kalow.pdf Donato A.(2007)Farmacogenómica. http://salud.bioetica.org/farmacogenomica.htm Isaza,C.Sepulveda,A.Hernao,J.(2009)Lafarmacogenomicaenmedicina.Cali,colombi a. http://www.redalyc.org/pdf/283/28312403012.pdf Ávila Funes, J. (2013) ¿Que es la farmacogenómica? México. http://www.innsz.mx/opencms/contenido/investigacion/comiteEtica/farmacogenomi ca.html