4. Farmacogenética
Estudio de las bases genéticas de
las diferencias interindividuales
en la respuesta a fármacos
Eficacia y Seguridad de los
Fármacos
Estudio del genotipo que no
varía a lo largo de la vida
Disminución de reacciones
adversas
Dosis según genotipo
Estandarizar la farmacología
personalizada
Enlace entre el test
farmacogénico y las
recomendaciones terapéuticas
5. Estudia el efecto de la variabilidad
genética de un único y determinado
individuo en su respuesta a
determinados fármacos
Creación de fármacos a medida
para cada paciente y adaptado a
sus condiciones genéticas.
Entender el rol de los
poliformismos genéticos en la
respuesta a las drogas
Diferencias en los genes tienen que
ver con la producción de proteínas
específicas que participan en los
distintos procesos del paso de los
medicamentos por el organismo.
La respuesta de los
medicamentos está
determinada por la variabilidad
genética
La información genética permite
conocer la respuesta a los
fármacos de un determinado
individuo
6. • El polimorfismo farmacogenético se refiere
a la variación estructural o funcional
encontrada entre miembros de una misma
especie. Esta variación puede estar
determinada por diferencias genéticas o por
diferencias en las circunstancias en las que
cada individuo vive. Estas diferencias son las
que intervienen en la ineficacia terapéutica
o toxicidad de un determinado fármaco,
debido a la gran variabilidad interindividual
que existe en la respuesta a los mismos.
7. • El estudio del fenotipo en los polimorfismos
de las enzimas metabolizadoras de drogas
se realiza mediante un análisis indirecto de la
variación genética, examinando la capacidad
metabólica individual. Con este método se
procede a la administración de un
medicamento, se determinan los metabolitos
para examinar de forma bioquímica las
variaciones farmacogenéticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador
pobre, intermedio o ultra rápido.
10. Principal enzima
implicada en el
metabolismo y
degradación de drogas
en mamíferos.
Funciona como
marcador biológico en la
eliminación de
xenobióticos.
Sus diferentes
polimorfismos dan
individual
suceptibilidad al
desarrollo de diferentes
patologías.
11. • Es la superfamilia enzimática
involucrada en el metabolismo oxidativo
de compuestos endógenos como
esteroides, ácidos grasos o vitaminas
liposolubles (A y D), y en el metabolismo
de xenobióticos entre los que se
encuentran diversas drogas,
carcinógenos, pesticidas, alcaloides, etc.
13. • Son activados por hidrocarburos aromáticos
policíclicos (PAHs), y por el tabaco. Todos ellos
son activos en la metabolización de PAHs a
compuestos intermediarios que que pueden unirse
a ADN, pudiendo llegar a provocar, en algunos
casos mutaciones involucradas en procesos de
transformación neoplásica. Por eso, han sido
relacionados con la formación de cánceres de
origen químico. El CYP1A1 constituye la mayor
fracción del citocromo P450 extrahepático.
• Familia CYP1 :CYP1A1
CYP1A2
CYP1B1
14. • CYP2A6 (expresado en hígado) es inducido in vivo por
fenobarbital y otras drogas antiepilépticas. En hepatocitos
humanos también se induce por fenobarbital y rifampicina.
sustratos están el diazepan, omeprazol,mefentoína, tolbatamida y
warfaina . También aparecen muchos antiin - flamatorios no esteroideos.
CYP2D6 también relacionado con la
susceptibilidad alterada a la enfermedad de Parkinson y
al cáncer de pulmón (transducción de señales en la ruta
dopaminérgica del cerebro).
15. • CYP2E1 oxida el etanol y otros alcoholes
primarios, además de N-nitrosaminas, otros
carcinógenos potenciales y varias drogas.
• CYP2C19 se han detectado al menos 7 alelos
diferentes, la mayoría con fenotipos de
metabolizadores lentos. Individuos homocigotos para
esta mutación son metabolizadores lentos para
warfaina, tolbutamida y fenitoína.
16. • Subfamilia: CYP3A13
• CYP3A4: Metabolismo de: ciclosporina, antimicóticos
(clotrimazol) y antibióticos macrólidos, (eritromicina).
Hidroxilación de algunos esteroides como la
testosterona, la progesterona y el cortisol. N-
demetilación de la metadona. Es la forma predominante
en el hígado (30-40% del CYP total del hígado) y en el
intestino delgado. Activa precarcinógenos (aflatoxina, y
PAHs). Es inducido en hepatocitos humanos por
rifampicina, dexametasona y fenobarbital,entre otros.
Cuatro genes: CYP3A4
CYP3A5
CYP3A7
CYP3A43
17. CYP3A7: Se expresa mayoritariamente
en el hígado fetal, donde es la principal forma.
CYP3A43: Predominantemente en
próstata de adultos, aunque también está presente
en múltiples órganos como el hígado donde es
inducible por rifampicina.
• Subfamilia: CYP3A13
18. • El amplio rango de sustratos
de la enzima GST permite
proteger a la célula mediante
la conjugación de la glutatión
(GSH) a sustratos
electrofílicos, generando
compuestos menos reactivos
y más solubles, fácilmente
eliminados de la célula a
través de transportadores
de membrana específicos.
• Es uno de los mayores grupos de enzimas
detoxificantes altamente conservadas e implicadas en
el metabolismo de muchos xenobióticos.
19. • La enzima GST cataliza la
conjugación con glutatión de
mutágenos, carcinógenos,
contaminantes ambientales,
fármacos y algunos
compuestos endógenos.
Además, participa en la
protección de la célula contra
el estrés oxidativo. Es una
enzima altamente polimórfica.
• Numerosos estudios reportan
asociación entre los
polimorfismos en los genes
GST y la eficacia y/o
toxicidad en la quimioterapia
del cáncer.
20. • Cataliza la inactivación de los fármacos
tiopurinas (mercaptopurina, tioguanina y
azatioprina) usados en el tratamiento de la
leucemia linfoblástica aguda, enfermedades
autoinmunes y en pacientes con órganos
transplantados; no se conocen sustratos
endógenos de esta enzima. El polimorfismo del
gen TPMT es el principal determinante de las
diferencias individuales en cuanto a toxicidad y
eficacia terapéutica de estos medicamentos.
21. • Cataliza la metilación de los compuestos
sulfidrílicos heterocíclicos y aromáticos incluyendo
los agentes tiopurínicos azatioprina,
mercaptopurina y tioguanina.” Estas drogas se
usan como antineoplásicos e inmunosupresores en
el tratamiento de enfermedades como la
leucemia linfoblástica aguda, enfermedades
reumáticas y en el transplante de órganos sólidos
(ciclosporina). El principal mecanismo de
citotoxicidad de estos fármacos es por la vía de
incorporación de nucleótidos tioguaninas (TGN)
en el ADN
22. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están
involucrados en el 95 % de los casos de actividad
enzimática baja o intermedia.” La presencia de estos 3
alelos es predictiva del fenotipo. Los pacientes
heterocigóticos que tengan un alelo salvaje y una de
estas variantes alélicas, presentan una actividad
intermedia de la enzima TPMT, mientras que los
homocigóticos que heredan dos de los alelos mutados
son deficientes de la enzima.
Numerosos estudios han mostrado severa toxicidad
hematológica y hasta la muerte en pacientes con
variantes no funcionales de TPMT que fueron
tratados con drogas tiopurínicas.
23. • Mala inversión de recursos
• Selección de la población
• Privacidad de los pacientes que decidan participar en los
estudios llevados a cabo sobre farmacogenética
• Se debe tratar a todos los pacientes con respeto y no como
objetos de estudio, cuidando no violar su integridad física y
emocional.
• No se debe menospreciar a nadie por ningún motivo o
padecimiento.
• Se debe dar al paciente conocimiento informado sobre los
estudios a realizarse.
• Todos los estudios deben ser de carácter legal, es decir, que
no violen ninguna de las leyes impuestas por la sociedad.
Notas del editor
Ser reconocidas por la célula como señales exógenas mediante diversos mecanismos de recepción y entrarán en ella por difusión pasiva o mediante transportadores activos . Una vez dentro actuarán las enzimas de fase I (principalmente la superfamilia del citocromo P450), que cumplen función metabolizadora. El que una droga, carcinógeno o agente terapéutico resulte inocuo para la célula impidiendo su efecto beneficioso o perjudicial va a depender de la cantidad formada de sustratos intermedios, de la estabilidad química de éstos y de la presencia cercana de enzimas de fase 2, que conjugan sustratos con otros compuestos. Si dichas enzimas pueden actuar, formarán conjugados que serán excretados de la célula no teniendo efecto dañino.
