2. “...si no fuera por la gran variabilidad entre los
pacientes la medicina podría ser considerada
como una ciencia y no un arte”
“The Principles and Practice of Medicine”
William Osler, 1892
3. GENES explican el 20 –95% de las causas
de la variabilidad interindividual y de los efectos adversos
observados en la respuesta a las drogas.
4. CORRELACIÓN ENTRE RASGOS GENÉTICOS Y LA VARIABILIDAD
FARMACOGENÉTICA DE RESPUESTAS AL TRATAMIENTO,
INCLUYENDO EFICACIA Y REACCIONES ADVERSAS.
5. FARMACOGENOMIA
Se refiere al estudio del total de genes
farmacológicamente relevantes, así como de la forma
en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de
qué manera estas variaciones pueden interaccionar
para configurar el fenotipo de cada individuo, en lo que
afecta a su respuesta a los medicamentos.
6. Como actua um fármaco
• Mayoría: Interactua con proteínas
• transportadoras o enzimas de
metabolismo.
Proteínas: determinan la
absorcion, distribucion ,
excreción, a cambio del sítio
de axión de la respuesta
farmacológica.
7. ¿POR QUÉ LA FARMACOGENÉTICA?
1. Predicción de efectos adversos.
2. Prescribir objetivamente.
3. Rescatar drogas “fallidas”.
4. Racionalizar el uso de las drogas
existentes.
8. Resposta de Fármacos
• Resposta a determinados fármacos varia
en cada indivíduo.
Eficacia
Reaciones adversas
Interacción medicamentosas
Seguridad
Toxicidad del fármaco
9. Resposta de Fármacos
• Influenciadas por diversos fatores:
Ambientales
Estado de salud
Característica genética
Depende de genes que codifican las proteínas
objetivo de enzimas metabolizadoras.
10. Problemas corrientes de los fármacos
Prescriptivo basado en:
Diagnóstico
Los efectos adversos
Parte de la información del paciente
No se basa en las diferencias individuales en
relación con factores genéticos.
11. Datos
• Estados Unidos: 2 millones de hospitalizaciones
y 100.000 muertes por año por reacciones
adversas a medicamentos (RAM).
4% de los medicamentos retirados del
mercado debido a reacciones adversas.
1.3 obtener beneficios de medicamentos
recetados.
12. Dados
• 25% a 80% - la tasa de efectividad.
20% de tasa de fracaso en terapias más
eficaces.
30% al 40% de las personas que
toman antidepresivos no
responden adecuadamente al
tratamiento inicial.
13. Surgimiento de la farmacogenética
• Los primeros informes documentados de
farmacogenética en la Primera Guerra
Mundial 2.
Respuesta de los fármacos influenciada por la
genética.
Buscar individualización mayor eficacia
terapéutica.
14. ¿Qué es la Farmacogenética
Área de la farmacología clínica
que estudia las bases
genéticas de las variaciones
individuales en las respuestas
a los tratamientos
farmacológicos.
15. Farmacogenética
Farmacogenómica X
• Farmacogenética =
Farmacogenómica + biotecnología
+genómica.
Estudio del genoma humano con
el fin de identificar los genes
individuales relacionados con la
susceptibilidad a enfermedades y
actancial de las drogas, así como el
descubrimiento de nuevas dianas
terapéuticas.
16. Polimorfismos genéticos
• El 99% del genoma humano idéntico en todos
los individuos.
Las diferencias en el genoma humano.
Mutaciones X polimorfismo.
17. Polimorfismos genéticos
• Frecuencia de 1% o más.
Las variaciones comunes en las secuencias de
nucleótidos.
Deleciones, mutaciones, sustituciones de una
sola base (SNP - 90%) o las variaciones en el
número de secuencias repetidas.
18. Polimorfismos genéticos
• 3000000 polimorfismos.
Puede afectar a la secuencia de aminoácidos de
las proteínas y alterar el funcionamiento.
Pueden alterar la expresión y / o lugares de
actividad drogas ligación.
19. Polimorfismos que afectan el
metabolismo de fármacos
• Medicamentos convertidos en metabolitos más
solubles para facilitar su excreción.
Puede convertir profármacos en compuestos
activos terapéuticos o incluso la forma de
metabolitos tóxicos.
20. Polimorfismos que afectan el
metabolismo de fármacos
• Metabolizadores: una deficiencia en el metabolismo
- ADR diminuición toxicidad y la eficacia con dosis
estándar.
Metabolizadores intermedios (rápido): metabolizan
los medicamentos de manera eficiente.
Metabolizadores (ultrarrápida): la sobreexpresión de
la enzima - Una dosis estándar puede ser
insuficiente o provocar efectos tóxicos.
21.
22. Polimorfismos que afectan el
metabolismo de fármacos
• Los genes que codifican enzimas que
participan en el metabolismo pueden afectar
a las reacciones de la Fase I y Fase II.
Fase I: oxidación, hidrólisis y reduccionista.
Fase II reacciones conjugación - acetilación,
glucoronidación y metilación sulfatación.
23. Fase I
• Citocromo p450 (IPC): responsable del
metabolismo oxidativo de muchos
compuestos exógenos y endógenos
relacionados.
Más de 30 familias CIP metabolizar los
fármacos en los seres humanos y todos tienen
variaciones genéticas.
25. Fase I
• CIP2D6 - multiplicidade desse gene:
Diferentes fenótipos de metabolización de fármacos
como a morfina.
Resposta terapêutica inadequada a alguns fármacos –
metabolismo ultra-rápido.
• Diidropirimidina desidrogenase: metaboliza
fluorouracil e pirimidinas endógenas.
26. Fase II
• Enzimas relacionadas nesse processo: N-
acetiltransferase, tipurina S-metiltransferase
(TPMT) e catecol O-metiltransferase.
• Existem 2 genes N-acetiltransferase em
humanos: NAT1 e NAT2.
27. Fase II
• Acetiltransferase importante no metabolismo
de diversos fármacos.
• NAT2: polimorfismo responsável pela
variabilidade no metabolismo da isoniazida –
diferenças étnicas envolvidas.
Ioniazida: eliminación depende da acetilación que
envolve acetil Co-A e N-acetiltransferase.
28. Fase II
Tiopurinas: antimetabolitos de
purina
utilizados como inmunosupresores.
TPMT: tiopurina S-acetil - S-metilación catalizada.
Actividad baja, los pacientes pueden ser tratados
con fármacos tiopurina en pequeñas dosis.
Una gran cantidad de actividad: la eficacia de
tiopurinas es pequeño - metaboliza rápidamente.
29. Fase II
• Acetilación lenta: los efectos tóxicos
relacionados con la acumulación de drogas.
Fenotipo de acetilación lenta o rápida es
controlado por un solo gen recesivo asociado
con una baja actividad de la acetiltransferasa.
30. Frequência do Fármacos Efeito do
Enzimas fenótipo variante metabolizados polimorfismo
metabolizadoras responsável pelo
metabolismo
lento
N- 52% entre Isoniazida Aumento do
acetiltransferase 2 americanos Hidralazina efecto
blancos Procainamida
17% de japoneses
Tipurina S- ~1 em 300 Mercaptopurina Aumento do
metiltransferase blancos Azatiopurina efecto (toxicidad)
~1 em 2500
asiáticos
Catecol ~25% dos Levodopta Aumento do
O- brancos efecto
metiltransferase
32. Transportadores activos
• Presentes en la membrana celular.
Importación y exportación de compuestos
endógenos, el mantenimiento de la homeostasis
celular.
Situado en las células intestinales y hepáticas y
del epitelio renal.
33. Transportadores activos en la membrana
celular
• Responsables de la absorción, biodisponibilidad y
eliminacionista
de varios medicamentos.
Polimorfismo: Se puede cambiar la expresión o la
conformación de los transportistas afectados por
la afinidad del mismo sustrato, cambiando así la
absorción de fármacos y eliminacionista.
34. Polimorfismo en los portadores
• La P-glicoproteína (PGP) es portador de varias
drogas.
GPP es producto del gen ABC1.
El estudio identificó 28 variantes genéticas de este
gen.
Variantes SNP, en los exones 21 (G2677T) y 26
(C3435T) afectan a la expresión y el
funcionamiento del transportador.
35. Polimorfismo en los portadores
• Polimorfismo C3435T homocigótica en el exón
diferencias muestran 26 en la expresión de Pgp
en el duodeno, la placenta, los leucocitos
periféricos y los riñones.
36. Polimorfismo en los portadores
• Polimorfismo en 21:26 exones se han
asociado con una diferencia de 25 a 35% en la
biodisponibilidad y Depuración renal de
digoxina, un medicamento para la
insuficiencia cardíaca.
37. Polimorfismo en los portadores
• Inhibidores de la proteasa para tratar el VIH son
sustratos de la Pgp.
Existe una relación entre el perfil genético y el
aumento de los recuentos de CD4 en pacientes
VIH positivos.
38. Polimorfismo en los portadores
• Por ejemplo, un estudio mostró que después de
6 meses de tratamiento con inhibidores de la
proteasa del VIH, los pacientes respondieron de
manera diferente dependiendo del genotipo
para el polimorfismo del exón 26 del ABC1.
39. Polimorfismo en los portadores
Los pacientes con genotipo 3435TT:
CD4
la carga viral
En comparación con los individuos con el genotipo
3435TC y 3435CC.
41. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
• Los genes que codifican los receptores
también presentan el polimorfismo que
pueden alterar la funcionalidad y la expresión
de estas moléculas en las respuestas de droga
Relación.
ejemplos:
Los canales de sodio - SCN1
Los receptores adrenérgicos - β2
42. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
Los canales de sodio - SCN1
Polimorfismo en los intrones de estos canales
puede alterar el receptor y se relacionan con
las diferentes respuestas a la carbamazepina,
un anticonvulsivo utilizado en pacientes con
epilepsia.
43. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
Los receptores adrenérgicos - β2:
Estos receptores interactúan con las
catecolaminas endógenas y varios
medicamentos.
44. POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE
AFECTAN A LOS RECEPTORES
Los receptores adrenérgicos - β2:
Dos sustituciones de una sola base (SNP) del gen
del receptor que dan lugar a alteración de
aminoácidos:
Gly Arg - codón 16
Gln Glu - codón 27
Los cambios comunes en la población.
45. Polimorfismo del receptor que afectan
RGEC suprarrenalβ2
Los pacientes homocigotos:
Para una mayor 16Arg dessensibilización β2 del
receptor después de la infusión continua de
isoproterenol.
Para el codón 27Gly 16Arg y la reducción
experimentada en venodilatación después de 90
minutos de la infusión del fármaco. 27Gln 16Gli y no
mostró ningún tipo de respuestas.
46. Polimorfismo que afetam
receptores adrenérgicos β2
• Polimorfismo Arg / Gly en el codón 16:
modula la respuesta al albuterol (un
agonista broncodilatador de β2-adrenérgicos)
en pacientes asmáticos.
48. Métodos de estudos de polimorfismo
genético
• Es Directa de la detección de mutaciones y
polimorfismos genéticos de SNPs por métodos
que permiten Identificacion cambios en la
secuencia del ADN.
49. Métodos de estudos de polimorfismo genético
• Polimorfismo de tamaños de los fragmentos
restriciones (RFLP).
Alelo específico de amplificación de
oligonucleótidos (PCR-ASO).
ADN matriz.
PCR en tiempo real.
50. Polimorfismo del tamaño de los fragmentos de
restricción (RFLP)
• Restriciones RFLP utilizando las enzimas para la
detección de mutaciones y polimorfismos.
Enzimas Restriciones reconocer sitios específicos
en la secuencia de ADN que se escinde cuando el
sitio está presente la generación de fragmentos
de diferentes tamaños que se separan y se
analizaron por electroforesis.
51. Polimorfismo de tamanhos de fragmentos de
restrición (RFLP)
• Southern Blot – Fragmentos de DNA
separados por eletroforese em gel de agarose
são transferidos a uma membrana de nylon e
hibridizados com sondas marcadas que
contém seqüências complementares ao loco
gênico. Fragmentos hibridizados –
identificados por autorradiografia ou outro
sistema de detección.