1. RESPUESTA INMUNE INNATA
RESPUESTA INMUNE INNATA

2. SISTEMA INMUNE INNATO
1. Marco conceptual
a) ¿qué es?
b) ¿dónde se localiza?
c) ¿para qué sirve?
2. Componentes del sistema inmune innato
a) Células
b) Receptores
3. Mecanismos de reconocimiento molecular y activación celular
4. Mecanismos efectores
a) Neutralización y destrucción de los microorganismos
b) Activación de la respuesta inmune adaptativa
c) Traducción de la respuesta inmune innata en memoria inmunológica
d) Inflamación
5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad
5. La respuesta inmune innata en el desarrollo de enfermedad
a) Inflamación crónica y Cáncer
b) Autoinmunidad
c) Alergia
d) Inmunodeficiencias

3. SISTEMA INMUNE INNATO
¿qué es?
¿dónde se localiza?
¿para qué sirve?

4. SISTEMA INMUNE
Sistema Inmune Innato Sistema Inmune Adaptativo
En todos los organismos
multicelulares En los cordados.
Respuesta Temprana Respuesta Tardía
Receptores codificados en Receptores que sufren rearreglos
línea germinal
16
Repertorio teórico de 10
2
Repertorio de 10
Especificidad clonal y memoria
Especificidad de Receptor
Linfocitos T y Linfocitos B
Macrófagos, Células
dendríticas (DC),
Polimorfonucleares,NK, etc
SISTEMA DE LIGANDOS­RECEPTORES
SISTEMA DE LIGANDOS

5. ¿para que sirve?
Los organismos multicelulares se desarrollan
y conviven con una gran cantidad de
microorganismos.
La mayoría de los organismos multicelulares
del planeta no cuentan con linfocitos T ni B.
Las plantas se siembran y germinan en
medio de un suelo lleno de microorganismos.

6. El total de células humanas es de
~10 13
El total de microorganismos que
habitan en las mucosas es de
~10 14
Los sitios inmunoprivilegiados del
organismo (sin linfocitos B y T) como la
córnea del ojo esta generalmente libre
de signos de infección.
de signos de infección.

7. Inmunidad Innata vs Resistencia Innata
Ligando­Receptor vs Barreras
Receptor vs Barreras

8. 2. COMPONENTES DEL SISTEMA
INMUNE INNATO
INMUNE INNATO
a) Células
b) Receptores

9. •MBL
MASP1, MASP2 Y MASP3, CD1 4, colectinas
•MASP1, AFERENTE LBP,
L
FICOLINA properdina, C3b,
(SENSORA)
HUMORA pentrexinas.
L
HUMORAL
•SP-A, SP-D E
•PCR, PAS
Citocinas,
C
•BPI
•LBP EFERENTE BPI, complemento, P
péptidos antimicrobianos,
INMUNIDAD
(EFECTORA)
•sCD14, etc. T
lactoferrina, reactantes
INMUNIDAD
INNATA
INNATA •Complemento
de fase aguda.
I
R
R •RM
TLR‛s, Dectin- 1 , CD1 4,
N R
AFERENTE
(SENSORA) receptor para FMLP,
E •DEC205
NOD1 y 2.
C
CELULAR E •CD14
EFERENTE
P
Péptidos•CD18 A
antimicrobianos,
CELULAR T
proteasas, lipasas,
Modificada de (EFECTORA) O •TLRs
glicosidasas, moléculas de
Beutler, B. ,
Molecular
S
adhesión, H2etc. radical
R •SR, O2,
Immunology, hidroxilo, ión superóxido,
E
2004 NO, S peroxinitrito.

10. Lípido A
A
Glc Glc
Glc
Patrones moleculares
asociados a Microorganismos
Receptores de
Patrones moleculares reconocimiento
asociados a patógenos de patrones

11. 3. Mecanismos de reconocimiento
molecular y activación celular del
SISTEMA INMUNE INNATO
SISTEMA INMUNE INNATO

12. MONOCITOS, MACRÓFAGOS,
POLIMORFONUCLEARES, NK, NKT,
LINFOCITOS B1, CÉLULAS
DENDRÍTICAS LINFOCITOS T γδ FMLP = formyl­methionyl­leucyl­
Beutler. Mol. Immunol 2004
Beutler. Mol. Immunol 2004 phenylalanine

13. Receptores tipo Toll
Respuesta celular aferente
Monocitos, macrófagos, neutrófilos,
células endoteliales, fibroblastos,
células cebadas, microglia, linfocitos B,
células dendríticas, células NK
células dendríticas, células NK

14. Descubrimiento de los receptores
tipo Toll (TLRS)
Drosophila :
­1980 Stuart, Nüsslein­Volhard, Andersson
Volhard, Andersson
Gen que codifica para la proteína receptor “Toll”
(Estupendo, fantástico, chido)
­ función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión
función: vía que establece el eje dorsoventral en el embrión
Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca,
­ Toll participa también en la respuesta inmune de la mosca
activa la expresión de péptidos antifúngicos.
­En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es
En 1997 se describe el primer homólogo en mamíferos y es
denominado “Receptor tipo Toll”
denominado “Receptor tipo Toll”

16. Aisling Dunne and Luke A. J. O'Neill
Sci. STKE, Vol. 2003, Issue 171,
pp. re3, 25 February 2003
Toll/IL­1 receptor homologous
1 receptor homologous

17. Leucine­rich Repeats
Toll/IL­1 receptor homologous
Akira, Nature Rev Immunol. July 2004

19. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006

20. myeloid differentiation primary
response protein 88
TIR domain­containing
adapter protein
TRAM, Trif­related adapter molecule
related adapter molecule
Trif, TIR domain­containing adapter
containing adapter
inducing IFNb
Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006

21. Kawai and Akira. Cell Death
Differentiation. 2006
IL­1 receptor–associated kinase
TNF receptor assoc factor 6
TANK­binding kinase 1 TGF­b–activated kinase
Receptor interacting protein
IkB kinase
Mitogen­activated protein kinase
IFN regulatory factor
Nuclear Factor KB Activating protein­1

22. Kawai and Akira. Cell Death
Differentiation. 2006

23. Mecanismos que regulan negativamente la activación celular
Agonista TNF­a
iniciada por TLR
IL­10 TGF­b
Receptor soluble de TNF­a
Receptor soluble de TNF
Internali­zación Receptor de TNF­a Receptor de IL­ Receptor de
TLR
STAT­3
STAT 10 TGF­b
MyD88
IkB
NF­kB
Desestabilización del mRNA
Citocinas proinflamatorias, moléculas de SOCS­3 SHIP
adhesión y coestimulación

25. RECEPTORES DE PEPTIDOGLICANA
Functions of insect and mammalian PGRP proteins.
Functions of insect and mammalian PGRP proteins.

26. Receptores tipo NOD
(NLRs)
Nucleotide­binding oligomerization domain (NOD)
binding oligomerization domain (NOD)
Respuesta celular aferente
Monocitos, macrófagos,
células endoteliales, células
dendríticas
dendríticas

27. Fritz, Nat. Immunol 2006 7:1250
Fritz, Nat

28. Receptores tipo RIG
(RLRs)
Retinoic acid inducible gene 1
Respuesta celular aferente
Fibroblastos, células
dendríticas pDC
dendríticas pDC

29. Reconocimiento de componentes virales (dsRNA) en el citoplasma
Retinoic acid inducible gene 1
Melanoma diff­assoc gene
Melanoma diff
CARD: Caspase activation
and recruitment domain
IFNβ­Promoter stimulator
Promoter stimulator
TANK­binding kinase 1 Fas­associated death domain
Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006
Kawai and Akira. Cell Death Differentiation. 2006

30. NOD Like Receptors
RIG Like Receptors
Melanoma diff­assoc gene IFNβ­Promoter stimulator
Creagh and O´Neill. Trends in Immunology. 2006
Creagh and O
Retinoic acid inducible gene 1

31. Receptores tipo lectina C
(CLRs)
Respuesta celular aferente
Monocitos, macrófagos,
neutrófilos, células
endoteliales, células
dendríticas
dendríticas

32. Lectinas
Respuesta humoral aferente
Proteínas que unen carbohidratos
Tipo II: DC­SIGN
SIGN
Tipo C
C­type lectin­like Tipo III: Colectinas (MBL, SP­A, SP­D)
Tipo III: Colectinas (MBL, SP
domains (CTLD)
Tipo IV: Selectinas
Tipo IV: Selectinas
Tipo V: NKG2D, dectina 1
Tipo VI: Receptor de manosa (MR)
Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero
Cortas: proteína C reactiva, amiloide P del suero
Pentrexinas
Largas: PTX3

33. Nat. Immunol 2006 7:1258

34. Colectinas y Ficolinas

35. Receptor de
manosa

36. Robinson, Nat. Immunol 2006 7:1258
extracellular signal­regulated kinase
extracellular signal

37. Proteínas surfactantes (SP) A y D
Proteínas surfactantes (SP) A y D

38. 4. Mecanismos efectores del SISTEMA INMUNE
4. Mecanismos efectores del
INNATO
a) Neutralización y destrucción de
microorganismos
b) Activación y regulación de la respuesta inmune
adaptativa
c) Traducción de la respuesta inmune innata en
c) Traducción de la respuesta inmune innata en
memoria inmunológica
d) Inflamación

39. PRRs y sus ligandos involucrados en la activación celular
Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835

40. PRRs y sus ligandos involucrados en la modulación de la activación celular
Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835

41. a) Neutralización y destrucción de
a) Neutralización y destrucción de
microorganismos

43. ­Los péptidos antimicrobianos son armas evolutivamente
muy antiguas. Su presencia a lo largo de los reinos animal y
vegetal sugiere que los péptidos anti­microbianos han sido
vegetal sugiere que los péptidos anti
fundamentales en el desarrollo y evolución de los organismos
multicelulares.
­A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado
A pesar de su linaje ancestral, estos péptidos se han conservado
como un mecanismo de defensa efectivo, lo que paradójicamente
se enfrenta al concepto de que las bacterias, hongos y virus
desarrollan resistencia a cualquier tipo de sustancia.
­Los péptidos anti­microbianos usan como blanco partes
microbianos usan como blanco partes
características de la membrana celular de microorganismos que
no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y
no están presentes en los organismos multicelulares de plantas y
animales.

44. Piel de rana
Neutrófilos porcinos Neutrófilos bovinos
Clustering of cationic and hydrophobic amino acids into distinct domains in several antimicrobial peptides of
different structural classes. This 'amphipathic' design is evident in many, but not all, antimicrobial peptides. Red,
basic (positively charged) amino acids; green, hydrophobic ('oily') amino acids. Other amino acids are not shown.
Magainin is depicted in its α ­helical configuration.

45. The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity.
The membrane target of antimicrobial peptides of multicellular organisms and the basis of specificity.

46. The Shai–Matsuzaki–Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An ­helical peptide is depicted. a,
Huang model of the mechanism of action of an antimicrobial peptide. An α
Carpeting of the outer leaflet with peptides. b, Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The
, Integration of the peptide into the membrane and thinning of the outer leaflet. The
surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrows). c, Phase
surface area of the outer leaflet expands relative to the inner leaflet, resulting in strain within the bilayer (jagged arrow
transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage. d, Transport of lipids and peptides into the inner leaflet. e,
transition and 'wormhole' formation. Transient pores form at this stage.
Diffusion of peptides onto intracellular targets (in some cases). f, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of
, Collapse of the membrane into fragments and physical disruption of
the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups have no
the target cell's membrane. Lipids with yellow headgroups are acidic, or negatively charged. Lipids with black headgroups hav
net charge.

47. Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas
Péptidos antimicrobianos: defensinas y catelicidinas

48. SALZMAN, et al. Nature 422, 522 ­ 526 (2003)

49. Funciones de las Colectinas (MBL, SP­A, SP­D)
Funciones de las Colectinas (MBL, SP
Receptor: Signal­
inhibitory regulatory
protein (SIRP)­α

50. Especies reactivas de oxígeno
Especies reactivas de oxígeno
Linfocitos
IFN­g
NK, NKT activadas
por macrófagos

52. Figure 2­35
Figure 2

53. b) Activación y regulación de la
respuesta inmune adaptativa
respuesta inmune adaptativa

54. La polimerización de C3d sobre el antígeno actúa como adyuvante
Disminuyendo el umbral de activación del linfocito ­­­­­­­ vacunas
Disminuyendo el umbral de activación del linfocito
Receptor del virus de Epstein Barr
(activador policlonal de LB)
(Receptor de HCV)
The CR2–BCR complex. B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004) xxx

55. Favorece la activación
Reduce activación
Role of CR1 in processing C3b for engagement of CR2.
B.P. Morgan et al. / Immunology Letters xxx (2004)

59. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.

60. Los TLR están en las células dendríticas y los linfocitos
(IFN­g)
Activación de
linfocitos “naive”
Proliferación, apoptosis

61. Localización de los TLR
Secuencia en que se activan,
duración de la señal
Señal1: TCR o BCR
Señal 2: Coestimulación o Curr. Op. Immunol. 2005 17:230
Curr. Op. Immunol. 2005 17:230
cooperación
Señal 3: TLR (“ Señal de peligro” )

62. Señalización a través de TLR9 en linfocitos B
Curr. Op. Immunol. 2005 17:230

63. c) Traducción de la respuesta inmune
innata en memoria inmunológica
innata en memoria inmunológica

64. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.

65. VACUNAS
Adyuvantes: sustancias usadas
usadas en combinación
con un antígeno para producir una respuesta
inmune más robusta que la del antígeno sólo.
Ann. Inst. Pasteur. 1924 38:1
“Immunologist´s dirty little
little secret”
Charles Janeway, Jr.
Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1
Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1989 54:1
Biomol. Engineer. 2001 18:69

66. Biomol. Engineer. 2001 18:69
MDP = Muramyl dipeptide , MPL = Monophosphoryl Lipid A, SAF =
syntex adjuvant formulation, Iscom´s = Immunostimulating complex (Ag,
cholesterol, phospholipid, saponin), PLG = polylactide­co­glycolides

67. Pulendran. Cell. 2006. 124:849­863.

68. Inflamación
“Es el proceso de reclutamiento y
activación de células del sistema
inmune innato en respuesta a una
infección (moléculas asociadas a
(moléculas asociadas a
microorganismos) o lesión de tejidos
o lesión de tejidos
(moléculas endógenas)”.
(moléculas endógenas)
•PAMP = Patrones moleculares asociados a
PAMP = Patrones moleculares asociados a
patógenos
•DAMP = Patrones moleculares asociados a
DAMP = Patrones moleculares asociados a
daño

71. 5. La respuesta inmune innata en el
desarrollo de enfermedad
a) Inflamación crónica y Cáncer
b) Autoinmunidad
c) Alergia
e) Inmunodeficiencias
e) Inmunodeficiencias

72. Respuesta Respuesta
Inflamatoria anti­inflamatoria
Local Ataque inicial local
(Bacterias, virus,
trauma, quemaduras)
Propagación sistémica de Propagación sistémica de
mediadores pro­inflamatorios mediadores anti­inflamatorios
Reacción sistémica
SRIS (pro­inflamatorio)
inflamatorio)
SRAC (anti­inflamatorio)
SRAC (anti
MARS (mixta)
C H A O S
Compromiso Homeostasis Apoptosis Disfunción de Supresión del
cardiovascular (muerte órganos Sistema
SRAC y
(choque) celular)Muerte Inmune
SRIS Predomina
con mínima
Predomina balanceados SRIS Predomina
inflamación
SRIS SRAC

73. Los mismos receptores reconocen moléculas endógenas y exógenas
Nat. Rev. Immunol 2004 4:469

74. Ligandos (agonistas) endógenos y exógenos de TLR4
Receptor “ promiscuo”
Nat. Rev. Immunol 2004 4:469

75. Rudolf Virchow:
Abnormal physiology of
Cells as cause of disease.
Vs
Germ Theory of Pasteur
and Koch .
Germ­Cell Theory?
Marshall and Warren
Nobel Prize 2005
H. Pilory cause of chronic
inflammation Of peptic ulcer
Karin et al. Cell. 2006. 124:823­835

76. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006

77. Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006
Kaiho and Akira. J Allergy Clin Immunol. May 2006

78. Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076­2079, March 28, 2003
Science, Vol. 299, Issue 5615, 2076
Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK­4
Pyogenic Bacterial Infections in Humans with IRAK
Deficiency
1 1
Capucine Picard, Anne Puel, Marion Bonnet, Cheng 1 Cheng­Lung Ku, Jacinta Bustamante, Kun Yang, Claire
1 1 1
1 1 1 1 2
Soudais, Stéphanie Dupuis, Jacqueline Feinberg, Claire Fieschi, Carole Elbim, Remi Hitchcock, David 3
4 5 6 6
Lammas, Graham Davies, Abdulaziz Al­Ghonaium, Hassan Al­Rayes, Sulaiman Al­Jumaah, Sami Al­ 6
6 6 6 3 7
Hajjar, Ibrahim Zaid Al­Mohsen, Husn H. Frayha, Rajivi Rucker, Thomas R. Hawn, Alan Aderem, 7
6 3 3 3
Haysam Tufenkeji, Soichi Haraguchi, Noorbibi K. Day, Robert A. Good, Marie­Anne Gougerot­Pocidalo, 2
7
Adrian Ozinsky, Jean­Laurent Casanova 18*
1 Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes
Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses, Université René Descartes­INSERM U550,
Faculté Necker, 156 rue de Vaugirard, 75015 Paris, France.
Paris, France.
2 Service d'Immunologie Cellulaire, Laboratoire d'Hématologie et d'Immunologie, INSERM U294, Faculté Xavier
Bichat, 75018 Paris, France.
3 Department of Pediatrics, Division of Allergy and Immunology, University of South Florida and All Children's
Hospital, St. Petersburg, FL 33701, USA.
4 MRC Center for Immune Regulation, The Medical School, University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK.
5 Infectious Diseases Unit, Great Ormond Street Hospital for Children, London WC1N 3JH, UK.
6 Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211,
Department of Pediatrics, King Faisal Specialist Hospital and Research Center, Riyadh 11211, Kingdom of Saudi
Arabia.
7 Institute for Systems Biology, 1441 North 34th Street, Seattle, WA 98103,
North 34th Street, Seattle, WA 98103, USA.
8 Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker
Unité d'Immunologie et d'Hématologie Pédiatriques, Hôpital Necker­Enfants Malades, 149 rue de Sèvres,
75015 Paris, France.
* To whom correspondence should be addressed. E­mail: mail: casanova@necker.fr

79. P olymorphisms of TLR signaling
Figure 2. P olymorphisms of TLR signaling Nature Immunology 5, 975 ­ 979 (2004)
Toll­like receptors in the pathogenesis of
molecules and their association w ith
human disease. Donald N Cook, David S
human disease. Pisetsky & David A Schwartz

80. CONCLUSION
Dendritic cells, B cells and the
regulation of antibody synthesis
MacPherson, G.
Immunological Reviews, 1999