Resumen de los farmacos biologicos usados en ele tratamiento de la Artritis Reumatoide en la actualidad

1. Dr JL Marenco

3. Concepto de Tratamiento biológico
 Se refiere a la utilización de substancias producidas
por un organismo vivo
 Reproducen funciones normales del sistema inmune
 Bloquean, amplifican o reducen la respuesta inmune

4. Anticuerpos monoclonales
 Fundamentales para el diagnóstico y tratamiento de
un gran número de enfermedades
 Alta especificidad
 Capacidad de producción en altas cantidades
 Partes
1. Determinante antigénico
2. Fracción variable
3. Fracción constante

5. El hibridoma

6. Tipos de anticuerpos monoclonales
TNF quimérico Murino/Humano
Infliximab (IgG1)
Anti-TNF humano
Adalimumab/Golimumab (IgG1)
Anti-TNF humano (PEG)
Certolizumab (PEG)
Receptor TNF p75-IgG1
Amgen - “Etanercept” (Prot. Fusión – IgG)
Componente no humano

7. Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996. Gravallese EM et al. Arthritis Rheum. 2000

9. IL-1Ra
Proinflammatory sIL-1R1
TGF-β mAb to TNF
IL-6 sTNF-R IL-4 IL-10
IL-11 IL-13 IL-18 BP
Potential Therapeutic
IL-1 TNF-α Targets
GM-CSF IFN-
γ
IL-8
IL-15 IL-16
IL-17 IL-18
Autoimmune diseases Anti-inflammatory

10. Normal Interaction Neutralization of Cytokines
Inflammatory
Monoclonal
Cytokine
Antibody
Cytokine Soluble
Receptor Receptor
Inflammatory
No Signal
Signal
Activation of
Receptor Blockade Anti-inflammatory Pathways
Monoclonal
Antibody Anti-
inflammatory
Receptor Cytokine
Antagonist
Suppression of
No Signal Inflammatory
Cytokines
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.
© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

12. Mecanismos de inhibición citoquinas
 Receptores
 Etanercept
 Antagonista del receptor
 IL1-Ra. Anakinra
 Anticuerpos monoclonales
 Infliximab
 Adalimumab
 Golimumab
 Certolizumab

13. Soluble TNF-α
Soluble TNF-β
Soluble
receptor
construct
Receptor-bound TNF-α
Enbrel prescribing information.

15. Inhibición IL-1. Anakinra
 Asociación MTX menor eficacia TNF
 Pacientes refractarios TNF no eficacia
 Eficacia en AIJ. Especialmente formas sistémicas.
 Still adulto
 Uso limitado

16. Terminología
 Terminaciones
 MAB indica Ac monoclonal
 CEPT indica receptor (Etanercept)
 MUMAB indica Ac monoclonal humano (Adalimumab)
 IXIMAB indica Ac monoclonal quimérico (Infliximab)
 ZUMAB indica Ac monoclonal humanizado (Tocilizumab)

18. Screening previo uso TNF(común)
 Rx tórax
 Mantoux. Booster
 Serología virus By C hepatitis
 Vacunas
 Antecedentes de enf. Desmielinizante

19. Carácterísticas anti-TNF
 Etanercept
 Posología. Reducción de dosis
 Precio
 Supervivencia
 Precauciones


20. Carácterísticas anti-TNF
 Infliximab

21. Carácterísticas anti-TNF
 Adalimumab

22. Carácterísticas anti-TNF
 Golimumab
 Certolizumab

23. Dianas terapéuticas
 Terapia anti-citokinas
 IL-1
 Anakinra
 Kanakinumab
 Rilonacept
 TNF
 Infliximab
 Etanercept
 Adalimumab
 IL-6
 Tocilizumab

24. Otros biológicos
 Actuación sobre Células B
 Depleción mediada por Anticuerpos
 Rituximab
 Epratuzumab
 Inhibir estimulación células B
 Belimumab
 Atacicept
 Actuación sobre Células T
 Depleción mediada por anticuerpos. Anti-CD4
 Interacción B-T. Abatacept
 Interacción CD54-CD154

25. Puntos de Intervención
NO CELULARES CELULARES
 Citokinas  Células B
 TNF-α  Depleción
 TACE (Aprastatat)
 NF-κB
 Supervivencia
 MAP-K  BAFF(BLyS) Belimumab
 IL-1  TACI (TACI-Ig, Atacicept)
 IL-6
 Coestimulación
 IL-10
 IL-15  Abatacept
 Inducción tolerancia  Células dendríticas
 Receptores toll-like

26. Rituximab
Anti-CD20
Ac Quimérico murino anti-CD20
Aprobado en LNH en 1.997
Depleciona Linfocitos B selectivamente
Citotoxicidad mediada por complemento
Cito-toxicidad celular
Apoptosis
CD-20
Fosfoproteína (33–35 kD) marcador Cell B
No hay ligandos naturales conocidos para CD20
No en las células progenitoras ni plasmáticas.

27. MADURACION DE CELULAS B
Stem Pro B Pre B Immature Activated
Antígenos
Memory Plasma
CD10
CD19
CD20
CD24
CD38
CD39

28. Papel de las células B en AR
 Secrecion de citoquinas
proinflamatorias
B cell
B cell B cell
 Presentación antigénica
Dendritic
cell Plasma
IL-6 TNF-α IL-10 T cell cell
 Activación células T TNF-α
RF
Macrophage RF
RF RF
RF
 Producción anticuerpos
IL-1 Fix complement
IL-10
IL-6 TNF-α
Inflammatory
damage
Inflamed
synovia
Cartilage loss

29. Depleción células B

30. RESULTADOS FR
Grupos RTX: rapido
descenso FR, que se
mantiene A la semana 24.
•Grupo MTX: Descenso
inicial atribuido a ciclo de
esteroides

31. CONCLUSIONES estudio IIa
 Papel central de células B en la patogenia de la AR
 Depleción de células B rápida y prolongada asociada a una
respuesta terapéutica notable en la AR
 Rituximab tiene efectos sobre la inmunoregulación B/T
 Rituximab no tiene efectos sobre la inmunidad humoral “de
memoria” y no se acompaña de un riesgo elevado de infección en
adultos

32. Experiencias iniciales RTX en AR
Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement
in rheumatoid arthritis following a protocol designed
to deplete B lymphocytes.
Rheumatology Oxford 2001;40:205-11.
5 Pacientes con AR refractaria
•Corticoides 100 mg iv previo infusión ,60 mg oral 1ª semana, 30 mg 2ª semana
•Ciclofosfamida (750mg X 2 semanas intervalo),
•Rituximab (1 g dos veces, 2 semanas intervalo ).
•Todos consiguen respuesta ACR50, y 4 de 5 ACR70.

33. Papel patogénico de la célula T en AR
Activación
Cel T Cel T
inactiva activada
Macrofago
Activado Cel B
Fibroblasto activada
TNF-α IL-6 MMPs Autoanticuerpos
FR, anti-CCP
Inflamación y Destrucción articular

34. Abatacept
CPA Cel T
MHC TCR
CD28
C
D
80
/8
6
Abatacept
CTLA4-Ig CTLA-4 se expresa normalmente en células T
activadas para evita activación excesiva

35. Tocilizumab. Anti-IL6-R
mIL-6R
IL-6R m
IL-6
gp130
Tocilizumab
IL-6
NO SEÑAL
SEÑAL IL-6R s

36.  Estudios controlados 6000 pacientes
 5 estudios en AR inicio MTX-naive
 6 estudios AR establecida fallo MTX
 Eficacia: ACR 70
 AR precoz 20 % MTX / 33 a 40 % MTX+TNF
 AR establecida ACR-70< 5% MTX/10-27% MTX+TNF
 Retraso progresión Rx
 AR inicio/establecida TNF+MTX más eficaz que
monoterapias

37. Mecanismos inhibición célula B
RITUXIMAB
LJP394
EPRATUZUMAB CD20
BELIMUMAB
CD22 ANTI-CD 40L
BlyS BAFFR B B CD40
TACI CD40L T
TACI-Ig CTLA4-Ig
IL-6R B7 CD28/CTLA4
TOCILIZUMAB
ABATACEPT

38. Estructura Abatacept
Abatacept: CTLA4-Ig fracción
extracelular receptor de origen
recombinante humano unida a fragmento
IgG1 modificado
IgG no fija complemento

39. Dudas respecto al uso a-TNF
 Son eficaces en todos los pacientes?
 Existen diferencias?
 Ausencia estudios enfrentados
 Posología, supervivencia
 Más eficaz que combinacion
DMARDs?. Sólo un estudio
comparativo BeSt
 Seguridad
 Cáncer. No recomendado en líneas
generales
 Ca mama y etanercept
 Anticuerpos mayor frecuencia 1 metanálisis
 No incluía receptor.
 No confirmado por registros nacionales
 Infecciones.
 Tbc.
 Virus hepatitis
 Vacunaciones

40. Bloqueo de IL-6
 Papel IL-6 en artritis
 Niveles elevados suero y art. IL-6 y receptor soluble.
Correlación actividad clínica, PCR, anemia
 Actividad de pirógeno endógeno
 Estimula funciones T y B. maduración a plasmáticas
 Favorece producción moleculas adhesión
 Proliferación sinovial pannus
 Maduración y actividad osteoclástica. Papel
osteoporosis
 Estudios animales
 Ratones knockout no artritis colageno inducida
 Requieren IL-6 y el receptor soluble
 Bloqueo CIA anti-IL-6R

41. Tocilizumab
 Anti-IL-6R humanizado
 Eficacia ACR 20 8 semanas
después de 1 dosis
 Eficacia en AIJ
 Estudios AR fase II Japonés y
Europeo diseño 7 brazos
 MRA 2-4-8, monoterapia +/-
MTX vs placebo
 PCR normalizada 8mg
 ACR 20 50 70
63/73 41/53 16/37

42. Tocilizumab
 Estudio CHARISMA efectos adversos
 Aumento enzimas hepática
 Hiperlipemia. Indice aterogénico no modificado
 Neutropenia rara
 Infecciones. 2 sepsis
 Reacciones infusionales
 Hipersensibilidad
Maini RN, CHARISMA Study Group, Arthritis Rheum
2006,.