mecanica de fluidos

1. 1/12/08
1
Suspensiones farmacéuticas y
emulsiones
Suspensión farmacéutica
Una suspensión farmacéutica es una
dispersión gruesa en el que las
partículas sólidas insolubles están
dispersas en un medio líquido

2. 1/12/08
2
¿Por qué se preparan suspensiones?
• Aplicación oral de fármacos
 Flexibilidad
 Estabilidad química
 Sabor
• Uso tópico
• Aplicación parenteral de fármacos
• Radiofármacos
Resumen de las razones
para su uso
• El fármaco es insoluble
• El fármaco es más estable en
suspensión o emulsión
• Hay necesidad de controlar la
velocidad de liberación del principio
activo
• El fármaco tiene mal sabor (oral)

3. 1/12/08
3
Ventajas/ Desventajas
• Ventajas
 Hidrofóbico / pobre solubilidad acuosa
 Estabilidad química
 Aceptación del paciente frente a tabletas/
cápsulas
• Desventajas
 Uniformidad de la dosis
 Seguridad
Propiedades deseables
• Viscosidad
 Diferentes formulaciones
• Estabilidad
 Química y Física
• Tamaño de la partícula
 Pulverizado seco, tamizado
• Redispersión efectiva

4. 1/12/08
4
Propiedades interfaciales
• Termodinámica
 Floculación (puede ser un proceso
reversible). En la formulación se tiende a
tener floculación controlada o parical
 A diferencia de las emulsiones no hay
coalescencia
• Como las emulsiones, fuerzas en la
superficie
 van der Waal
 Repulsión
DLVO: Distancia óptima
Distancia
Energía
• Atracción
• Repulsión
• Atracción
Distancia óptima
• Atracción de van der Waals
• Repulsión electrostática
Coagulación floculación

5. 1/12/08
5
Problemas en la preparación de
suspensiones
• Sedimentación
• Caking o empaquetamiento compaco de
los sedimentos (dificultad en
redispersión)
• Floculación (para minimizar el caking)
• Crecimiento de partículas
( )
0
0
2
9
2
η
ρρ gr
v
−
=
Sedimentación de partículas floculadas
• La sedimentación de suspensiones floculadas
tiende a establecerse de forma que los
flóculos caigan al fondo y el sobrenadante sea
claro (se forma un borde claro)
• Si la suspension está desfloculada, tiene un
rango de tamaños, con diferente velocidad de
sedimentación. No se forman bordes claros y
el sobrenadante queda turbio.
• Esto es una buena indicación de la formación
de floculación

6. 1/12/08
6
Parámetros de sedimentación:
volumen de sedimentación
F=0.5
F=1.0
F=1.5
F={volumen de sedimento Vu}/{volumen original Vo}
• Vo
• Vu
• Vo
• Vu
Equilibrio
sedimentación
Parámetros de sedimentación:
grado de floculación
• F solo proporciona un parámetro
cualitativo porque no hay punto de
referencia
• El grado de floculación, β, es F/F∞
• β=(Vu/Vo)/(V∞/Vo)=Vu/V∞
• β es mas útil porque relaciona el
volumen floculado con el desfloculado

7. 1/12/08
7
FORMULACION DE SUSPENSIONES
• Hay dos aproximaciones para la preparación
de suspensiones:
 Empleo de vehículos estructurados para mantener
las partículas desfloculadas en suspensión
 Producir flóculos, que aunque sedimenten
rápidamente puedan ser resuspendidos por
agitación
• Los vehículos estructurados son de naturaleza
plástica y seudoplástica (ya lo veremos al
estudiar la viscosidad)
Conseguir floculación controlada
• Humectación de las partículas: medida del ángulo de
contacto
 Gránulos hidrofóbicos: azufre, carbon, estearato de Mg
 Gránulos o polvos hidrofílicos: oxido de Zn, talco, carbonato de
Mg
• La adición de surfactantes es útil para preparar las
suspensiones al reducir la tensión interfacial entre las
partículos del sólido y el vehículo. ¡Cuidado!: se
promociona la humectación y la desfloculación
• La adición de glicerina y otras sustancias hidroscópicas
tienen un efecto “pulidor” de las partículas tras fluir a
sus intersticios, desplazar el aire y, durante la mezcla,
rodear y separar el material de forma que el agua pueda
entrar y mojarlas

8. 1/12/08
8
Sustancias que ayudan a su control
• Electrolitos: reducen la barrera eléctrica entre las
partículas. Cantidad suficiente para que las partículas
entren en contacto y formen una estructura ligeramente
compacta
• Surfactantes: tanto Iónicos como no iónicos. Pueden
traer la floculación (también hemos visto que la
desfloculación). Concentración de surfactante
cuidadosamente elegida.
• Polímeros hidrofílicos: actuan como coloides protectores.
La floculación depende del pH y de la fuerza Iónica del
medio dispersante (gelatina)
Estabilización
• Barrera eléctrica sobre la superficie
• Potencial Electrocinético o Zeta
 Factores que la afectan
 Citrato sódico
 Hidróxido de aluminio

9. 1/12/08
9
Efecto sobre la estabilidad
Distancia
Energía
• Electrolitos en disolución
• Adsorción de contraiones
polímeros, surfactantes
Estabilización 2
• Barrera estérica sobre la superficie
• Surfactantes
 Cadenas de Polioxietileno
• Polímeros
 Hidrocoloides

10. 1/12/08
10
Floculación controlada: adición de electrolitos
Potencial Zeta
F=Vu/Vo
Caking
Caking
Sin-caking
Agente floculante
+
+
-
• Un agente floculante
cambia el potencial zeta
de las partículas (puede
ser un electrolito, un
surfactante cargado o un
polímero cargado
adsorbido sobre una
superficie).
• Si el valor absoluto del
potencial zeta es muy
grande el sistema se
redisuelve porque
aumenta la repulsión y la
dispersión de la
partícula.
+
+
Formulación en vehículos estructurados
Vehículos estructurados
Polímeros
Cizalla-espesado
Floculación (reversibilidad coloidal)
(la distancia entre partículas es unas pocas
>espesor de la doble capa)
Compatibilidad
Agente protector
Suspensión de
partículas floculadas
antes de la adición de
un agente dispersante
Suspensión
final
Partículas
floculadas
Partículas
protegidas
Partículas sin
protector (cargada
positiva, negativa
o neutra)
Absorbente
catiónico (-
RNH2
+)
Floculante
aniónico

11. 1/12/08
11
Productos por floculación controlada
Partículas
Dispersión uniforme de partículas
no floculadas
Suspensión no floculada en
vehículo estructurado como
producto final
Suspensión floculada
como producto final
Suspensión
floculada
Suspensión floculada en vehículo
estructurado como producto final
Adición de agente humectante y medio dispersante
Incorporación de
vehículo estructurado
Adición de agente
floculante
Adición de agente
floculante
Incorporación de
vehículo estructurado
A
B
C
EMULSIONES

12. 1/12/08
12
Consideraciones teóricas
• Cuando un liquido se rompe en pequeñas
partículas, el área interfacial crece de forma
que la nueva superficie es enorme con
respecto al área del liquido original
• Esto produce un incremento de energía que
desestabiliza termodinámicamente al sistema
• El liquido tiende a coalescer, es decir,
desaparecer los bordes entre dos partículas
• Solo se puede corregir con agentes
emulsionantes, que formarán una película
alrededor de los glóbulos dispersos
Tipos de emulsiones
• Cuando una fase oleosa se dispersa como glóbulos sobre un fase
continua acuosa, el sistema se llama emulsión aceite-en-agua
(o/w)
• Cuando el aceite sirve como fase continua, se habla de emulsión
agua-en-aceite (w/o)
• Emulsiones médicas para administración oral son del tipo o/w y
requieren agentes emulsionantes de tipo o/w (surfactantes no
inónicos, acacia, tragacanto, gelatina)
• Algunos alimentos, como la mantequilla, salsas para aliñar
ensaladas, son emulsiones w/o
• Preparados farmacéuticos del tipo w/o son para uso externo. Los
agentes emulsionantes w/o pueden ser: jabones polivalentes
tales como el palmitato cálcico, ésteres de sorbitán (Spans),
colesterol, y grasa lanar.

13. 1/12/08
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Agentes emulsionantes
• Agentes surfactantes
• Coloides hidrofílicos: forman capas
multimoleculares alrededor de las gotas
diminutas (gotículas) dispersas de aceite en
emulsiones o/w
• Partículas sólidas finamente divididas
adsorbidas en la interfase entre dos fases
líquidas inmiscibles
Adsorción monomolecular
Agua
Aceite Interfase agua/
aceite
Cabeza
(polar/iónica)
Tallo(apolar)
Normalmente se
emplean mezclas
de surfactantes:
se reduce la
tensión interfacial
Importante el
balance HLB para
determinar si se
forma una
emulsion o/w o w/
o

14. 1/12/08
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Adsorción multimolecular
• Coloides liofílicos hidratados
• Principalmente emulsionan formando multi-películas
en la interfase
• Tienden a formar emulsiones o/w
alginato gelatina
Adsorción sólido-partícula
• Partículas de sólido finamente divididas
que son mojadas en alguna extensión
tanto por el aceite como el agua
• Se concentran en la interfase
• Producen una película de partículas
alrededor de las gotículas dispersas
preveniendo la coalescencia

15. 1/12/08
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Estabilidad física de emulsiones
• Ausencia de coalescencia de la fase
interna
• Ausencia de formación de cremas
• Mantenimiento del olor, color y otras
propiedades
Procesos de ruptura
• Sedimentación:
formación de
cremas
• Floculación
(agregación)
• Coalescencia
• Solubilidad+
maduración de
Otswald

16. 1/12/08
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Maduración
• Disolución y precipitación ocurren simultaneamente
• De la misma forma que la ecuación de Kelvin predice una mayor
solubilidad y velocidad de disolución para las partículas
pequeñas, también predice que las partículas crecerán
• La precipitación ocurrirá preferentemente sobre la superficie de
las partículas grandes, que tienen menor energía y serán más
estables
• El resultado neto es que las partículas de menor tamaño se
harán más pequeñas y las de mayor tamaño crecerán con el
tiempo
Formación de barros
• Se forma una masa solida de partículas individuales que se han
sedimentado desde la disolución
• Los mismos factores que intervienen en la maduración de
Otswald son responsables del embarrado (caking)
• La disolución de moléculas sobre las superficies convexas
(protuberancias) de las partículas conduce a deposición sobre las
superficies cóncavas
Sin Caking: poco contacto entre
partículas
Con Caking: prominencias
menos agudas

17. 1/12/08
17
MICROEMULSIONES
• Las microemulsiones son sistemas o/w ó w/o aparentemente
homogéneos de baja viscosidad que contiente un alto porcentaje
de agua y aceite y altas concentraciones de agente emulsionante
(15-25 %)
• Las partículas con tamaño entre 8-80 nm
• Se forman espontáneamente cuando se mezclan en las
proporciones adecuadas, y son termodinámicamente estables
(para ello la tensión interfacial debe ser tan baja para que la
energía interfacial positiva se compense por la energía de mezcla
negativa ∆Gm)
De forma aproximada, suponiendo que ∆Sm≈kB
∆Gm=-T∆Sm, luego kBT = 4•π•r2•γ. Para una gota de 10 nm, la
tensión interfacial requerida debe ser de 0.03 mNm-1
Consideraciones reológicas: ¿Qué
es la reología?
Implicado en el estudio del
mezclado y flujo de materiales,
su empaquetamiento en
contenedores, y su eliminación

18. 1/12/08
18
Reología
Pseudoplástico
fBfBfB Valor límite
Flujo plástico
Dilatante
Tensión de cizalla
Velocidaddecizalla
Newtoniano
Tensión de cizalla
Tensión de cizalla Tensión de cizalla
Velocidaddecizalla
Velocidaddecizalla
Velocidaddecizalla
Tixotropía
Tensión de cizalla
Velocidaddecizalla
Newton fue el primero en encontrar que cuando mayor es la viscosidad de un
líquido mayor debe ser la fuerza por unidad de área (tensión de cizalla)
requerida para poroducir una determinada velocidad de cizalla
Consideraciones reológicas
Tensión de cizalla
Velocidaddecizalla
Carga (g)
Revolucionesporminuto(rpm)
Tragacanto
Alginato sódico
Glicerina
carboximetilcelulosa
La tensión de cizalla en el almacenamiento se
debe exclusivamente a la sedimentación. Esta
fuerza es despreciable
Si se agita el envase, se produce una tensión
grande
El producto idealmente suspendido tiene una
viscosidad alta a tensiones despreciables
(almacenamiento) y baja viscosidad a altas
tensiones de cizalla (al verterlo después de
agitarlo)
Sustancias seudoplásticas, como el tragacanto,
el alginato sódico, la carboximetilcelulosa sódica,
muestran estas propiedades deseadas
Finalmente, un agente tixotrópico que tenga bien
tixotropía o mejor aún, tanto comportamiento
seudoplástico como tixotropía. Forma un gel en
reposo y se hace fluido cuando se le perturba.
Bentonita, Veegum (de la compañía Vanderbilt) y
la combinación bentonita-carboximetilcelulosa
son ejemplos.

19. 1/12/08
19
REOLOGÍA
• Definición de viscosidad
• Estudio de pinturas, tintas, materiales de
construcción, cosméticos, cremas, pastas y
lociones
• Aplicación en formulación de fármacos
• Variabilidad de resultados: experiencia
frente a consistencia (ciencia?)
IMPORTANCIA EN FARMACIA
• Muchos fármacos, formulaciones cosméticas,
preparaciones de nuevos ingredientes, están
asociados con un flujo complejo de materiales
• Las medidas reológicas proporcionan una ruta
importante para revelar el flujo y conductas de
deformación de estos materiales, y pueden ayudar
a encontrar a los fabricantes y usuarios finales
productos que son óptimos para sus necesidades
individuales

20. 1/12/08
20
BLOQUE DESLIZANTE
PLATO ESTACIONARIO
Si la capa inferior está fija y la capa superior se mueve a velocidad constante, cada
capa inferior se moverá a una velocidad que es directamente proporcional a su
distancia desde la capa estacionaria
La fuerza por unidad de área F’/A requerida para ocasionar el flujo se denomina
tensión de cizalla o corte. Newton fue el primero en estudiar las propiedades del
flujo de líquido
y
v
F
u(y)
SISTEMAS NEWTONIANOS
Newton encontró que cuanto mayor es la
viscosidad de un líquido, mayor es la
fuerza por unidad de área
€
F'
A
= η
dv
dr
es la viscosidad (también coeficiente de viscosidad), también se le llama viscosidad
dinámica, o viscosidad newtoniana. La unidad del SI es el PA•s, y el del sistema cgs
el poise.
La ecuación se suele escribir de otra forma
€
η =
F
G
Un reograma es la representación de F frente a G. Este diagrama para un sistema
newtoniano es una línea recta.
SISTEMAS NEWTONIANOS

21. 1/12/08
21
Viscosidad cinemática
• Es la viscosidad absoluta o dinámica
dividida por la densidad del líquido a
una temperatura específica. La unidad
es el stoke (= 10-4 m2s-1).
• Ejemplos de viscosidad (a 25 ºC):
glicerina (1500 cp), aceite de oliva (81
cp), agua (0.89 cp), sangre (1.37),
metanol (0.54), acetona (0.306)
€
viscosidad cinemática =
η
ρ
Dependecia con la temperatura
• La viscosidad de un líquido disminuye
con la T (la fluidez aumenta). La
dependencia se expresa con una
ecuación análoga a la de Arrhenius de la
cinética química
€
η = Ae
Ev
RT
lnη = ln A +
Ev
R
1
T

22. 1/12/08
22
Fluido newtoniano
€
F = η
dv
dr
F = ηv
•
Fluidos newtonianos
La ecuación que describe la conducta del fluido Newtoniano:
El fluido continúa fluyendo, independientemnte de las fuerzas que actuen
sobre él. El agua es un líquido Newtoniano porque conserva sus
propiedades independientemente de lo rápido que se agite o mezcle
Fluidez es el recíproco de la viscosidad
El aire, agua, y las moléculas pequeñas son newtonianas
Si la gráfica no es linear, el fluido se dice que no es newtoniano
Pendiente = 1/η=fluidez
Velocidaddecizalla,G
Tensión de cizalla, F
REOGRAMA DE FLUIDOS NEWTONIANOS

23. 1/12/08
23
Fluidos no newtonianos
G
Ecuación en potencias:
€
F = η
dv
dr






n
n>1
n<1
• n<1: seudoplásticos
(polímeros,
partículas)
• n>1: dilatante (no es
muy comun, algunas
dispersiones)
F
• Fluido Bingham (pastas,
suspensiones espesas)
• Necesita Fo para empezar
a fluir
• NB: “Viscosidad” de un
fluido no newtoniano:
debe especificarse la
velocidad de cizalla
Fotau
€
•
v
f
Límite de fluencia:
€
F = f + η
dv
dr
Viscosidad aparente:
€
ηap =
F
v
•
FLUJO NO NEWTONIANO

24. 1/12/08
24
• Cuidado. Estoy
poniendo los
reogramas con
distintos ejes a
propósito. La
pendiente de esta
grafica es la fluidez
F o tau
€
v
•
o G
€
U =
F − f
G
Viscosidad aparente:
€
ηap =
F
v
•
f
FLUJO PLÁSTICO
• La viscosidad disminuye con
el aumento de la velocidad
Fotau
€
•
v
Viscosidad aparente:
€
ηap =
F
v
•
FLUJO PSEUDOPLÁSTICO
€
FN
= ηapG

25. 1/12/08
25
• Suspensiones con un alto % de
partículas dispersas
• Exhiben incremento de la
resistencia al flujo con el
aumento de las velocidades G
• Experimentan un incremento
en el volumen cuando son
sometidas a tensiones
• Comportamiento inverso a los
pseudoplasticos
Fotau
€
•
v
FLUJO DILATANTE
Tixotropía
• En sistemas newtonianos, la curva de flujo o
consistencia (reograma) de regreso es
idéntica
• En sistemas no newtonianos estas curvas
están desplazadas
• La tixotropía hace mención la lenta
recuperación ante la pérdida de consistencia
debida la tensión
• Los sistemas tixotrópicos contienen
partículas asimétricas que, a través de
muchos tipos de contactos, establecen una
red tridimensional en la muestra

26. 1/12/08
26
Reología de las suspensiones
• Ecuación de Einstein para el dispersiones coloidales de partículas
esféricas: η es la viscosidad intrínseca
donde la fracción de volumen de la partícula es:
• η0 es la viscosidad del medio y η la viscosidad para una fracción de
volumen de partículas coloidales φ.
• Otras definiciones son la viscosidad relativa (ηrel = η/η0) y viscosidad
específica (ηesp = η/η0 - 1=2.5 φ)
• La fracción de volumen está relacionada con la concentración: ηesp /
c=k, donde c es g/100 mL de dispersión. Para sustancias altamente
poliméricas la k es polinomio de c: k1+k2c+k3c2. La k1 o viscosidad
intrínseca sale de la ordenada en el origen o extrapolación a c=0 de
la representación de ηesp/c frente a c
€
η = η0 1+ 2.5φ( )
€
φ =
Volumen ocupado por las partículas
Volumen total de la suspensión
Reología de las suspensiones
• Las medidas de la viscosidad intrínseca proporcionan una forma de
de obtener el peso molecular de la sustancia. [η]=KMa, K y a son
constantes específicas del sistema polímero-disolvente (independ.
del peso molecular) y se miden tras conocer el peso molecular de
fracciones poliméricas por otros métodos. Una vez conocido K y a,
ahora se emplea la ecuación anterior para sacar el M de otras
fracciones poliméricas
• Una partícula cargada en suspensión con su capa de Stern
inmovilizada y la capa difusa de Gouy presenta un problema
diferente al resuelto por Einstein con esferas no polares
• En movimiento tales partículas experimentan efectos electroviscosos
debidos a a) la resistencia de la nube iónica a la deformación y b) la
repulsión entre partículas cercanas
• Otro problema se debe a la naturaleza polidispersa de las
suspensiones farmacéuticas. El tamaño de las partículas determinará
η. Una suspensión polidispersa de esferas tiene una menor
viscosidad que una suspensión similar monodispersa

27. 1/12/08
27
Reología de las emulsiones
• Las emulsiones exhiben propiedades reológicas de pseudoplástico o plástico más
que comportamiento newtoniano
• Las emulsiones w/o tienen alta viscosidad, de ahí los problemas para obtener
formulaciones inyectables
• La conversión en una emulsión múltiple w/o/w, en la que la fase externa oleosa se
reemplaza por una fase acuosa, hace disminuir la viscosidad y mejorar la faciliad de
inyección
• La viscosidad de una emulsión de razón o fracción de volumen definida antes:
• a es 2.5 como hemos visto antes y h es una medida del fluido inmovilizado entre las
partículas en las emulsiones y dispersiones concentradas
• Cuando una emulsión envejece, su tamaño medio globular aumenta. Los cambios
consiguientes al incremento de tamaño ocasionan un descenso en la viscosidad de la
emulsión
€
ηrel −1= ηesp =
aφ
1− hφ
Medida de viscosidad
• Viscosímetro capilar
• Se mide el tiempo
de flujo de un
liquido y se
compara con el
tiempo requerido
con un liquido de
viscosidad conocida
€
η1
η2
= ηrel =
ρ1t1
ρ2t2
€
η =
π • r4
• t • ΔP
8 • l •V

28. 1/12/08
28
Medida de viscosidad
• Viscosímetro esfera
o bola descendente
• Se mide la velocidad
(terminal) de una
esfera que cae o se
desliza. Mide la
velocidad absoluta
de fluidos
Newtonianos
v =
2R2
d2 − d1( )g
9η
R, radio de la esfera; (d2-d1) es la diferencia en densidades de la esfera y el líquido, g la aceleración de la gravedad, y η la viscosidad
del líquido
Medida de viscosidad
• Couette: la tensión es
de rotación. En este
rota el frasco
• En el tipo Searle el que
rota es la varilla
• Muchos otros tipos:
cono y plato
(Brookfield, en la
figura), caida de
esferas, etc.
€
η1
η2
= ηrel =
ρ1t1
ρ2t2