Encefalopatía del prematuro desde el punto de vista neurológico

1. ENCEFALOPATÍA DEL PREMATURO
Dra. Crismarlin Valerio León
Residente de neurología pediátrica

2. Lesión Cerebral Perinatal
Daño Cerebral Perinatal
Encefalopatía del Prematuro

3. Generalidades
 La lesión cerebral secundaria al
nacimiento prematuro, se refiere a
patrones de lesión de la sustancia
blanca y gris, trayectorias alteradas del
desarrollo neurológico y deficiencias
asociadas en los dominios motor,
cognitivo y socioemocional.

4. Con frecuencia se
mencionan los términos
LPV, DSB y EP, como
sinónimos de daño cerebral
en los RN pretérminos,
pero estos términos no son
exactamente lo mismo.
La EP es un término más
abarcador, porque en su
origen tienen importancia
los trastornos destructivos
primarios y los
relacionados con el
desarrollo cerebral.

5.  Para que esta se produzca tiene que estar
presente como condición sine qua non la
presencia de un encéfalo inmaduro, en el
que se presentan, además, trastornos
destructivos y del desarrollo.

6. Principales tipos de
lesiones encefálicas
en prematuros
a) Lesiones de sustancia blanca, generalmente
asociadas a alteraciones neuronales y axonales
en la corteza cerebral y otras zonas de
sustancia gris.
b) Hemorragias intracraneanas que incluyen
las hemorragias de la matriz germinal, las
intraventriculares, y las intraparenquimatosas.
c) Lesiones del cerebelo.

7. Leucomalacia periventricular
 Es la necrosis de la sustancia blanca periventricular,
dorsal y lateral a los ángulos externos de los ventrículos
laterales, en la que a menudo hay participación de la
región adyacente a los trígonos y cuerpo occipital, el asta
frontal y el cuerpo ventricular (a nivel del centrum
semiovale).

8. Las lesiones de SB incluyen:
Leucomalacia periventricular (LPV)
quística.
LPV no quística (con focos de necrosis
microscópicos).
Lesiones de SB difusas no necróticas.

9. La leucomalacia periventricular incluye lesión necrótica
focal primaria en la sustancia blanca subcortical y lesión
difusa secundaria en la sustancia blanca cerebral a través
de astrogliosis y microgliosis.

10. Factores de
riesgo
En LPV-Q se han asociado las infecciones
(corioamnionitis, RPM, sepsis neonatal...).
El sexo masculino, la preeclampsia, los
embarazos gemelares, la asfixia, la
hipocapnia…
La presencia de HMG-HIV, síndrome de
dificultad respiratoria tipo I, hipotensión
arterial, neumotórax, ventilación prolongada,
hiperbilirrubinemia y convulsiones neonatales.

11. Daño a la sustancia
blanca
 Hallazgo neuropatológico más
común de PCI en los RNpT.
 Identifica cualquier
anormalidad en la SB. Es más
frecuente en la zona adyacente
a los ventrículos laterales en
los RNpT.
 A menudo se utiliza como
sinónimo de LPV, aunque esta
última solo se trata de una
forma de DSB.

12.  Bajo este término se agrupan
diferentes entidades clínico-
imaginológicas: LPV quística,
infarto hemorrágico
periventricular, hemorragia
peri-intraventricular grado IV,
ecodensidades persistentes y
ventriculomegalia no
atribuida a hidrocefalia
posthemorrágica.

13. Daño de
sustancia gris
La encefalopatía de la prematuridad también
se asocia con lesión de la sustancia gris que
se manifiesta como disminución del volumen
cerebral de la sustancia gris y lesión del
tálamo y los ganglios basales.
La neuropatología de la lesión de la sustancia
gris se asocia con lesión axonal y
degeneración y pérdida neuronal en el
contexto de la LPV.

15. Encefalopatía de la prematuridad
 Es un término mucho más amplio, no solamente engloba la presencia de
lesiones estructurales tanto a nivel de la SB como de la sustancia gris del
cerebro y cerebelo, sino que propone un nuevo enfoque conceptual, al
considerar las alteraciones clínicas, neuroimaginológicas y neuropatológicas
que se manifiestan en el RNpT, como una compleja amalgama de trastornos
primariamente destructivos y del desarrollo.

16. Eventos críticos en el desarrollo cerebral
fetal entre las 24 y 40 SEG
 La EP ocurre durante un período de eventos
rápidos y complejos (críticos) en el desarrollo
del cerebro (a nivel de SB), durante las 24-34
SG, entre los que se encuentran los pre-Ols,
que son precursores de los oligodendrocitos
maduros, y que desempeñan un papel
fundamental en la mielinización de las fibras
nerviosas.

17. También se encuentran axones, células de la microglia y neuronas (como
las de la subplaca y las GABA-érgicas migratorias tardías). En ese momento
existen 3 zonas proliferativas celulares, que son:
1. La zona subventricular proliferativa dorsal.
2. El epitelio germinativo ventral de la eminencia gangliónica.
3.Estructuras neuronales clave (tálamo, corteza cerebrales y
ganglios basales).
Todos los elementos anteriores son muy vulnerables a eventos patológicos
exógenos y endógenos, como la isquemia, la inflamación, la
excitotoxicidad, y los efectos de los radicales libres.

18.  Están en formación haces de fibras eferentes que
darán lugar a los haces corticotalámicos, corticobasales
y corticospinales, así como fibras nerviosas que
transcurren a través de la SB, como las provenientes
de zonas corticales mediales y las del cuerpo calloso,
que hacen sinapsis en las neuronas de la subplaca, y
de ahí entonces emergen otras fibras que hacen
sinapsis, a posteriori, con células de la corteza cerebral
en formación.

19.  De igual manera, se están
produciendo migraciones de
neuronas provenientes de la
zona subventricular hacia la
corteza cerebral, y de las
neuronas de la eminencia
gangliónica hacia la corteza
cerebral y hacia los núcleos
talámicos.

20.  Es así como cualquier noxa que cause daño al cerebro en formación durante
esta etapa, no solo implica riesgos para el normal desarrollo de la SB cerebral,
sino también de la sustancia gris a nivel de la corteza, tálamo, núcleos basales
y otras estructuras cerebrales, incluyendo el cerebelo, lo cual se correlaciona
con las expresiones clínicas de la encefalopatía de la prematuridad, entre las
que destacan los trastornos motores, y los sensoriales, visuales, cognitivos y
de conducta.

21.  Se han propuesto varios escenarios de alteraciones primarias y trastornos
maduracionales/tróficos para la EP. El resultado final es la presencia de uno o
varios de los daños siguientes:
Mielinización
Desarrollo
Cortical
Desarrollo
Talámico

22.  Los escenarios tienen lugar en
presencia de, al menos, una de las
alteraciones primarias siguientes:
bien sea de los pre-Ols, de los
axones, del tálamo, de las neuronas
de la subplaca o de las neuronas
migratrices GABA-érgicas.

23.  La mayoría de las veces múltiples factores se presentan. Ej. el cerebro
perinatal puede ser privado del oxígeno por dos mecanismos: hipoxemia e
isquemia. La isquemia es la más importante de estas dos formas de
deprivación de oxígeno. La deprivación de glucosa, en conjunto con la
hipoxemia, serían cruciales para producir una lesión. Sin embargo, también se
ha propuesto que el momento en el cual ocurrirían muchas de las
consecuencias de la isquemia sería en la reperfusión cerebral.

24. Principales teorías que explican las lesiones encefálicas en los
prematuros
Múltiples factores predisponen a los prematuros a presentar lesiones en la SB. En primer lugar, las
características anatómicas y fisiológicas de las estructuras vasculares periventriculares, con zonas de
irrigación arterial terminal y zonas limítrofes con un flujo sanguíneo muy bajo en condiciones basales,
lo cual predispone a la SB a ser muy vulnerable a situaciones de isquemia cerebral.
En segundo lugar, diferentes factores (hipoxemia, hipo- o hipercarbia, etc.) pueden producir además
una pérdida de la auto-regulación cerebrovascular y agravar aún más las condiciones de isquemia
cerebral.
En tercer lugar, factores infecciosos/inflamatorios maternos y/o del feto interactúan con la isquemia
para provocar una mayor alteración de la perfusión cerebral y, en conjunto o aisladamente, activar a
las microglías.

25.  Esto produce estrés oxidativo (por liberación de radicales libres del oxígeno y
del nitrógeno), liberación de citoquinas proinflamatorias, liberación de
glutamato, fallo energético y alteración de la integridad vascular. Todo lo
anteriormente mencionado genera una particular vulnerabilidad de los pre-
oligodendrocitos (pre-OL) que en estas edades gestacionales se encuentran en
la SB periventricular y son particularmente susceptibles a la hipoxia-isquemia,
al estrés oxidativo y a la excitotoxicidad por el glutamato.

26.  La eventual presencia de hierro en exceso como consecuencia de una
hemorragia de la matriz germinal, aumenta la vulnerabilidad de los pre-OL al
ataque de los radicales libres. La excitotoxicidad por glutamato está mediada
por la estimulación de los receptores NMDA y AMPA, que provocan el ingreso
masivo de calcio a los pre-OL y a las neuronas, con activación de los
mecanismos de muerte celular por apoptosis.

27.  Si los mecanismos lesionales son
intensos, se produce necrosis
celular con disminución
permanente del número de
oligodendrocitos y axones, lo cual
conduce a la formación de
quistes en la SB y a la
consiguiente alteración de la
mielinización.

28.  Si estos mecanismos lesionales son menos intensos, la SB puede afectarse en
forma difusa provocando la activación de los programas de muerte celular de
los pre-OL (apoptosis) y una respuesta proliferativa que intenta regenerar
dichos tipos celulares. En estas condiciones, se produce una astrogliosis
reactiva difusa y crónica que genera una disrupción de la matriz extracelular
con un exceso de producción de ácido hialurónico que altera la maduración de
los pre-OL y, al no diferenciarse normalmente, provocan la alteración de la
mielinización. .

29. La hipoxia-isquemia en el recién nacido prematuro
también puede producir necrosis neuronal selectiva que
afecta, particularmente, a la protuberancia, los núcleos
grises de la base y los hipocampos.
Por otro lado, puede producirse una hemorragia en la
matriz germinal que –en el pretérmino extremo– es una
estructura altamente vascularizada en la región
subependimaria periventricular donde se encuentran los
precursores neurogliales que migrarán durante el
desarrollo encefálico y constituirán oligodendrocitos y
astrocitos de la SB y neuronas GABAérgicas destinadas a
los tálamos y a la corteza cerebral.

30. Factores que explican la fragilidad estructural de la matriz germinal que la
predispone a la hemorragia:
a) La vascularización arterial irriga una red capilar compuesta por vasos
relativamente grandes y con paredes endoteliales débiles.
b) La lámina basal es frágil debido a la deficiencia en fibronectina y colágeno y a
una barrera hematoencefálica con prolongaciones de astrocitos discontinua.
c) La menor expresión de la proteína ácida fibrilar de la glía disminuye la fuerza
de la estructura del citoesqueleto que sostiene a los vasos sanguíneos.
d) Esta vasculatura carece de mecanismos de auto-regulación para modular la luz
sanguínea en condiciones hemodinámicas fluctuantes.

31.  La hemorragia de la matriz germinal provoca pérdida de progenitores celulares
y mayor lesión de SB por vía de la presión y del estrés oxidativo, contribuyendo
a la patogénesis de la LPV. Las hemorragias intraventriculares pueden,
además, complicarse con hidrocefalia o con alteración en el desarrollo del
cerebelo. Esto último ocurriría debido a que la hemosiderina liberada en el
líquido céfalorraquídeo provocaría la pérdida de la capa granular externa del
cerebelo generando una disminución de las células de Purkinje y de las fibras
cerebelo-pontinas.

33. PRESENTACIÓN
CLÍNICA
Las causas del parto prematuro son diversas y no bien
comprendidas, por lo que es importante evaluar otros
factores médicos subyacentes.
Los mecanismos subyacentes del parto prematuro
incluyen infección, inflamación, procesos mediados
inmunológicos, isquemia o hemorragia uteroplacentaria,
distensión uterina y estrés ambiental.
Por lo que algunos de los mecanismos subyacentes de la
lesión cerebral pueden ocurrir en el útero.

34.  Los antecedentes de parto
prematuro son más comunes entre
los diagnosticados con anomalías
cromosómicas y estructurales
congénitas.
 Incluyen, trisomía 21 (síndrome de
Down), trisomía 18 (síndrome de
Edward), trisomía 13 (síndrome de
Patau ), síndrome de deleción distal
22q11, síndrome de Turner y
síndrome de Klinefelter.

35.  Las anomalías estructurales congénitas comúnmente observadas que se han
correlacionado con el parto prematuro incluyen defectos cardíacos congénitos,
hiperplasia suprarrenal congénita, espina bífida, hendidura orofacial, pie
equinovaro, polidactilia , e hipospadias.
 En este caso la lesión neurológica asociada con el parto prematuro se produce
en el contexto de un neurodesarrollo atípico genéticamente programado.

36. Métodos de diagnóstico
 La ecografía y la RM son las principales técnicas
utilizadas para el diagnóstico de las lesiones
encefálicas perinatales . La ecografía detecta
imágenes quísticas en la SB y la HIC. Sin embargo,
no es efectiva en descubrir lesiones sutiles y/o
difusas de SB ni alteraciones de la sustancia gris.

37. Repercusión a largo plazo de las lesiones
encefálicas en los prematuros
En RN muy pretérminos, la prevalencia de PCI es del 61 % entre
aquellos que presentan LPV quística, pero se eleva al 67 % si esta
se asocia a HIV. Esta puede ser de tipo diplejía espástica,
cuadriparesia espástica, unilateral, hipotonía o PC disquinética.
Las HIV pueden producir una hidrocefalia aguda o subaguda-
crónica. La secuela más frecuente del infarto hemorrágico
periventricular (HIC Grado IV) es un gran quiste porencefálico
que prácticamente en la totalidad de los casos se asocia con PC.

38.  Los recién nacidos con peso <1 000 g
o EG < 28 semanas tienen hoy una
sobrevida del 50-70 %,pero las
secuelas continúan siendo superior al
50 %, así como por la ocurrencia de
trastornos cognitivos y conductuales,
que en muchas ocasiones se
presentan aun sin estar asociados a
trastornos motores.

40. Medidas terapéuticas para la prevención y el
tratamiento de las lesiones encefálicas en la
prematuridad
 Las medidas terapéuticas que en el período perinatal pueden influir en el
pronóstico incluyen la prevención del parto prematuro, la administración de
corticoides y de sulfato de magnesio prenatales, el control de los niveles de
oxígeno y de CO, de la tensión arterial, los niveles de glucosa, las crisis
epilépticas y el ductus arterioso permeable.

41.  Se están investigando medidas neuroprotectoras como la administración en el
período neonatal de eritropoyetina, de factor de crecimiento epidérmico, factor
de crecimiento de tipo insulina y de células madre. Finalmente, deben
considerarse factores como la exposición auditiva y visual y el contacto
humano en las UCIN.

42. Referencias
 Cerisola, Alfredo, Baltar, Federico, Ferrán, Ceila, & Turcatti, Emilio. (2019).
Mecanismos de lesión cerebral en niños prematuros. Medicina (Buenos
Aires), 79(Supl. 3), 10-14. Recuperado en 16 de junio de 2022, de
http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0025-
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 Robaina Castellanos, Gerardo Rogelio, & Riesgo Rodríguez, Solangel de la
Caridad. (2015). La encefalopatía de la prematuridad, una entidad nosológica
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 Johnston, M. (Ed.). (2016). Neurobiology of disease. Oxford University.
 Fenichel, G. (Ed.). 2007. Neonatal neurology. Churchill livingstone.