sindrome

1.  Descrita inicialmente por Beguez Cesar (1943),
Steinbrinck (48), Chédiak (52) y Higashi (1954)
 Inicialmente caracterizado como un trastorno en el cual
los neutrófilos, monocitos y linfocitos tienen gránulos
gigantes (o inclusiones) en el citoplasma
 Hoy se sabe que es un síndrome con disfunción celular , caracterizado
por una mayor fusión de vesículas/gránulos del citoplasma de una
amplia variedad de células, de varios tejidos/órganos

2.  Es un desorden autosómico recesivo poco común de todos los gránulos
lisosomales contenidos en las células
 Poco común (< 500 casos publicados en los últimos 20 años)
 Clínicamente caracterizada por albinismo parcial(oclocutaneo),
infecciones ( piógeno) de repetición, sangrado(piel y mucosa),
neuropatía ( generalmente periférica) y tendencia a evolucionar hacia
una fase acelerada(linfoma-like)

3.  Se origina por mutaciones en el brazo largo del
cromosoma 1, en el gen CHS1/LYST (1q41-42) codifica una
proteína (llamada “regulador del tráfico lisosomal”) que
regularía la síntesis, el transporte y la fusión de
gránulos/vesículas citoplásmicas
 CHS/ CHS resulta de mutaciones en el gen CHS1, que
conducen a la supuesta codificación anormal de proteínas
(CHS1) y, en consecuencia, defectos (aumento de la
fusión) de vesículas/gránulos de varios tipos de células
(tejidos/órganos)

4.  Lisosomas: organelos formados por el RER y empaquedas por el Ap. Golgi,
contienen enzimas hidrolíticas y proteolíticas (lipasas, nucleasas, etc.), su
función es la digestión celular
 Vesícula citoplasmática: pequeño saco, formado en el citoplasma de las
células a partir de membranas celulares preexistentes (bicapa lipídica), que
almacena, transporta, digiere o secreta estructuras (moléculas, orgánulos,
cuerpos extraños, etc.)
 Gránulo citoplasmático: cualquier partícula
visible en MO (término comúnmente usado
para describir una vesícula secretora, pero
puede ser pigmento)
 Es decir, vesículas y gránulos pueden ser
sinónimos

5.  Defecto funcional en los lisosomas
de los granulocitos, macrófagos y
linfocitos NK.
 Alteraciones en la respuesta
inmune innata ante la exposición a
antígenos
 Gránulos gigantes en el resto de
células del organismo,
principalmente melanocitos,
plaquetas y células de Schwann

6. La mutación del gen LYST ó
regulador del tráfico lisosomal
altera el tamaño, estructura y
función de los lisosomas y
estructuras relacionadas todo el
cuerpo
La anomalía de CH da como
resultado vesículas/ gránulos
disfuncionales y muy
agrandados, vistos en la
citología habitual (Romanovsky)
como gránulos azurofílicos o
purpúricos coalescentes
gigantes, principalmente en
granulocitos
Granulación azurófila
anómala en neutrófilos
Granulación atípica
heterogénea
Fusión de gránulos de
linfocitos

7.  Estos gránulos anormales son "específicos" para el El CHS y su
presencia en la sangre y los granulocitos de la médula ósea es la
base para el diagnóstico.
 Aunque la fisiopatología del CHS aún no se conoce bien, los
cambios en la membrana son evidentes.
 En el CHS, las membranas celulares son más fluidas, lo que
puede reducir la expresión de los receptores y la interacción. de
microtúbulos con lisosomas, con menor respuesta quimiotáctica
de leucocitos

8.  La mutación del gen Lyst_Human impedirá el transporte de las enzimas
de los gránulos de las células de la respuesta inmune en procesos de
Fagocitosis ante antígenos extracelulares.
 En ocasiones, no se
puede formar el
Fagosoma, lo cual deja
proliferar a los
microorganismos con
mayor facilidad en el
cuerpo

9.  Además se piensa que las enzimas de los gránulos (elastasa, catepsina G) se
forman en poca cantidad ó con poca capacidad lítica.
 Al no unirse los gránulos con el Fagosoma, impide la formación del Fagolisosoma,
lo cual ni matará ni expulsará al antígeno fagocitado, provocando que actué
dentro de las células del sistema inmune.

10.  La vía exógena, endocítica ó de los Endolisosomas se ve totalmente alterada.
 Cualquier Ag peptídico (30aa ó >) captado por fagocitosis, pinocitosis ó
endocitosis no podrá ser reconocido por los linfocitos TCD4+ debido a que las
moléculas del MHC del clase II no podrán unir nada a su hendidura.

11.  El proceso de AUTOFAGIA también deja de funcionar, las células no
pueden renovar sus componentes citosólicos y esto puede llevar también
a muerte celular
 El resultado final es un ataque a todo el organismo por cualquier
antígeno que entre al organismo, ya que nuestra respuesta inmune innata
está prácticamente apagada por la simple mutación de un gen. El
promedio de vida de los pacientes es corto

12.  Los problemas en la fusión de fagosomas y lisosomas darían
como resultado una menor actividad microbicida de los
leucocitos, principalmente granulocitos y monocitos
 Las células NK (con deficiencia de perforina) también tienen una
profunda reducción de la actividad citotóxica
 Hay formación de melanosomas gigantes, que dan como
resultado una dilución pigmentaria (albinismo parcial) de la
piel, el iris y la retina (parte posterior del ojo)

13.  Los melanosomas (relacionados con
los lisosomas) de los melanocitos son
anormalmente grandes. Los
pacientes con C-H tienen atrapada
melanina, su falta de expulsión causa
el albinismo oculocutáneo y pelo
plateado.
 Su anormalidad en plaquetas causa
hematomas y hemorragias.
 Su anormalidad en células de
Schwann causa los daños
neurológicos.

14.  Para una posible clasificación o diferenciación de tratamiento y pronóstico,
existen al menos dos presentaciones clínicas:
 Precoz (recién nacido/niño)
 Tardío (adolescente/adulto)
 Fase rónica
 Fase acelerada
 Alrededor del 85 % de los pacientes con la forma temprana desarrollan una
fase acelerada (infiltración linfohistiocítica del hígado, el bazo, los ganglios
linfáticos y la médula ósea, que provoca hepatoesplenomegalia,
agrandamiento de los ganglios linfáticos y pancitopenia - adinamia, fiebre,
infecciones, hemorragias, ictericia, CRN, etc. )
 Sin HSCT/ BMT (trasplante de células madre hematopoyéticas/médula
ósea), la mayoría de estos pacientes mueren dentro de la primera década
de vida

15.  LA FORMA TARDÍA suele ser menos agresiva el deterioro clínico y
neurológico puede ser la característica más llamativa
 En este grupo es frecuente la neuropatía progresiva , principalmente
periférica, axonal y/o desmielinizante, con cambios sensoriales y/o
debilidad muscular
 La neuropatía puede ser central, con convulsiones, ataxia cerebelosa,
deterioro cognitivo, etc
 Las infecciones son la principal causa de muerte y los agentes más comunes
son los virus y las especies de estafilococos, estreptococos y haemophilus
(HiB)

16.  Albinismo oculocutáneo parcial (agregación
melanina anormal en los melanocitos, lo que da
lugar a melanosomas gigantes), Iris grisáceo,
azulado o parduzco; retina hipopigmentada;
fotofobia, disminución de la agudeza visual,
nistagmo; hipopigmentación de la piel
(variable); Pelaje/cabello gris/plateado con
brillo metálico
 Infecciones bacterianas/piógenas recurrentes y/o graves de la piel, orofaringe
(periodontitis), vías respiratorias, con respuesta más lenta a los antibióticos;
infecciones fúngicas o virales (EBV, CMV, HIV, herpes virus, etc.)
 Los agentes más comunes son Staphylococcus aureus y varias especies de
Streoptococci
Presentación clínica habitual (al menos una)

17.  Sangrado, en piel y mucosas, de leve a
moderado; bajo en la “fase acelerada”
Ocurre principalmente debido a un
defecto en la quimiotaxis (disfunción) y la
síntesis de plaquetas (trombocitopenia;
fase acelerada)
 La tendencia al sangrado sumado a la inmunodeficiencia puede causar
alveolitis, culminando en la pérdida temprana de dientes
 Manifestaciones neurológicas (centrales y/o nervios periféricos), con
neurodegeneración progresiva presente hasta en la mitad de los casos, al
final de la infancia o en la edad adulta temprana
 Las principales manifestaciones neurológicas son:
 Alteraciones del equilibrio/Ataxia
 Temblores/ Parkinsonismo

18.  Manifestaciones neurológicas (centrales y/o nervios periféricos), con
neurodegeneración progresiva presente hasta en la mitad de los casos, al
final de la infancia o en la edad adulta temprana
 Las principales manifestaciones neurológicas son:
 Alteraciones del equilibrio/Ataxia
 Temblores/ Parkinsonismo
 Neuropatía de los nervios periféricos y/o craneales
 Disminución de los reflejos tendinosos profundos
 Empeoramiento de la actividad cognitiva global
 Otras neuropatías motoras, sensoriales o autonómicas

19. DURANTE LA FASE ACELERADA es frecuente la presencia de
convulsiones y alteraciones del comportamiento, puede ocurrir a cualquier
edad
 La fisiopatología implica la presencia de inclusiones citoplasmáticas
densas en células neurales como astrocitos, células de Schwan o ganglio
posterior
 En la necropsia/exámenes de imagen se observa atrofia cerebral difusa,
principalmente en el lóbulo temporal
 Linfoproliferación en hígado, bazo, NL y MO
 Hepatoesplenomegalia y/o adenomegalia
 Pancitopenia (o citopenias aisladas)
 Fiebre,infecciones, hemorragias, cansancio, similar al síndrome
hemofagocítico “viral” (EBV)

20. La mayoría de los diagnósticos se realizan entre los 5 y 6 años
 Diagnóstico prenatal: investigación de “células de Chédiak-Higashi” en células
de vellosidades coriónicas (cultivo) y/o en sangre periférica de padres
(heterocigotos); (+) la fosfatasa ácida en los lisosomas fetales puede confirmar
la enfermedad
 Laboratorio: Extensión teñida de sangre periférica
 Gránulos/inclusiones gigantes (2-4nm) en el citoplasma de leucocitos
(blastos, promielocitos, mielocitos, PMN, monocitos, linfocitos) o plaquetas
(patognomónicas)

22.  Diagnostico Laboratorio
 Gránulos/inclusiones gigantes con peroxidasa positiva en el citoplasma de los
melanocitos (melanosomas gigantes en la muestra de piel; gránulos de
pigmento grandes en los tallos del cabello/cabello), hepatocitos, células
tubulares renales, neumocitos, neuronas, otras células
 Citopenia (neutropenia) o presencia de blastos en el hemograma (fase
acelerada)
 Coagulopatía (tiempos prolongados de coagulación y sangrado; fase
acelerada)
 Hepatopatía (fase acelerada)
 Hiper/
Hipogammaglobulinemia etc.

23. Otros exámenes
 Radiografías orales: pérdida de hueso alveolar
 Microscopía electrónica: confirmar defectos de granulación (piel, mucosa
bucal, cabello, etc.)
 CT/MRI: cerebro/atrofia de la médula espinal
 Mutación del gen CHS1 (1q42-43)
Diagnóstico diferencial
 Otras causas de albinismo, asociadas a Infecciones (bucales, pioderma
gangrenoso, etc.)
 Síndromes de Griscelli-Prunieras, Elejalde, Cross, Hermansky-Pudlak, etc.
 Otras inmunodeficiencias (SIDA, EGC, etc.) y/o hemopatías (neutropenias,
linfomas, leucemias)

24.  El trasplante de células madre (TMO) de donante HLA compatible es el
tratamiento de elección, especialmente en la fase temprana de la
enfermedad o tras controlar la fase acelerada
 BMT es la única opción para curar CHS: mejora la inmunodeficiencia y
“previene” la fase acelerada, pero no mejora la neuropatía ni el albinismo;
sin BMT, la muerte es más temprana
 La SCH, especialmente en la fase acelerada, se puede controlar con: Ig (0,4
g/kg/día, 5 días); fármacos microtubulíticos/quimioterapéuticos; Aciclovir
 – Interferón/IL-2: restaura (in vitro) la función NK
 • Imunoglobulina intravenosa

25.  Esplenectomía: fase acelerada que no responde a otras medidas
terapéuticas (mejora la supervivencia y la quimiotaxis de
neutrófilos)
 Medidas de higiene/protección, vacunación contra gérmenes
encapsulados, profilaxis con antibióticos