Patologia_-_Rubin_6a.pdf

RUBIN
Patología
Fundamentos
clinicopatológicos en medicina
S E X T A E D I C I Ó N
Raphael Rubín
David S. Strayer
Emanuel Rubín
Editor fundador y consultor
C é Wolters Kluwer Lippincott
H
ealth Williams & Wilkins

RUBIN
PATOLOGÍA:
Fundamentos clinicopatológicos en medicina
Cisfarm

Editores: Raphael Rubin, M.D. (izquierda) y David S. Strayer, MD„ Ph. D. {derecha).
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Editor fundador y consultor: Emanuel Rubin, M.D.
.
Cisfarm

PATOLOGA:
Fundamentos clinicopatológicos en medicina
- EDITORES: ------------------- — --------------------- — — ------------------------------- -—
Raphael Rubin, M.D. David S. Strayer, M.D., Ph.D.
Catedrático de Patología Catedrático de Patología
Departamento de Patología y Biología Celular
Jefferson Medical College de la Universidad Jhomas Jefferson
Filadelfia, Pennsylvania
------------ EDITOR-FUNDADOR Y CONSULTOR: -----------------------------------
Emanuel Rubin, M.D.
Catedrático Distinción Gonzalo Aponte de Patología
Director Emérito del Departamento de Patología y Biología Celular
Jefferson Medical College de la Universidad Thomas Jefferson
Cisfarm

Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins
Health
Av. Carrilet, 3,9.aplanta - Edificio D
08902 L
’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España)
TeL: 93 344 47 18
Fax: 93 344 4716
e-mail: hwespanoliaHvolterskluwer.com
Traducción en español
Héctor Raúl Planas González
José Gabriel Pérez Rendón
Gabriela Enrfquez Cotera
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud dela información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores,
los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de laaplicación de la información que
incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene
información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un
profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales.
El editor ha hecho todolo posiblepara confirmaryrespetar laprocedenciadel material quese reproduce eneste libro ysu copyright. En casodeerror u omisión,
se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and
Dnig A-dministration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar lasituación de cada fármaco o producto
sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.
Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)
Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de
lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o
ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización
de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos.
Copyright dela edición en español © 2012Wolters Kluwer Health España, S.A., Lippincott Williams &Wilkins
ISBN edición en español: 978-84-15419-56-3
Depósito legal: M-13798-2012
Edición española de la obra original en lengua inglesa Rubin's Pathology: Clinicopathologic fundations of
medicine 6th edition, de Raphael Rubín y David S. Strayer publicada por Lippincott Williams &Wilkins.
Copyright ©2012,2008,2005,2001,1995,1989 Lippincott Williams 8cWilkins, a Wolters Kluwer business.
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103 USA
ISBN edición original: 978-1-4511-0912-2
Composición: ZP Design Studio
Impresión: C8cCOffset Printing Co. Ltd
Impreso en China
Cisfarm
BIBLIOTECA MÉDICA VIRTUAL

D E D I C A T O R I A
Dedicamos este libro a nuestras esposas y familias, cuya tolerancia, amory apoyo nos sustentaron
durante esta iniciativa; a nuestros colaboradores, de quienes hemos aprendido tanto; a los autores de los
capítulos, sin ellos no hubiera sido posible generar esta nueva edición; y a los estudiantes de todo el
mundo, de cuya curiosidad y energía depende elfuturo de la ciencia médica.
Cisfarm

M ichael F. Allard, MD
Catedrático de Patología y Medicina de Laboratorio
Universidad de British Columbia
Patólogo cardiovascular
Departamento de Patología y Medicina de Laboratorio
The ¡CAPTURE Centre
St. Paul's Hospital
Vancouver, British Columbia, Canadá
M ary Beth Beasley, M D
Profesora Asociado de Patología
Mount Sinai Medical Center
Nueva York, Nueva York
Thomas W. Bouldin, MD
Chair for Faculty and Trainee Development
Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill
Director de Neuropatología
McLendon Clinical Laboratories
Hospitales de la Universidad de Carolina del Norte
Chapel Hill, Carolina del Norte
D iane L. Carlson, M D
Profesora Adjunta
Departamento de Patología
Memorial SIoan-Kettering Cáncer Center
Ivan Damjanov, M D, PhD
Catedrático de Patología
Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas
Patólogo
Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas
Kansas City, Kansas
Jeffrey M. D avidson, PhD
Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt
Sénior Research Career Scientist
Servicio de Investigación Médica
Veterans Affairs Tenneessee Valley Healthcare System
Nashville, Tennessee
David E. Eider, M D, ChB, FRCPA
Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania
Director de Patología
Hospital de la Universidad de Pennsylvania
Alina D ulau Florea, MD
Profesora Adjunta de Patología
Universidad Thomas JefFerson
Gregory N. Fuller, MD, PhD
jefe de Neuropatología
MD Anderson Cáncer Center de la Universidad de Texas
Houston, Texas
Roberto A. García, MD
Profesor Adjunto de Patología
The Mount Sinai School of Medicine
Jefe de Ortopedia y Patología de Partes Blandas
The Mount Sinai Hospital
J. Clay G oodm an, MD
Catedrático de Patología y Neurología
Cátedra Walter Henrick Moursund de Neuropatología
Decano Adjunto de Educación Médica de Graduados
Baylor College of Medicine
Houston, Texas
Avrum I. Gotlieb, MD, CM, FRCP
Universidad de Toronto
Patólogo en plantilla
Programa de Medicina de Laboratorio
University Health Network
Toronto, Ontario, Canadá
Philip N. Hawkins, PhD, FRCP, FRCPath, FMedSci
Catedrático de Medicina
Centro para Amiloidosis y Proteínas de Fase Aguda
University College London Medical School
Director, Centro Nacional de Amiloidosis
Royal Free Hospital
Londres, Inglaterra, Reino Unido
Steven K. Herrine, MD
Universidad Thomas JefFerson
J. Charles Jennette, MD
Catedrático Distinguido Brinkhous y Jefe de Patología y
Medicina de Laboratorio
Universidad de Carolina del Norte, Facultad de Medicina
Jefe de Servicio
Hospitales de la Universidad de Carolina del Norte
Chapel Hills, Carolina del Norte
vi
Cisfarm

COLABORADORES VÜ
Lawrence C. Kenyon, MD, PhD
Profesor Asociado de Patología,
Anatomía y Biología Celular
Universidad Thomas Jefferson
Patólogo y neuropatólogo
Departamento de Patología,
Anatomía y Biología Celular
Hospital de la Universidad Thomas Jefferson
Robert Kisilevsky, M D, PhD, FRCPC, FRSC
Catedrático Emérito
Departamento de Patología y Medicina Molecular
Universidad de Queen
Kingston, Ontario, Canadá
M ichael J. Klein, MD
Catedrático de Patología y Medicina de
Laboratorio
Weill Medical College de la Universidad de Cornell
Patólogo Jefe y Director de Patología y
Hospital para Cirugía Especial
D avid S. Klim stra, MD
Jefe de Patología Quirúrgica
Memorial Sloan-Kettering Cáncer Center
Gordon K. Klintworth, MD, PhD
Catedrático de Investigación Oftalmológica
Joseph A. C. Wadsworth
Universidad de Duke
Durham, Carolina del Norte
Amber Chang Liu, MSc
Peter A. McCue, M D
Hospital de la Universidad Thomas Jefferson
Bruce McManus, M D, PhD, FRSC
Catedrático de Patología y
Universidad de British Columbia
Director, Providence Heart and Lung Institute
St Paul's Hospital
Vancouver, British Columbia, Canadá
María J. M erino, M D
Jefa de Patología Translacional
National Cáncer Institute
Bethesda, Maryland
Anna Marie M ulligan, MB, MSc, FRCPath
Profesora Adjunta de Patobiología y Medicina de Laboratorio
Anatomopatóloga
Departamento de Medicina de Laboratorio
St. Michael's Hospital
Hedwig S. Murphy, MD, PhD
Profesor Asociado de Patología
Universidad de Michigan
Anatomopatólogo en plantilla
Departamento de Patología y
Veterans Affairs Ann Arbor Health System
Ann Harbor, Michigan
George L. Mutter, MD
Facultad de Medicina de Harvard
Patólogo
Brigham and Women's Hospital
Boston, Massachusetts
Víctor J. Navarro, MD
Catedrático de Medicina, Farmacología y
Terapéutica Experimental
Director Médico, Transplante de Hígado
Director, Transplant Hepatology Fellowship
Departamentos de Gastroenterología y Hepatología
Filaldelfia, Pennsylvania
Francés P. O Malley, MB, FRCPC
Catedrática de Medicina de Laboratorio y Patobióloga
Patóloga en plantilla
Mount Sinai Hospital
Stephen Peiper, MD
Catedrático Peter. A. Herbut y Director de Anatomía
Patológica, Anatomía y Biología Celular
Universidad Thomas Jefferson, Jefferson Medical College
Jaime Prat, MD, PhD, FRCPath
Universidad Autónoma de Barcelona
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona, España
Martha Quezado, MD
Patóloga en plantilla
Laboratorio de Patología
National Cáncer Institute
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland
Cisfarm

viii COLABORADORES
Jeffrey E. Saffitz, MD, PhD
Catedrático Mallinckrodt de Medicina
Facultad de Medicina de Harvard
Director, Departamento de Patología
Beth Israel Deaconess Medical Center
Boston, Massachusetts
Alan L. Schilier, MD
Mount Sinai School of Medicine
Director, Departamento de Patología
Mount Sinai Hospital
David A. Schwartz, MD, MSHyg, FCAP
Profesor Asociado Clínico de Patología
Gregory C. Sephel, PhD
Ellas S. Siraj, MD
Profesor Asociado de Medicina
Sección de Endocrinología
Facultad de Medicina de la Universidad Temple
Program Director, Endocrinology Fellowship
Hospital de la Universidad Temple
Edward B. Stelow, MD
Universidad de Virginia
Charlottesville, Virginia
Craig A. Storm, MD
Facultad de Medicina de Dartmouth
Hanover, New Hampshire, Estados Unidos
Dermopatólogo en plantilla
Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Lebanon, New Hampshire
WlUiam D. Travis, MD
Facultad de Medicina Weill de la Universidad de Cornell
Anatomopatólogo torácico residente
Memorial Sloan Kettering Cáncer Center
Riccardo Valdez, MD
Sección Cabeza, Hematopatología
Departamento de Patología y
Clínica Mayo
Scottsdale, Arizona
Jeffrey S. Warren, MD
Catedrático Aldred S. Warthin de Patología
Director, División de Anatomopatología Clínica
Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan
Hospitales de la Universidad de Michigan
Ann Arbor, Michigan
Bruce M. Wenig, MD
Facultad de Medicina Albert Einstein
Bronx, Nueva York
Director
Beth Israel Medical Center
St. Luke's and Roosevelt Hospitals
Kevin Jon Williams, MD
Jefe, Sección de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo
Facultad de Medicina de la Universidad Temple
Robert Yanagawa, MD, PhD
Residente de Cirugía
División de Cirugía Cardíaca
Universidad de Toronto, Facultad de Medicina
Mary M. Zutter, MD
Catedrática de Patología y
Biología del Cáncer
Universidad de Vanderbilt
Directora de Hematopatología
Vanderbilt University Medical Center
Cisfarm

P
reparamos esta sexta edición de Rubín. Patología: Fundamentos
clínicopatológicos en medicina en medio de un torbellino de
cambios importantes en la medicina y en la enseñanza de la misma.
Estos cambios están ocurriendo a la par de grandes metamorfosis
en ei ámbito ecológico, social, de la tecnología de la información y
científico. En conjunto, los desarrollos actuales están alterando pro
fundamente casi todos los aspectos de la práctica de la medicina.
Nuestros objetivos como autores, científicos, educadores y médicos
en ejercicio son ayudar a los estudiantes de medicina a aprender lo
necesario para poner en práctica la atención al paciente en el futuro
cercano, y a prepararlos para los cambios vislumbrados en el hori
zonte, que parecen aún mayores.
Un reto clave durante la preparación de esta edición ha sido
darnos cuenta de que los estudiantes de las facultades de medicina
se ven sobrepasados por el contenido de la materia, desde la fisiolo
gía organográfica hasta la biología molecular, desde la genética a la
terapéutica del desarrollo, desde la anatomía a la inmunología,
desde la bioquímica a la proteómica. Conscientes de buscar evitar
los agotadores detalles característicos de algunos libros de texto,
nuestra pretensión es presentar a los estudiantes lo que deben cono
cer, al mismo tiempo que rehuimos las discusiones abstrusas de
detalles médicos, avalanchas de datos experimentales e hipótesis
atractivas pero sin demostrar. Hemos intentado orientar y formar
sobre los conceptos clave de la anatomía patológica, a la vez que
estimulamos el pensamiento y el interés, sin penalizar a los estu
diantes con información superflua. Este libro de texto ofrece los
fundamentos para entender la anatomopatología y la patogenia de
las enfermedades, que guiarán en la práctica médica futura. No se
pretende educar a científicos de laboratorio.
Todavía queda mucho por aprender, y mucho de esto se debe a
los cambios mencionados del mundo que nos rodea. Cambios
medioambientales, a saber, alteraciones del clima, reforestación,
poblaciones de animales vertebrados e invertebrados y el contacto
humano con ellos, exposición a sustancias químicas industriales y
de otro origen, etc., todo contribuye a que cambien las característi
cas de las enfermedades. Esto se ha acentuado por la rápida apari
ción de enfermedades infecciosas emergentes, tales como el
síndrome respiratorio agudo y grave (SARS) (véase el capítulo 9);
el tener más en cuenta los efectos de las sustancias químicas en la
salud humana, por ejemplo los efectos espectaculares sobre la m or
talidad cardiovascular aguda al prohibir fumar en los lugares públi
cos (véase el capítulo 8); y otros muchos.
Los cambios sociales, en particular los patrones cambiantes de
los viajes y migraciones humanos, han hecho que los médicos del
m undo industrializado se enfrenten a enfermedades antes conside
radas meras curiosidades, confinadas geográficamente en algún
lugar remoto. La heterogeneidad genética de la raza humana añade
una complejidad adicional a los flujos de población y contribuye a
aumentar el abanico de enfermedades, la sensibilidad a éstas y las
presentaciones sintom áticas individuales conocidas hasta el
momento.
La evolución científica, que ahora incorpora el análisis de la
enorm e cantidad de datos generados por los estudios automatizados
de expresión génica, de interacciones entre proteínas, de secuencia-
ción de ADN y mucho más, convierte la comprensión de su im por
tancia para la salud y la enfermedad humanas en un reto para los
estudiantes. Al mismo tiempo se redefinen las estrategias de trata
miento porque existen cada vez más tratamientos dirigidos centra
dos en moléculas específicas que intervienen en los procesos
patológicos, como los anticuerpos contra ligandos. Estos tratamien
tos también generan nuevos conocimientos sobre los mecanismos
patogénicos, ocasionan complicaciones impensables hasta ahora y,
lo que quizás nos resulte más irritante, nos ayudan a darnos cuenta
de la plasticidad de los procesos patológicos pues se adaptan a nues
tros mejores agentes terapéuticos.
La aparición de la bioinformática, con su interminable cantidad
de datos, estimulará la explotación de la potencia computacional
para analizar problemas biológicos y terapéuticos. Este campo toda
vía está en mantillas, pero probablemente será crucial para la medi
cina en los próximos años.
Finalmente, la tecnología de la información está afectando a
la educación médica como nunca antes; abundan los materiales
electrónicos de apoyo al aprendizaje. La enseñanza médica debe
incorporar las nuevas formas de llegar a los estudiantes e interac-
cionar con ellos, que ya dom inan las tecnologías, y de esta forma
m ejorar la presentación del propio material instructivo. En con
secuencia, hemos incorporado un alojamiento de recursos dise
ñados para ayudar en el aprendizaje de los estudiantes y en la
enseñanza de los instructores. En cada capítulo se incluyen tar
jetas de mem oria desarrolladas para teléfonos inteligentes, pre
guntas grabadas en audio descargables a reproductores MP3 para
la autoevaluación, casos clínicos portátiles para ilustrar los mate
riales del capítulo y más.
En reconocimiento de este entorno excitante y desafiante, esta
6a edición de Rubín. Patología: Fundamentos clínicopatológicos en
medicina se ha modificado y revisado extensamente, en compa
ración con su predecesor. Muchos capítulos en las áreas donde se
dispone de nueva información se han reescrito y reorganizado en
buena parte o de arriba a abajo. Los capítulos sobre lesión celular
(capitulo 1), neoplasia (capítulo 5), mama (capítulo 19), hemato-
patología (capítulo 20), obesidad y diabetes (capítulo 22), ami
loidosis (capítulo 23) y neuropatología (capítulo 28) se han
reescrito casi en su totalidad y ofrecen una presentación actuali
zada del tema. Se han añadido una cantidad im portante de imá
genes macroscópicas y microscópicas y nuevas ilustraciones para
presentar mejor el material y de m anera más inteligible. Casi
todos los capítulos contienen cambios im portantes en los autores,
como los capítulos 3-6, 9, 10, 13-15, 17-23 y 25-28. Damos la
bienvenida a los nuevos autores que han participado y se unen a
los que nos ayudaron a preparar las ediciones anteriores. Estas
personas notables representan las mejores mentes en anatom opa
tología y educación médica en América del Norte y el mundo
entero. Con sus esfuerzos diligentes y desinteresados se ha con
seguido elaborar este libro.
La anatomopatología del siglo XXI es una disciplina dinámica
y excitante. Los métodos clásicos para enseñar y comprender la
patología ya no bastan. Ahora es imprescindible incluir el amplio
abanico de material instructivo de apoyo, además de poner de
manifiesto que la anatomopatología y la patogenia son insepara
bles. Juntas, son una parte indispensable de los fundamentos de
toda la medicina clínica. Cualquier libro de texto como éste cons
tituye, en el mejor de los casos, una instantánea de un objeto en
movimiento. Los coordinadores y los autores hemos procurado
elaborar un texto de referencia e instructivo fiable que refleje lo
ix
Cisfarm

X PREFACIO
conocido de la anatomopatología a la fecha. Insistimos en lo que
se conoce, pero no eludimos describir los límites del cono
cimiento presente. Como vemos este campo desde la perspectiva
de los anatomopatólogos académicos, los huecos entre nuestro
conocimiento parecen expandirse exponencialmente, incluso
aunque continuemos aprendiendo más y más.
El nuevo conocimiento genera incluso más cuestiones, y
cualquier mente inquisitiva encontrará en este libro un trampolín
para seguir explorando. Esperamos que los estudiantes y colabora
dores compartan la excitación del descubrimiento que tenemos el
privilegio de experimentar mientras nos formamos en esta carrera
profesional.
Agradecemos enormemente la contribución inicial y continua
del Dr. Emanuel Rubin, el Editor Fundador y Consultor de este
volumen que lleva su nombre. Finalmente, ha sido un honor y un
placer trabajar con la gente de Lippincott, Williams & Wilkins,
particularmente Susan Rhyner, Sirkka Howes y Kelley Squazzo. Su
energía y, lo más importante, sentido del humor han hecho posible
este libro.
David S. Strayer
Raphael Rubin
Filadelfia, 2011
Cisfarm

AGRADECIMIENTOS
M
ucha gente entregada, numerosos para nombrarlos todos, nos proporcionaron la lucidez que ha hecho
posible esta 6.aedición de Rubin. Patobgía: Fundamentos clinicopatológicos en mediana. Los coordinadores
queremos agradecer especialmente al personal de administración y de la editorial de Lippincott Williams &
Wilkins, en particular a Susan Rhyner, a Sirkka Howes y también a Kelley Squazzo, los ánimos y su apoyo durante
todas las fases de esta obra no sólo nos han conmovido enormemente en el plano personal, sino que también
han sido claves para la publicación satisfactoria de este texto y sus anexos.
Los coordinadores también agradecemos las contribuciones hechas por los colaboradores que han partici
pado en la escritura de las ediciones anteriores, así como a quienes nos enviaron sugerencias e ideas para la
edición actual.
Stuart A. Aaronson Antonio Giordano Juan Palazzo
M ohammad Alomari Barry J. Goldstein Robert 0 . Peterson
Adam Bagg Stanley R. Hamilton Roger J. Pomerantz
Sue Bartow Terrence J. Harrist Timothy R, Quinn
Douglas P. Bennett Arthur P. Hays Stanley J. Robboy
Marluce Bibbo Serge Jabbour Brian Schapiro
Hugh Bonner Robert B. Jennings Roland Schwarting
Patrick J. Buckley Kent J. Johnson Stephen M. Schwartz
Stephen W. Chensue Anthony A. Killeen Benjamín H. Spargo
Daniel H. Connor Michael J. Klein Charles Steenbergen, Jr.
Jeffrey Cossman William D. Kocher Steven L. Teitelbaum
John E. Craighead Robert J. Kurman Ann D. Thor
M ary Cunnane Ernest A. Lack John Q. Trojanowski
Giulia Defalco Antonio M artínez-Hernández Benjamín F. Trump
Hormuz Ehya Steven McKenzie Jianzhou Wang
Joseph C. Fantone Wolfgang J. Mergner Beverly Y. Wang
John L. Farber Frank A. Mitros
Kevin Furlong Adebeye 0 , Osunkoya
Cisfarm
AGRADECIMIENTOS

ÍNDICE
Colaboradores........................................................................................ vi
Prefacio................................................................................................................ix
Agradecimientos.............................................................................................xi
C A P ÍT U L O 1:
Adaptación celular, lesión celular
y muerte celular.............................................. 1
David S. Strayer, Emanuel Rubin
C A P ÍT U L O 2:
Inflamación......................................................47
Hedwig S. Murphy
C A P ÍT U L O 3:
Reparación, regeneración y fibrosis .............83
Gregory C. Sephei, Jeffrey M. Davidson
C A P ÍT U L O 4:
Inmunopatología.......................................... 115
Jeffrey S. Warren, David S. Strayer
C A P ÍT U L O 5:
Neoplasias...................................................... 157
C A P ÍT U L O 6:
Transtornos de desarrollo y
de origen genético ........................................213
Stephen Peiper, David S. Strayer
C A P ÍT U L O 7:
Trastornos hemodinámicos........................ 267
Bruce M. McManus, Michael F. Allard,
RobertYanagawa
C A P ÍT U L O 8:
Patología ambiental y nutricional.............. 293
C A P ÍT U L O 9:
Enfermedades infecciosas y parasitarias ... 329
David A. Schwartz
C A P ÍT U L O 10:
Vasos sanguíneos..........................................435
Avrum I. Gotlieb, Amber Liu
C A P ÍT U L O 11:
El corazón............................................. 479
Jeffrey E. Saffitz
C A P ÍT U L O 12:
El aparato respiratorio ................................537
Mary Beth Beasley, William D. Travis, Emanuel Rubin
C A P ÍT U L O 13:
El aparato digestivo......................................605
Raphael Rubin
C A P ÍT U L O 14:
El hígado y el sistema de vías biliares 677
Steven K. Herrine, Víctor J. Navarro, Raphael Rubin
C A P ÍT U L O 15:
El páncreas ....................................................737
David S. Klimstra, Edward B. Stelow
C A P ÍT U L O 16:
El riñ ón ..........................................................753
J. Charles Jennette
C A P ÍT U L O 17:
Las vías urinarias inferiores y el aparato
reproductor masculino................................809
ivan Damjanov, Peter A. McCue
xii
Cisfarm

ÍNDICE xiii
C A P ÍT U L O 18:
Sistema reproductor femenino,
peritoneo y embarazo....................................847
George L. Mutter, Jaime Prat, David A. Schwartz
C A P ÍT U L O 19:
La mama ........................................................923
Anna Marie Mulligan, Francés P. O'Malley
C A P ÍT U L O 20:
Hematopatología..........................................947
Ricardo Valdez, Mary Zutter, Alina Dulau Florea, Raphael Rubín
C A P ÍT U L O 21:
El sistema endocrino..................................1037
Marta J. Merino, Martha Quezado
C A P ÍT U L O 22:
Obesidad, diabetes mellitus y
síndrome metabólico..................................1081
Kevin Jon Williams, Elias S. Siraj
C A P ÍT U L O 23:
Las amiloidosis............................................1099
Philip Flawkins, Robert Kisilevsky
C A P ÍT U L O 24:
La piel............................................................1111
Craig A. Storm, David E. Eider
C A P ÍT U L O 25:
Cabeza y cuello............................................1169
Diane L. Carlson, Bruce M. Wenig
C A P ÍT U L O 26:
Huesos y articulaciones............................1199
Roberto A. García, Michael J. Klein, Alan L Schiller
C A P ÍT U L O 27:
Músculo esquelético....................................1273
Lawrence C. Kenyon
C A P ÍT U L O 28:
El sistema nervioso ....................................1295
Gregory N. Fuller (Sistema Nervioso Central),
J. Clay Goodman (Sistema nervioso central),
Thomas W. Bouldin (Sistema nervioso periférico)
C A P ÍT U L O 29:
El ojo ............................................................1393
Gordon K. Klintworth
Agradecimiento por lasfiguras.................................................... 1415
índice alfabético..................................................................... 1417
Cisfarm

Adaptación celular, lesión
celuar y muerte celular
David S. Strayer • Emanuel Rubin
Reacciones al estrés persistente y a
la lesión celular
Atrofia
Mecanismos activos de la atrofia
Hipertrofia
Mecanismos de la hipertrofia
Renovación de las células posmitóticas
Proteasomas y homeostasis celular
Autofagia
Chaperonas moleculares y chaperonopatías
Hiperplasia
Metaplasia
Displasia
Calcificación
Hialino
Mecanismos y morfología de la lesión celular
Tumefacción hidrópica
Lesión celular isquémica
Estrés oxidativo
Defensas antioxidantes celulares
Mutaciones que alteran el funcionamiento de las
células sin ocasionar su muerte
Almacenamiento intracelular
Lesión por isquemia y reperfusión
Muerte celular
Anatomía patológica de la muerte celular necró-
tica
Procesos celulares de la muerte celular
Importancia de la acumulación de lesiones en la
muerte celular
Necrosis como proceso activo
Apoptosis
Eliminación de las células apoptósicas
Apoptosis en el desarrollo y la fisiología
Apoptosis y células obsoletas
Apoptosis y células mutantes
Apoptosis e infección
Vías de señalización de la apoptosis
Interacciones ligando-receptor que desencadenan
la apoptosis
Granzimas y apoptosis
Función del citocromo C en la señalización de la
apoptosis
La membrana mitocondrial como regulador de la
apoptosis
Liberación de Ca2* del retículo endoplasmático y
apoptosis
Apoptosis en las enfermedades
Autofagia y muerte celular
Radiación ionizante y estrés oxidativo
Citotoxicidad vírica
Lesión celular inducida por sustancias químicas
Envejecimiento biológico
Esperanza de vida máxima
Cambios funcionales y estructurales en el
envejecimiento
Modelos experimentales de envejecimiento
Factores genéticos y medioambientales en el
envejecimiento
El envejecimiento acelerado se asocia al
metabolismo acelerado
La “anatomía patológica” es el estudio de las alteraciones estructu
rales y funcionales que se manifiestan en forma de enfermedades
de órganosy aparatos. Las teorías clásicas atribuían las enfermedades a
desequilibrios o efectos nocivos de los humores en determinados órga
nos. En el siglo XIX, Rudolf Virchow, a menudo reconocido como el
padre de la anatomía patológica moderna, propuso que la base de todas
las enfermedades está en la lesión a la unidad viviente más pequeña del
cuerpo: la célula. Hasta la fecha, la anatomía patológica, tanto clínica
como experimental, sigue enraizada en este concepto.
La teleología el estudio del diseño o el propósito en naturaleza hace
tiempo que ya no forma parte de la investigación científica. Aunque los
hechos sólo se puedan demostrar mediante la observación, con el fin
de apreciar los mecanismos de la lesión celular el pensamiento teleo-
lógico puede servir para estructurar algunas cuestiones. Recurriendo
a una analogía, sería imposible saber cómo funciona un ordenador que
juega al ajedrez sin conocer los objetivos de este juego ni saber de
antemano que un ordenador determinado está programado para jugar
al ajedrez: sería inútil buscar las fuentes de los defectos del programa
específico o del sistema operativo sin conocer los objetivos del dispo
sitivo. En este sentido, resulta útil comprender los problemas a los que
se enfrenta la célula y las estrategias que han ido apareciendo a lo largo
de la evolución para afrontarlos.
Una célula viva debe mantener la capacidad de generar energía.
Por lo tanto, la necesidad más acuciante de las células que viven en
libertad, tanto procariotas como eucariotas, consiste en establecer una
barrera estructural y funcional entre su medio interno y un entorno
1
1
j
Adaptación
celular,
lesión
celular
y
muerte
celu
l
Cisfarm

2 PATOLOGÍA DE RUBIN
hostil. La membrana plasmática sirve para este propósito de varias
formas:
■ Mantiene una composición iónica interna constante frente a ios
muy extensos gradientes químicos entre los compartimentos
interno y externo.
■ Deja pasar selectivamente algunas moléculas al mismo tiempo que
excluye o expulsa otras.
■ Proporciona una envoltura estructural para alojar los componentes
encargados de la información, síntesis y catabolismo de la célula.
■ Proporciona un ambiente en el que albergar las moléculas de la
transducción de señales que establecen la comunicación entre los
medios externo e interno.
Al mismo tiempo, para sobrevivir, una célula debe ser capaz de
adaptarse a las condiciones ambientales adversas, tales como los cam
bios de temperatura, de concentración de algunos solutos o de aporte
de oxígeno, la presencia de agentes nocivos, etc. La evolución de los
organismos multicelulares reduce la carga de peligrosidad de cada
célula al establecer un ambiente extraceiuiar controlado en el que la
temperatura, la oxigenación, el contenido iónico y el aporte de
nutrientes se mantienen relativamente constantes. Esto también per
mitió el lujo de que las células se diferenciaran en una enorme varie
dad de funciones distintas, como el almacenamiento de energía
(hepatocitos con glucógeno y adipocitos), la comunicación (neuro
nas), la actividad contráctil (músculo cardíaco), la síntesis de proteí
nas o de péptidos para la exportación (células hepáticas, pancreáticas
y endocrinas), la absorción (intestino) y la defensa frente a invasores
extraños (leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos).
Las células se enfrentan a muchas agresiones debidas a los cam
bios de su ambiente interno y externo. Los patrones de respuesta a
tales situaciones de estrés constituyen la base celular de la enferme
dad. Si una lesión supera la capacidad de adaptación de la célula, ésta
morirá. Una célula expuesta a una lesión subletal persistente dispone
de un repertorio limitado de respuestas, cuya expresión interpretare
mos como prueba de lesión celular. Por lo general, las células de los
mamíferos se adaptan a las lesiones mediante la salvaguarda de los
recursos: disminuyen o interrumpen las funciones específicas y se
centran exclusivamente en su propia supervivencia. Desde esta pers
pectiva, la anatomía patológica consiste en el estudio de la lesión
celular y de la expresión de la capacidad que una célula tiene para
adaptarse a esa lesión. Una orientación de este tipo deja poco espacio
para el concepto de biologías paralelas (normales y patológicas).
Reacciones al estrés persistente
y a la lesión celular
El estrés persistente a menudo conduce a una lesión celular crónica. En
general, la lesión permanente de un órgano se relaciona con la muerte
de cada una de sus células. Por el contrario, la respuesta celular a la
lesión subletal persistente, tanto física como química, refleja la adapta
ción de dicha célula a un entorno hostil. De nuevo, la mayoría de los
cambios revierten cuando desaparece la situación de estrés. La respuesta
al estrés persistente sólo puede ser la muerte o la adaptación de la célula.
Por lo tanto, nuestra opinión es que en el plano celular es más adecuado
hablar de adaptación crónica que de lesión crónica. Las respuestas adap-
tativas principales son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, la meta-
plasia, la displasia y las acumulaciones intracelulares. Además, las
respuestas adaptativas podrían llevar asociada la aparición de algunas
formas de neoplasias.
Figura 1-1. Atrofia cerebral. Fotografía del cerebro con una atrofia notable
del lóbulo frontal. Las circunvoluciones son más delgadasy los surcosmuestran
un ensanchamiento prominente.
La atrofia es una respuesta activa a un ambiente
alterado que acaba reduciendo la función o el
tamaño de las células o de los órganos
Desde el punto de vista clínico, a menudo se considera que laatrofia es una
disminución del tamaño o una pérdida de función de un órgano, que se
puede producir en circunstancias tanto patológicas como fisiológicas. Así,
por ejemplo, la atrofia puede deberse a la falta de uso del músculo esque
lético o a lapérdida de las señales hormonales que siguen a la menopausia.
También puede ser una respuesta adaptativa para que la célula se amolde
a los cambios en el ambiente, al mismo tiempo que se retiene la viabilidad.
No obstante, la atrofia mas frecuente se debe a fenómenos perjudiciales,
como los de algunas enfermedades crónicas y el envejecimiento biológico
(v. más adelante).
Hay que distinguir la atrofia de un órgano de la atrofia celular. La
reducción del tamaño de un órgano puede tener su origen en una atrofia
celular reversible o en la pérdida irreversible de células. Por ejemplo, si una
extremidad inmovilizada vuelve a realizar actividad física, las células del
músculo atrofiado podrían recuperar su tamaño y funcionamiento habi
tuales. En cambio, la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer'1se
debe a la muerte de muchas células: no se puede restaurar el tamaño de)
órgano (fig. 1-1). La atrofia se produce en diferentes circunstancias, como
se describe a continuación (tabla 1-1).
Reducción de la demanda funcional
Una forma habitual de atrofia es la que aparece después de reducir la
demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmovilización de una extremi
dad con una férula de escayola como parte del tratamiento de una frac
tura ósea, o después de permanecer mucho tiempo en cama, se atrofian
las células musculares de la extremidad y se pierde potencia muscular.
Aporte insuficiente de oxígeno
Lafalta de riego sanguíneo de los tejidos se denomina "isquemia". La
ausencia de oxígeno que se deriva de dicha falta de riego podría no ser
suficiente para acabar con las células, en cuyo caso seguirían siendo
’Una nota sobre los epónimos de las enfermedades (o sea, enfermedades que reciben el
nombre de una persona) en inglés. Aunque las enfermedades que llevan los nombres de
Alzheimer, Parkinson, Cushing, etc., se nombrar con frecuencia como posesivos (p. ej.,
Alzheimer’
s diseeise, Parkinsom disease), la convención médica indica que estas enferme
dades se identificarán sin dicho posesivo (“Classification and nomendature of morpholo-
gical defeets” Lancet 1975; 1:513). En este texío se sigue dicha convención.
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 3
Tabla 1-1
m m á
Afecciones asociadas a la atrofia
Enfermedad o afección Ejemplos de afecciones con atrofia
Envejecimiento La mayoría de los órganos no están en
continuo recambio; la situación más fre
cuente para que se produzca una atrofia
Enfermedad crónica El prototipo para que se produzca la atro
fia en una enfermedad crónica es el cán
cer; también aparece en la insuficiencia
cardiaca congestiva, en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, en la cirro
sis hepática y en el SIDA
Isquemia Hipoxia, disminución de la disponibilidad de
losnutrientes, estenosis de la arteria renal
Desnutrición Atrofia generalizada
Disminución de la
demanda funcional
Inmovilización de una extremidad, como
en el caso de las fracturas
Interrupción de las
señales tróficas
Atrofia por desnervación tras una lesión
del nervio; efecto de la menopausia sobre
el endometrio y otros órganos
Aumento de la presión Ulceras de decúbito, congestión pasiva
del hígado
viables, aunque su funcionamiento sí se vería afectado. En tales circuns
tancias, lo normal es que se produzca una atrofia celular. Se puede
observar con frecuencia alrededor los bordes mal perfundidos de la
necrosis isquémica (infarto) del corazón, del cerebro y de los riñones
tras la oclusión vascular de estos órganos.
Insuficiencia de nutrientes
La inanición y una desnutrición conducen al desgaste del músculo
esquelético y del tejido adiposo, lo que se manifiesta al microscopio
como atrofia celular. Resulta llamativo que la reducción de la masa sea
particularmente notable en las células que no resultan vitales para la
supervivencia del organismo. No se puede descartar la posibilidad de
que una parte de la atrofia celular atribuida a la isquemia parcial sea el
reflejo de una falta de nutrientes.
Interrupción de las señales tróficas
Las funciones de muchas células dependen de las señales transmitidas
por mediadores químicos. Los mejores ejemplos son el sistema endo
crino y la transmisión neuromuscular. Las acciones de las hormonas o,
en el caso del músculo esquelético, de la transmisión sináptica, infor
man de lo que se pide a las células. Se pueden eliminar al retirar la fuente
de la señal (p. ej„ por extirpación de una glándula endocrina o por
desnervación). Si se extirpa quirúrgicamente la adenohipófisis, la pér
dida de la tirotropina (TSH), de la hormona adrenocorticotropa
(ACTH, también denominada corticotropina) y de la folitropina (FSH)
provoca la atrofia del tiroides, de la corteza suprarrenal y de los ovarios,
respectivamente. La atrofia que sigue a la insuficiencia endocrina no se
limita a afecciones patológicas: el endometrio se atrofia cuando la con
centración de estrógenos disminuye después de la menopausia (fig.
1-2). Incluso las células cancerosas podrían atrofiarse hasta cierto punto
si no reciben señales hormonales; el cáncer de próstata dependiente de
andrógenos remite parcialmente después de administrar antagonistas
de la testosterona; algunos tipos de cáncer tiroideos pueden dejar de
crecer si se inhibe la secreción de la TSH hipofisaria mediante la admi
nistración de tiroxina. Si el daño neurológico (p. ej., por poliomielitis o
por lesión traumática de la médula espinal) conduce a la desnervación
del músculo, se pierde la transmisión neuromuscular que mantiene su
tono y se atrofian los músculos afectados.
Lesión celular persistentes
La lesión celular persistente suele deberse con mucha frecuencia a la
inflamación crónica asociada a las infecciones víricas o bacterianas
prolongadas. La inflamación crónica también aparece en muchas
otras circunstancias, que incluyen los trastornos inmunitarios y
granulomatosos. Un buen ejemplo es la atrofia de la mucosa gástrica
que aparece con la gastritis crónica (v. cap. 13). De igual forma, la
inflamación crónica de la enfermedad celíaca desencadena la atrofia
de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado.
Figura 1-2. Atrofia del endometrio. A. Corte del útero normal de una mujer en edad fértil que revela un endometrio grueso formado
por glándulas proliterativas en un estroma abundante. B. El endometrio de una mujer de 75 años ¡mostrado con el mismo aumento) es
delgado y contiene sólo unas pocas glándulas atrofiadas y quísticas.
|
Adaptación
celu
lar,
lesión
celular
y
muerte
c
e
lu
la
r
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Aumento de la presión
La atrofia puede deberse incluso a una lesión física, como la presión
prolongada en puntos inadecuados. El reposo prolongado en cama
puede conllevar una presión continua de la piel, que la atrofia y genera
las consiguientes úlceras o escaras de decúbito. La insuficiencia cardíaca
hace aumentar la presión en los sinusoides del hígado porque el corazón
no es capaz de bombear con eficacia el retorno venoso del órgano. En
consecuencia, se atrofian las células del centro del lobulillo del hígado,
que están expuestas a la mayor presión.
Envejecimiento
Además de la pérdida prominente del músculo esquelético y del tejido
adiposo, uno de lo» distintivos tfd envejecimiento (v. más adelante) es 1
a
disminución del tamaño y del número de células que no se dividen, como
las del cerebro y las del corazón. El tamaño de todos los órganos paren-
quimatosos disminuye con la edad. El tamaño encefálico disminuye inva
riablemente y, en las personas muy ancianas, el tamaño del corazón
podría reducirse tanto que ha recibido el nombre de atrofia senil.
Enfermedad crónica
A menudo, las personas afectadas con enfermedades crónicas debilitan
tes, como el cáncer, la insuficiencia cardíaca congestiva o el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), muestran una atrofia generalizada
de muchos tejidos. La pérdida de tejido supera lo esperable debido a una
simple disminución de la ingesta calórica y es el reflejo de las alteraciones
de las citocinas y de otros mediadores.
La atrofia es un proceso activo
El tamaño de las células y los órganos es un reflejo del equilibrio entre
los procesos anabólicos y catabólicos e implica cambios tanto en la
producción como en la destrucción de los componentes celulares. En
su sentido más básico, la atrofia consiste en una reestructuración rever
sible de las actividades de la célula para facilitar su propia supervivencia
y adaptación a los estados en los que se use menos. Los mecanismos
moleculares se explican con más detalle en este capítulo y en otros
capítulos en relación con los distintos órganos.
La atrofia se ha estudiado más detalladamente en el tejido adiposo
y en el músculo esquelético, que responden rápidamente a los cambios
de la demanda de almacenamiento energético y de fuerza contráctil,
respectivamente. Las células del músculo estriado permiten estudiarla
atrofia y la hipertrofia (v. más adelante) sin la influencia de la prolifera
ción celular, que ocasiona errores de interpretación. Cuando un mús
culo se inmoviliza y disminuye la necesidad de contracción (“descarga”),
los miocitos instauran mecanismos de adaptación selectivos:
■ Síntesis de proteínas: poco después de la descarga, la síntesis de
proteínas disminuye porque se reduce la elongación de éstas en el
ribosoma. Se trata de un efecto específico: al disminuir la síntesis de
algunas proteínas, se puede aumentar la producción de otras que son
importantes para esta adaptación.
® Degradación de proteínas: se activan determinadas vías de degra
dación de proteínas específicas, relacionadas con la ubicuitina (v.
más adelante). Éstas intervienen en la respuesta de atrofia de varias
maneras: hacen disminuir la cantidad de algunas proteínas contrác
tiles y de los factores de transcripción específicos que conducen la
expresión de los genes de las proteínas contráctiles. Esta mayor eli
minación de proteínas específicas es transitoria. Si se mantuviera el
estado de atrofia, las células alcanzarían un nuevo equilibrio en elque
seguiría habiendo poca masa y el ritmo de la síntesis de proteínas se
volvería a coordinar con el de su degradación.
■ Expresión génica: se disminuye la transcripción de determinados
genes, entre ellos los relacionados con actividad contráctil. En cam
bio se induce la transcripción de otros, en particular los que codifi
can componentes de la degradación de las proteínas.
• Señalización: se cambian las comprobaciones y los equilibrios que
controlan el nivel de activación y de represión de los responsables de
la señalización intracelular.
• Utilización de la energía: durante la respuesta a la descarga se ha
observado que disminuye selectivamente el uso de ácidos grasos
libres como fuente de energía en el músculo.
Por eso, la atrofia es una respuesta adaptativa activa y específica,
y no una mera desactivación pasiva de losprocesos celulares. Además,
es reversible: al restaurar el ambiente que existía antes de que se desa
rrollase la atrofia, se permite que las células recuperen el tamaño y el
funcionamiento normales.
La hipertrofia consiste en un aumento del tamaño
celular y de su capacidad funcional
Cuando aumentan las señales tróficas o la demanda funcional, los cam
bios adaptativos que satisfacen estas necesidades hacen aumentar el
tamaño de las células (hipertrofia) y, en algunos casos, aumentar la
cantidad de células (hiperplasia; v. más adelante).
En algunos órganos (p. ej., corazón, músculo esquelético), tales res
puestas adaptativas se consiguen principalmente aumentando el tamaño
de las células (fig. 1-3). En otros órganos (p. ej., riñón, tiroides), pueden
aumentar el número de células y su tamaño. En este apartado se abor
dan los mecanismos por los que las células se agrandan para satisfacer
una mayor demanda funcional, y las consecuencias que esto tiene.
Aígunos mecanismos implicados en la respuesta hipertrófica son espe
cíficos del tipo celular, mientras que otros son más generales. Asimismo,
las células con capacidad de división estimulan la mitosis mediante
algunos de los mecanismos que las células que no se dividen usan para
aumentar su tamaño.
Figura 1-3. Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazón de un
paciente con hipertensión de larga duración, que muestra una importante hi
pertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo.
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CAPÍTUL01: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 5
Mecanismos de la hipertrofia celular
Si bien el estímulo para crecer en tamaño consiste en aumentar la carga
de trabajo o los mediadores endocrinos o neuroendocrinos, hay una
serie de procesos que normalmente contribuyen a generar hipertrofia
celular.
Remodelación celular en la hipertrofia
Cuando se estimula a las células para que aumenten su masa, una de las
primeras actividades es el aumento de la degradación proteasómica de
determinadas proteínas celulares. Así pues, se degradan las proteínas
que no contribuyen a las necesidades específicas de la hipertrofia, al
mismo tiempo que tiende a aumentar la producción de las que favore
cen la hipertrofia.
Mecanismos de señalización de la hipertrofia
Aunque varien las señales que desencadenan las respuestas hipertrófi
cas, según el tipo celular y las circunstancias, el ejemplo de hipertrofia
del músculo esquelético ilustra algunos principios generales críticos.
Así, muchos tipos de señalización pueden conducir a una hipertrofia
celular:
■ Estimulación de factores de crecimiento: cada tejido responde a
diferentes señales. En muchos casos, determinados factores de cre
cimiento hacen de iniciadores clave de la hipertrofia. Por ejemplo, el
factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) aumenta en la hipertrofia
muscular inducida por la carga, y en las situaciones experimentales
puede desencadenar hipertrofia incluso aunque la caiga no aumente.
■ Estimulación neuroendocrina: en algunos tejidos, la señalización
adrenérgica puede ser importante para iniciar o facilitar la hipertro
fia.
B Canales iónicos: los flujos de iones pueden activar la adaptación a
una mayor demanda. La actividad del canal del calcio, en particular,
podría estimular numerosas enzimas posteriores (p. ej„ calcineu-
rina) para que generen la hipertrofia.
■ Otros mediadores químicos; según el tejido, factores como el óxido
nítrico (NO*), la angiotensina II y la bradicinina mantendrían las
respuestas hipertróficas celulares.
■ Aporte de oxígeno: claramente, al aumentar la demanda funcional
de las células, se requiere un mayor aporte de energía. La angiogé-
nesis se estimula cuando se percibe un déficit de oxígeno en los
tejidos y podría ser un componente indispensable de la hipertrofia
adaptativa.
■ Antagonistas de la hipertrofia: al igual que algunos mecanismos
fomentan la hipertrofia celular, otros la inhiben. Los factores natriu-
réticos auriculares, una concentración elevada de NO* y muchos
otros factores frenan o impiden la adaptación celular mediante
hipertrofia.
Vías efectoras
Cualquiera que sea el mecanismo que inicie la señalización que estimu
lará la hipertrofia, pocas son las vías que transmiten los efectos de tal
señalización:
■ Aumento de la degradación de proteínas: ya se ha explicado.
■ Aumento de la traducción de proteínas: poco después de que se
reciba una señal prohipertrófica, aumenta la producción de determi
nadas proteínas. Esto se produce muy rápidamente y sin cambios en
la cantidad de ARN, a través del aumento de la eficacia traductora.
En ¡as primeras fases de ¡a hipertrofia, a menudo se estimula la acti
vidad de los iniciadores de la traducción y de los factores de elonga
ción para que aumente rápidamente la cantidad de proteínas
necesarias para satisfacer el incremento de la demanda funcional.
Bi Aumento de la expresión génica: la concentración de las proteínas
clave también aumenta por la activación de la transcripción de sus
correspondientes genes. Muchas de las vías de señalización activadas
por las citocinas, los neurotransmisores, etc., activan a su vez un
abanico de factores de transcripción. Así, por ejemplo, la fosfatasa
calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT (nuclear
factor of activated T cells, ‘factor nuclear de linfocitos T activados”
),
con lo que se facilita su traslado al núcleo. Como resultado, aumenta
la transcripción de los genes diana. La hipertrofia también puede
conllevar un aumento de los genes que codifican los factores de
transcripción que estimulan el crecimiento, como Fos y Myc.
® Superviviencia: entre las funciones activadas durante la hipertrofia
se encuentra la inhibición de la muerte celular. Por eso, la estimula
ción de varios receptores hace aumentar la actividad de varias cinasas
(Akt, PI3K y otras; v. más adelante), las cuales, a su vez, favorecen la
supervivencia celular, en buena parte al inhibir la muerte celular
programada (apoptosis; v. más adelante).
■ Funciones auxiliares: en algunas situaciones, la hipertrofia puede
implicar cambios en la relación de una célula con su entorno, como
la reorganización de la matriz extracelular.
B Atracción de células satélite: la hipertrofia del músculo esquelético
atrae a las células satélite perimusculares para que se fusionen con
los sinarios del músculo y proporcionen más núcleos, ya que se
necesitan para mantener la incesante síntesis de proteínas que
requiere el músculo en crecimiento.
Los mecanismos de la hipertrofia
varían según el estímulo
La hipertrofia del músculo esquelético y del corazón puede seguir dife
rentes caminos, según los requisitos impuestos por el aumento de la
demanda funcional. Por ejemplo, el aumento de la resistencia del mús
culo esquelético conlleva un incremento de la actividad aerobia
(aumento del consumo de oxígeno). Por el contrario, la respuesta al
aumento de la resistencia (p. ej., levantamiento de pesas) estimula la
señalización que no necesita un aumento del aporte de oxígeno (fig.
1-4).
De igual forma, la hipertrofia cardíaca se puede producir en res
puesta al ejercicio (hipertrofia fisiológica) o al aumento de la resisten
cia vascular (hipertrofia patológica). Cada estímulo conlleva diferentes
mediadores solubles que, a su vez, activan distintas vías de señalización
celular, de consecuencias muy diferentes (v. cap. 11).
En resumen, los diversos estímulos que conducen a la hipertrofia
de las células estimulan la reorganización celular adaptativa, aumen
tan la síntesis de proteínas, facilitan la función celulary fomentan la
supervivencia celular.
Renovación de las células posmitóticas
Históricamente se consideraba que las neuronas, los miocitos cardíacos
y las células del músculo esquelético no podían realizar la mitosis, por
lo que durante toda su vida permanecerían en su estado diferenciado
original. Esta visión suele conllevar que las neuronas y los miocitos no
se pueden reemplazar y, por lo tanto, que el cerebro, el corazón y el
músculo esquelético no pueden responder a la pérdida de células ni
añadir células cuando aumenta la demanda.
El concepto de células posmitóticas
y la diferenciación terminal
Hoy en día se considera que estos paradigmas son sólo parcialmente
correctos. Mientras que las neuronas y los miocitos cardíacos no se
pueden dividir por mitosis, los estudios recientes han demostrado que
existen células progenitoras comprometidas que proliferan y se diferen
cian en respuesta a la muerte celular y a la lesión o, en el caso del mús
culo estriado, al aumento de la demanda funcional.
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m i U LU ülA U t RUBIN
f A M P :A T P --------------------------► f A M P cin a sa
f [C a 2+] , --------------------------------► t M o lé c u la s
s e ñ a liz a d o ra s
- > f Activación del peroxisoma
t R e p llc a c ió n d e l A D N m t
t T ra n s c rip c ió n d e l A D N m t
t P ro d u c c ió n m ito c o n d ria l d e e n e rg ía
M ito c o n d ria
S in h ip e rtro fia m u s c u la r
f C a d e n a H d e la m io s in a le n ta
f P re p a ra c ió n p a ra re s is te n c ia
f m io sin a rápida
H ipertrofia
m uscular
< <
Síntesis de
proteínas
N úcleo
Figura 1-4. Mecanismos de la hipertrofia muscular. A. Preparación para el aguante. El fortalecimiento muscular para el
aguante conlleva el ejercicio repetido o prolongado con cargas pequeñas y conduce a un aumento de la proporción de monofosfato de
adenosina por trifosfato de adenosina (AMP:ATP), lo que desemboca en un aumento de la actividad AMP cinasa. Tal entrenamiento
también incrementa la concentración citosólica de calcio ([Ca2+]¡), que hace aumentar una serie de intermediarios de la señalización
celular. La consecuente activación del peroxisoma incrementa la cantidad de TFAM (el factor de transcripción que activa la producción
de energía mitocondrial). A su vez, el aumento de TFAM activa la replicación y la transcripción del ADN mitocondrial (AONmt). La
consecuencia es que aumenta en la cadena H de la miosina lenta del músculo y mejora el aguante sin que haya hipertrofia de las
células musculares. B. Preparación para la resistencia. El fortalecimiento del músculo mediante el levantamiento de pesas (donde
lo que aumenta es la carga, no la repetición) conduce a hipertrofia de las células musculares. Se produce por el aumento del factor de
crecimiento insulinoide I (IGF-I) y de otros factores de crecimiento (como la hormona del crecimiento), que actúan a través de una serie
de Intermediarios celulares como el factor de elongación de la transcripción (elF2), la proteína cinasa B(AKT) y la diana de la rapamlci-
na en los mamíferos (mTOR). Cada uno de ellos provoca cambios de expresión génica y del metabolismo. La AKT fosforila e inactiva el
factor de transcripción forkhead FOXO. que lo hace salir del núcleo y provocar una disminución de la transcripción de los genes que
intervienen en la degradación de las proteínas (p. ej„ atrogina-1). Simultáneamente, el aumento de la actividad de elF2 activa la
transcripción de los genes que inhiben la degradación de proteínas. La consecuencia es que aumenta la cadena H de la miosina rápida
y aumenta el tamaño de los miocitos (hipertrofia).
f IG F-I y
o tros factores
d e c re c im ie n to '
. f P roducción de proteínas
m ediante f traducción
T ransducción de señales
t mTOR
T B iogénesis
d el ribosom a
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CAPÍTUL01: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE V A LA LESIÓN CELULAR 7
Estos conceptos más nuevos también sugieren una tasa natural,
aunque baja, de pérdida y reemplazo de células en los órganos que
previamente se habían considerado “posmitóticos” o “diferenciados
terminalmente” Si este equilibrio se inclina hacia la pérdida de células,
puede atrofiarse el órgano, como se observa en el corazón, los múscu
los y el cerebro de las personas muy ancianas. El equilibrio también
puede inclinarse hacia la predominancia de la actividad de las células
progenitores, como ocurre en la hipertrofia muscular.
Los proteasomas son participantes clave en la
homeostasis celular, en la respuesta a las
situaciones de estrés y en la adaptación a
ambientes extracelulares alterados
La respuesta celular a las alteraciones de su medio se estudiaban exclu
sivamente mediante el análisis de los cambios de la expresión génica y
de la producción de proteínas. El problema de la degradación de las
proteínas se ignoró o bien se relegó a la actividad proteolítica inespecífica
de los lisosomas. No obstante, hoy resulta evidente que la homeostasis
celular requiere mecanismos que permitan que ia célula destruya selec
tivamente determinadas proteínas. Aunque hay pruebas de que parece
existir más de una vía de este tipo, el mecanismo más conocido mediante
el cual las células seleccionan las proteínas que eliminarán es el aparato
proteasómico y la ubicuitina (Ub).
Proteasomas
Hay dos tipos diferentes de orgánulos proteasómicos, el 20S y el 26S.
La unidad degradativa es el núcleo 20S, al cual se le anexan dos "tapas”
19S para formar el proteasoma 26S. El complejo proteasómico consta
de al menos 32 proteínas diferentes que se organizan, como se mues
tra en la figura 1-5, con una subunidad 19S en la entrada y otra en la
salida de la estructura barriloide, en la que la subunidad 20S forma el
centro proteolitico.
Las proteínas que se marcan para su destrucción se modifican como
se describirá más adelante, y son reconocidas por la subunidad 19S.
Entonces se degradan en un proceso que requiere trifosfato de adeno-
sina (ATP) mediante las adenosina-trifosfatasas (ATPasas) de la unidad
19S superior y un único núcleo proteolitico que se localiza dentro de la
subunidad 20S. Este proceso produce péptidos de un tamaño de 3 a 25
aminoácidos, que se liberan a través de la subunidad 19S inferior. Estos
péptidos son finalmente degradados por las proteasas citosólicas.
La importancia de los proteasomas resulta más evidente cuando se
comprueba que llegan a suponer del 1 al 2% de la masa total de la célula.
Estas estructuras están muy conservadas evolutivamente y se han des
crito en todas las células eucariotas. La mutación de cualquierproteína
clave que introduzca una interferencia en elfuncionamiento normal
del proteasoma resultará mortal.
Los proteasomas 20S son importantes para degradar las proteínas
oxidadas (v. más adelante). En los proteasomas 26S se degradan las
proteínas ubicuitinadas. En respuesta a la síntesis celular del interferón
y (IFN-y) se forma otro tipo de proteasoma: el inmunoproteasoma. Los
inmunoproteasomas suelen situarse cerca del retículo endoplasmático
y son importantes para que las proteínas se procesen en péptidos de
ocho o nueve aminoácidos que se unirán al complejo principal de his-
tocompatibilidad de tipo I y se presentarán como antígenos al sistema
inmunitario (v. cap. 4).
Ubicuitina y ubicuitinación
Las proteínas a degradar se etiquetan con la unión de cadenas pequeñas
de moléculas de ubicuitina. La Ub es una proteína de 76 aminoácidos
que resulta clave para la eliminación selectiva de las proteínas a las que
se conjuga, como un distintivo para identificar qué proteínas se van a
Figura 1-5. Vías de la ubicuitina y el proteasoma. Se muestran los meca
nismos mediante los cuales la ubicuitina (Ub) marca las proteínas para su eli
minación específica en los proteasomas. La Ub se activa (Ub*) mediante E1 ¡la
enzima activadora de la ubicuitina), luego se transfiere a una E2 (enzima de
conjugación de la ubicuitina). El complejo E2-Ub* interacciona con una E3
(ubicuitina ligasa) para fijarse a una proteína en particular. El proceso se puede
repetir varias veces para adjuntar una cadena de moléculas de Ub. Estos com
plejos se pueden desubicuitinar por medio de las enzimas de desubicuitinación
(DUB). Si se debe degradar, los proteasomas 26S reconocerán la proteína
conjugada a la pol¡-Ub a través de la subunidad 19S y la degradarán en oligo-
péptidos, a la vez que los restos de Ub se devuelven al reservorio celular de
monómeros de ubicuitina.
destruir. El proceso por el que se une la Ub a las proteínas se denomina
ubicuitinación (o ubicuitilación).
Interviene en él una cascada de enzimas (fig. 1-5). La enzima acti
vadora de Ub (El) se fija a la Ub y luego la transfiere a una de las doce
nas de enzimas de conjugación de la Ub (E2), que actúan iunto a una
de las 500 a 1000 Ub-ligasas (E3) diferentes que unen la Ub a un grupo
Aminoácidos
Proteína degradada ck É?
Antígenos para
presentación
Proteina
19S
ATPasas
20S
Peptidasas
Ubicuitina (Ub)
O q °
u Q
Enzim as de
conjugación de la Ub
Ub ligasas
Activador de la
Proteina ubicuitinada
Desubicuitinación
Enzimas'^
(DUB) Proteína + Ub
O
Adaptación
celular,
lesión
c
e
lu
la
r
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8 PATOLOGIA DE RUBIN
e-amino de una lisina en la proteína sentenciada. Los restos de Ub poste
riores se añaden al grupo €-amino de la Ub original, formando una
cadena de poliubicuitinas (al menos 4 Ub). La especificidad del proceso
reside en las combinaciones de las enzimas E2 y E3. Las proteínas que se
degradarán tienen unas estructuras específicas denominadas degrones,
que son espacios de reconocimiento para las combinaciones de E2-E3.
La complejidad del sistema de la ubicuitina
Algunas enzimas de desubicuitinación pueden invertir el proceso del
etiquetado. Si se han añadido sólo uno o dos restos de Ub, la ubicui-
tinación sirve para otras funciones celulares, que incluyen la gema
ción de la mem brana celular y la interiorización del receptor tras
la unión del ligando, el transporte vesicular y la clasificación de las
proteínas en los compartimentos celulares. Además, las cadenas de
poli-Ub pueden adquirir diferentes configuraciones, que correspon
den a diversas funciones celulares.
Algunas modificaciones de las proteínas pueden protegerlas de la
ubicuitinación. Por ejemplo, cuando p53, la proteína supresora de
tumores, se fosforila en respuesta a una lesión en el A D R se protege de
la degradación desencadenada por la Ub.
Hay una serie de proteinas que se parecen a la Ub, pero cuya estruc
tura y función son bien distintas, y que resultan útiles para otros proce
sos. Tales proteínas (p. ej., SUMO y NEDD8) participarían en la
formación de algunos complejos de E3. Sus cadenas poliméricas pueden
dirigir la localización de proteínas y ayudar directamente a diversas
actividades de las proteínas.
Por qué es tan importante la ubicuitinación
La ubicuitinación y la eliminación específica de proteínas no sólo son
importantes para la homeostasis celular normal, sino que también son
fundamentales para la adaptación celular al estrés y a las lesiones, como se
mostrará en los próximos apartados. En algunos casos, las mutaciones en
los constituyentes de la vía de la Ub son la causa principal de determinadas
enfermedades, mientras que en muchos casos la alteración de la actividad
del sistema ubicuitina-proteasoma resulta clave para la patogenia de
algunas enfermedades (tabla 1-2). Por ejemplo, en varias enfermedades
neurodegenerativas importantes aparece una ubicuitinación defectuosa.
Las mutaciones en la parkina, una ubicuitina-ligasa, están implicadas en
la patogenia de la enfermedad de Parkinson, en la cual se acumula la par
kina sin degradar como cuerpos de Lewy (v. cap. 28).
La regulación de la ubicuitinación puede ser importante para el
desarrollo tumoral. Por este motivo, las cepas del virus del papiloma
humano que están asociadas al cáncer cervical humano (v. caps. 5 y 18)
producen la proteína E6, que inactiva el supresor tumoral p53, lo que se
encuentra en el origen del cáncer cervical. LaE6 lleva a cabo este objetivo
ai fijarse a una E3 (ubicuitina-ligasa) y facilitar su asociación con la p53.
Como resultado, el aumento de la ubicuitinación de p53 acelera su
degradación. Finalmente, cada vez hay más resultados que sugieren que
la alteración de la ubicuitinación puede ser la responsable de algunos
cambios degenerativos celulares que se producen en el envejecimiento y
en numerosas tesaurísmosis.
La ubicuitinación también es importante para la expresión génica. El
factor nuclear kB(NFkB) es un importante activador transcripcional que
I T a b la 1-2
I Im p lic a c ió n del s istem a u b ic u itin a -p ro te a s o m a en c ie rta s e n fe rm e d a d e s
Actividad del sistema
ifbfcuitina-proteasomft Efecto anatómico
luouetu
Enfermedades neurológicas (enfermedades asociadas a la pérdida de neuronas)
Enfermedad de Parkinson Disminuye Cuerpos de Lewy
Enfermedad de Alzheimer Disminuye Placas amiloides, ovillos neurofibrilares
Esclerosis lateral
amiotrófica
Disminuye Agregados de superóxido-dismutasas en las
neuronas motoras
Enfermedad de Huntington Disminuye Inclusiones de poliglutamina
Enfermedades autoinmunitarias
Síndrome de Sjügren Disminuye Inflamación crónica
Enfermedades metabóticas
Diabetes mellitus de tipo II Aumenta Insensibilidad a la insulina
Formación de cataratas Disminuye Agregados de proteinas oxidadas
Agotamiento muscular
Envejecimiento Aumenta Atrofia
Cáncer y otras
ánformariarioc nr/tninof
Aumenta Atrofia
Cardiovascular
Isquemia/reperfusión Disminuye Apoptosis de miocitos
Sobrecarga de presión Disminuye Apoptosis de miocitos
Cisfarm

CAPÍTUL01: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 9
se activa de dos modos diferentes por el sistema ubicuitina-proteasoma.
Primero, las formas precursoras inactivas de las dos subunidades de
NFkB se ubicuitinan y se escinden en sus formas activas. Se trata de un
ejemplo de degradación incompleta de las proteínas por el sistema ubi
cuitina-proteasoma. Igualmente, el inhibidor de NFkB,denominado IkB,
se degrada por ubicuitinación. Esta etapa libera el NFkB, que interviene
en la expresión de ios genes que favorecen la supervivencia celular. La
inhibición del proteasoma permite la persistencia del complejo IkB-
NFkB y, por lo tanto, disminuye la activación transcripdonal inducida
por NFkB. En el caso de las células cancerosas, inhibir el funcionamiento
del proteasoma menoscabaría la supervivencia de las células tumorales y,
en consecuencia, es una diana para la manipulación farmacéutica.
La autofagia es un sistema autodigestivo celular
multifacético que es importante para la adaptación
celular y la patogenia de enfermedades
La autofagia (del griego auto, ‘por sí mismo’
, y phagia, ‘comer’) abarca
vías degradativas que funcionan mediante la transferencia de los cons
tituyentes citoplasmáticos a los lisosomas para que se degraden. Este
proceso, que elimina de las células los materiales como las proteínas mal
plegadas, los microorganismos y los orgánulos dañados, es una de las
funciones celulares más conservadas desde el punto de vista evolutivo.
El material destinado al autocanibalismo se aísla en vesículas (autofa-
gosomas) que se fusionan con un lisosoma.
Se reconocen tres tipos de autofagia, que se ilustran en la figura
1-6. La autofagia suele actuar como una “señora de la limpieza” celu
lar: se activa cuando la célula está en una situación de estrés (p. ej.,
en ayuno, hipoxia, privación de factores de crecimiento, etc.). En
estas condiciones, representa una fuente alternativa de nutrientes
para producir energía y reconstruir las estructuras que garanticen la
supervivencia celular. No obstante, la vía autofágica también se puede
utilizar para destruir células, en cuyo caso se produce una forma de
muerte celular independiente de las caspasas (muerte celular auto
fágica). Además de intervenir en la adaptación celular ante tal adver
sidad, la autofagia también sirve para que las células sean capaces de
eliminarlos microorganismos intracelulares,como las micobacterias.
Autofagia en las enfermedades
Las proteínas oiigoméricas y agregadas se degradan mal por la vía del
proteasoma. En este contexto, la autofagia se vuelve importante para eli
minar las proteínas mutantes o alteradas que forman agregados. Tales
proteínas están particularmente implicadas en las enfermedades neurode
generativas como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkin-
son y la enfermedad de Alzheimer. Así pues, se cree que la autofagia
defectuosa se encuentra en labase de estos trastornos. También se creeque
la interferencia con la autofagia contribuye a desarrollar muchas enferme
dades, que incluyen las enfermedades degenerativas e inflamatorias, el
cáncer y el envejecimiento (tabla 1-3). En la regulación de la autofagia
interviene una gran familia de genes, denominados genes ATG, cuyas
mutaciones se cree que contribuyen a muchas de estas enfermedades.
H id ro la sa s
liso só m ica s
A uto lisoso m a
A M acroau tofagia
M ito co n d ria
O rgá n u lo s
se cre to re s
A u to fa g o so m a
La m ayo r pa rte del
cito so l y co n stitu ye n te s
Retículo
e n d op la sm ático
B M icroautofagia
R eceptor
llsosóm ico
-O rg án u lo s
celulares
-H idrola sa s
lisosóm icas
© C haperona
P roteína d
esplegada
C A u to fag ia m ediante
chaperon as
Figura 1-6. Tipos de autofagia. A. Macroautofagia, en la que un autofagosoma rodea la mayor parte del citosol y los orgánulos
citoplasmáticos. B. Microautofagia, en la que los lisosomas engullen los orgánulos seleccionados o los materiales extraños (por
ejemplo, patógenos microbianos). C. Autofagia mediante chaperonas, en la que las chaperonas (por ejemplo, hsc70) encauzan las
macromoléculas celulares seleccionadas hacia los lisosomas. donde las proteínas receptoras lisosómicas (por ejemplo, LAMP-2A) las
reconocen. El material marcado se destruye mediante la degradación iisosómica.
Adaptación
celu
lar,
lesión
c
e
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Enfermedad
Cáncer
Autofagia normal
Enfermedad
cardíaca
Enfermedades
neurodegenerativas
Elimina los orgánulos dañados y las proteínas anómalas
Ayuda a mantener la estabilidad de los cromosomas
Puede ayudar a que las células del cáncer sobrevivan a la cito-
toxicidad de la quimioterapia y a la escasez general de nutrientes
Facilita la adaptación a la isquemia y aí aumento de la resistencia
vascular periférica
Mantiene s homeostasis mfacelular e impide que se acumulen las
proteínas
Autofagia deficiente
Hepatopatía
^PermiTíría'Btimmarproteínas mal plegadasreirpam sfmrnandofos
orgánulos en los que se acumulan
Algunas neoplasias malignas están asociadas a genes mutantes de la
autofagia
El mulante dep53 disminuye la autofagia
La adquisición de mutaciones que activan oncogenes, tales como AKT.
PI3Ky Bcl-2, inhibe la autofagia
Una forma de miocardiopatía familiar puede deberse a una mutación
ción en un gen que controla la fusión del autofagosoma conel lisosoma
"La'acumulación de proteínas ó autofagosómás semifuncioñales con-
duce a la acumulación tóxica de lasproteínas
Varias enfermedades hereditarias se deben a anomalíasen la movili
dad o fusióndel autofagosoma
la autofagia demasiado activa puede ocasionar lesionesdehígado
Otras
enfermedades
Las mutaciones hereditarias oadquiridas envarios genes de la autofa
gia pueden ser importantes en la esclerosis tuberosa, algunas formas
de enfermedad de Crohn. enfermedad de Paget del huesoy otras enfer
medades hereditarias
PI3K, Fosfatidilinositol 3-cinasa.
Las chaperonas moleculares son importantes
para mantener la homeostasis celular
Para garantizar que la actividad funcional es la adecuada, las proteínas
deben plegarse correctamente con el fin de alcanzar una conformación
tridimensional particular. Este proceso está controlado tanto por la
secuencia de aminoácidos como por el ambiente celular. Las prediccio
nes del plegamiento específico de las proteínas todavía resultan dema
siado complejas, incluso para los superordenadores más potentes.
Muchas proteínas requieren ayuda para plegarse correctamente.
Esta ayuda la proporcionan otras proteínas, denominadas chaperonas
(o carabinas) moleculares, la mayoría de las cuales son inducidas en
situaciones de estrés, y muchas se denominan proteínas de choque
térmico (hsp, de heat shock proteins). Además de intervenir en el ple-
gamiento de las proteínas, algunas chaperonas moleculares también
se encargan del "control de la calidad” celular al reconocer las proteí
nas que están mal plegadas y dirigirlas a la degradación por la vía
ubícuitina-proteasoma (v. más arriba).
Chaperonopatías
Hoy en día se sabe que las anomalías en las chaperonas moleculares
provocan una serie de trastornos, denominados “chaperonopatías”
.
Las chaperonopatías genéticas, que se deben principalmente a
mutaciones hereditarias en las células reproductoras que afectan a una
serie de chaperonas moleculares, son responsables de algunos trastor
nos del desarrollo, neuropatías, miocardiopatía dilatada y hepatopatía
poliquística. Además, se han encontrado algunos genes mutantes de
chaperonas en determinados tipos de cáncer.
Las chaperonopatías adquiridas pueden surgir por varias razones.
Por ejemplo, se pueden alterar las respuestas a las situaciones de estrés
y sintetizar cantidades inadecuadas de chaperonas. Por el contrario, la
cantidad de sustrato (proteínas mal plegadas o degradadas) puede supe
rar la capacidad del sistema de chaperonas. Las moléculas de chapero
nas también se pueden aislar en depósitos de proteínas o se pueden
inactivar mediante toxinas exógenas (p. ej„ una enzima de una cepa
virulenta de Escherichia coli escinde la Hsp70). Las chaperonas también
pueden contribuir a la carcinogénesis al alterar las proteínas que regulan
el ciclo celular y la muerte celular (v. más adelante). Las chaperonopatías
adquiridas también intervienen en el envejecimiento biológico y en las
enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.
La hiperplasia es el aumento del número
de células de un órgano o tejido
La hipertrofia y la hiperplasia no se excluyen mutuamente y a menudo
se producen a ¡a vez. Los estímulos específicos que provocan la hiper
plasia y ios mecanismos mediante los cuales actúan varían enorme
mente entre los tejidos y entre los tipos de células. Muchos de los
agentes que desencadenan respuestas hiperplásicas en un tejido lo con
siguen por mecanismos totalmente diferentes. En esencia, incluso si se
provoca, la hiperplasia implica la estimulación de las células en reposo
(G0) para que entren en el ciclo celular (Gl) y luego se multipliquen.
Puede ser una respuesta a un medio endocrino alterado, un aumento
de la demanda funcional o una lesión crónica.
Estimulación hormonal
Un cambio de concentración de las hormonas puede desencadenar la
proliferación de las células pertinentes. Estos cambios pueden reflejar
influencias del desarrollo, farmacológicas y patológicas. Así pues, el
aumento normal de los estrógenos durante la pubertad o al comienzo
del ciclo menstrual provoca un aumento del número de células del endo-
metrio, así como del estroma uterino. La administración de estrógenos
a las mujeres posmenopáusicas tiene el mismo efecto. El aumento de
Cisfarm

CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 11
tamaño de la mama del varón, denominado ginecomastia, puede apare
cer con la insuficiencia hepática, cuando el hígado es incapaz de meta-
bolizar los estrógenos endógenos, de manera que se acaban acumulando;
también en los hombres a los que se ¡es administran estrógenos como
tratamiento contra el cáncer de próstata. La producción ectópica de
hormonas puede ser un primer síntoma de la aparición del tumor; por
ejemplo, la secreción de eritropoyetina desde un cáncer de riñón con
duce a hiperplasia de los eritrocitos de la médula ósea.
Aumento de la demanda funcional
La hiperplasia, al igual que la hipertrofia, puede constituir una res
puesta al aumento de la demanda fisiológica. A gran altura, el menor
contenido de oxígeno de la atmósfera ocasiona una hiperplasia com
pensatoria de los precursores eritrocitarios en la médula ósea y un
aumento del número de eritrocitos en la sangre (policitemia secunda
ria) (fig. 1-7). De este modo, el aumento del número de células com
pensa la disminución de la cantidad de oxígeno que lleva cada eritrocito.
El número de eritrocitos cae inmediatamente a los valores normales al
regresar al nivel del mar. De igual forma, la pérdida continua de sangre,
como en las metrorragias, también provoca la hiperplasia de los ele
mentos eritrocitarios.
La capacidad de respuesta inmunitaria a muchos antígenos puede
conducir a una hiperplasia linfocítica (p. ej., aumento de tamaño de las
amígdalas y tumefacción de los ganglios linfáticos que tienen lugar con
la faringitis estreptocócica). La hipocalciemia que se produce en la insu
ficiencia renal crónica hace aumentar la demanda de la hormona para-
tiroidea para que aumente la calciemia. El resultado es la hiperplasia de
las glándulas paratiroideas.
Lesión crónica
La lesiónpersistentepuede dar lugar a hiperplasia. La inflamación de
larga duración o la lesión física o química continua a menudo vienen
acompañadas de una respuesta hiperplásica. Por ejemplo, la presión de
unos zapatos mal adaptados provoca la hiperplasia de la piel del pie,
los llamados callos. Si se considera que una función principal de la piel
es proteger las estructuras subyacentes, tal hiperplasia provoca su
engrasamiento y potencia su capacidad funcional. La inflamación cró
nica de la vejiga (cistitis crónica) a menudo produce una hiperplasia
Figura 1-7. Hiperplasia. A. Médula ósea normal de adulto. B. Hiperplasia de la médula ósea. Ha aumentado la cantidad de
células y ha disminuido la grasa. C. Epidermis normal. D. Hiperplasia epidérmica en la psoriasis a los mismos aumentos que en
C. El engrasamiento de la epidermis se debe ai aumento del número de células escamosas.
Adaptación
celular,
lesión
c
e
lu
la
r
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del epitelio vesical, visible como manchas blanquecinas en el revesti
miento del órgano.
La hiperplasia desmesurada puede ser peligrosa por sí misma, como
lo demuestran las consecuencias desagradables de la psoriasis, que se
caracteriza por una hiperplasia cutánea prominente (fig. 1-7D). El exceso
de estimulación con estrógenos, bien sean endógenos o por medio de
medicamentos, podría conducir a la hiperplasia del endometrio.
Los mecanismos celulares y moleculares responsables de la res
puesta hiperplásica están claramente relacionados con el control de la
proliferación celular. Estos temas se estudiarán en los capítulos 3 y 5 y
en el apartado de regeneración del hígado del capítulo 14.
La metaplasia es la conversión de un tipo
celular diferenciado en otro
La metaplasia suele ser una respuesta adaptativa a la lesión crónica
persistente. Es decir, un tejido asumirá el fenotipo que le proporcione la
mejor protección frente la agresión. Lo más frecuente es que el epitelio
glandular sea reemplazado por un epitelio escamoso. Las células cilin
dricas o cúbicas del revestimiento podrían estar destinadas a la produc
ción de moco, pero serían incapaces de resistir convenientemente los
efectos de la irritación crónica o de una sustancia química nociva. Por
ejemplo, la exposición prolongada del epitelio bronquial al humo del
tabaco conduce a una metaplasia escamosa. En el endocérvix se obtiene
una respuesta similar cuando existe una infección crónica (fig. 1-8). En
términos moleculares, la metaplasia representa la sustitución de la expre
sión de una serie de genes de diferenciación por la expresión de otros
genes.
El proceso no se limita a la diferenciación escamosa. Cuando hay
reflujo crónico del contenido gástrico muy ácido hacia el esófago infe
rior, su epitelio escamoso puede verse reemplazado por una mucosa
glandular de tipo gástrico (esófago de Barrett). Se puede considerar que
se trata de una adaptación para proteger el esófago frente a las lesiones
de los ácidos gástricos y de la pepsina, ya que la mucosa gástrica normal
es resistente a ellos. La metaplasia también puede consistir en la sustitu
ción de un epitelio glandular por otro.
En la gastritis crónica, una enfermedad del estómago caracterizada por
una inflamación crónica, lasglándulas gástricas atrofiadas se reemplazan
por células que se parecen a las del intestino delgado. No está claro el
valor adaptativo de esta enfermedad, conocida como metaplasia intesti
nal. La metaplasia del epitelio de transición en epitelio glandular se pro
duce cuando la vejiga tiene una inflamación crónica (cistitis glandular).
Aunque la metaplasia se puede considerar un proceso adaptativo, no
es necesariamente inocua. Por ejemplo, la metaplasia escamosa puede
proteger un bronquio frente a las agresiones del humo del tabaco, pero
también altera la síntesis de moco y la limpieza ciliar. El epitelio meta-
plásico puede sufrir una transformación neoplásica, y en estas áreas a
menudo aparecen cánceres de pulmón, de cuello de útero, de estómago
y de vejiga. Sin embargo, si la lesión deja de ser crónica, disminuirá el
estímulo que hace que las células proliferen y el epitelio no se volverá
neoplásico.
La metaplasia suele revertir completamente. Si se elimina el estí
mulo nocivo (p. ej., al dejar de fumar), el epitelio metaplásico acaba por
volver a la normalidad.
La displasia es un trastorno del crecimiento y
de la maduración de los componentes
celulares de un tejido
Las células que comprenden un epitelio suelen presentar tamaños, formas
y núcleos similares. Además, se disponen de un modo regular; por ejem
plo, un epitelio escamoso progresa desde células basales redondeadas a
células superficiales planas. En la displasia, este aspecto monótono se ve
alterado por 1) variaciones del tamaño y de la forma de las células; 2)
aumento de tamaño, irregularidad e hipercromatismo del núcleo, y 3)
distribución desordenada de las células en el epitelio (fig. 1-9). La displa
sia se produce más a menudo en el epitelio escamoso hiperplásico, como
se observa en la queratosis actínica epidérmica (debida a la luz solar), y
en áreas de metaplasia escamosa, como en el bronquio o en el cuello
uterino, aunque no es exclusiva del epitelio escamoso. Por ejemplo, se
producen cambios displásicos en las células cilindricas de la mucosa del
colon de la colitis ulcerosa, en el epitelio metaplásico del esófago de
Barrett (v. cap. 13), en la glándula prostática de la neoplasia intraepitelial
prostática y en el urotelio de la vejiga (v. cap. 17), entre otros.
Figura 1-9 Displasia. El epitelio displásico del cuello uterino ha perdido la
polaridad normal y las distintas células muestran un núcleo hipercrómico y una
proporción núcleo:citoplasma mayor de lo normal. El epitelio cervical normal
se encuentra a la izquierda. Compárese, por ejemplo, el tamaño y la hipercro-
micidad del núcleo en las células displásicas (flechas rectas) con las caracte
rísticas de los equivalentes normales (flechas curvadas, izquierda) a una altura
parecida en el cuello uterino normal adyacente. En la displasia. la disposición
celular está desordenada y carece en buena parte de una maduración histoló
gica apropiada, desde las capas basales a la superficie.
Figura 1-8. Metaplasia escamosa. Corte del endocérvix que muestra el
epitelio cilindrico normal a ambos lados y un foco de metaplasia escamosa en
el centro.
Cisfarm

CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | MECANISMOS Y MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR 13
Al igual que la metaplasia, la displasia es una respuesta a estímulos
nocivos persistentes y normalmente remitirá, por ejemplo, al dejar de
fumar o al desaparecer el papilomavirus humano del cuello uterino. No
obstante, la displasia comparte muchas características citológicas con el
cáncer, por lo que la línea de separación entre ambos acaba siendo, de
hecho, muy fina. Por ejemplo, puede resultar difícil distinguir entre la
displasia grave y un cáncer precoz del cuello uterino. La displasia es
una lesión preneoplásica, en el sentido de que constituye una de las
etapas necesarias durante la evolución celular hacia el cáncer. De
hecho, la displasia está incluida entre las clasificaciones morfológicas de
las etapas de la neoplasia intraepitelial en numerosos órganos (p. ej.,
cuello uterino, próstata, vejiga). La displasia grave se considera una
indicación para un tratamiento preventivo agresivo con el que curar la
causa subyacente, eliminar el agente nocivo o retirar quirúrgicamente
el tejido agresor.
Al igual que en el desarrollo del cáncer (v. cap. 5), la displasia surge
a raíz de mutaciones secuenciales en una población de células en proli
feración. La fidelidad de la replicación del ADN no es total y resulta
inevitable que a veces se produzcan mutaciones. Cuando una determi
nada mutación confiere una ventaja de crecimiento o de supervivencia,
tenderá a predominar la progenie de la célula afectada. A su vez, su
proliferación continua da pie a nuevas mutaciones. La acumulación de
tales mutaciones distancia progresivamente la célula de las restricciones
reguladoras normales. La displasia es la expresión morfológica de una
distorsión de la regulación del crecimiento. Sin embargo, a diferencia
de las células cancerosas, las células displásicas no son completamente
autónomas y, con un procedimiento intervencionista, la apariencia del
tejido todavía podría recuperar su aspecto normal.
La calcificación puede producirse como parte del
desarrollo normal o como consecuencia de un
proceso anómalo
La sedimentación de sales minerales de calcio es, por supuesto, un
proceso normal durante la formación del hueso a partir del cartílago.
Como hemos aprendido, el calcio termina entrando en las células muer
tas o moribundas porque son incapaces de mantener un gradiente del
calcio pronunciado. Esta calcificación celular no se suele apreciar salvo
que aparezcan inclusiones dentro de las mitocondrias.
La calcificación "distrófica”se refiere a la sedimentación macroscó
pica de sales de calcio en los tejidos lesionados. Este tipo de calcificación
no aparece simplemente como consecuencia de una acumulación de cal
cio procedente de los cuerpos de las células muertas, sino que también
representa un depósito extracelular de calcio procedente del torrente
sanguíneo o del líquido intersticial. La calcificación distrófica requiere
aparentemente la existencia de tejido necrótico, suele resultar visible a
simple vista y oscila de granos gruesos que parecen arena a material duro
como una roca. En muchas localizaciones, como en los casos de necrosis
caseosa tuberculosa del pulmón o de los ganglios linfáticos, la calcifica
ción no tiene consecuencias funcionales. Sin embargo, la calcificación
distrófica se puede producir también en lugares cruciales, tales como las
válvulas mitral o aórtica (fig. 1-10), donde bloquea la circulación de la
sangre porque sus valvas sevuelven rígidas y dejan orificios más estrechos
(estenosis aórtica y mitral). La calcificación distrófica en las arterias coro
narias ateroescleróticas contribuye a la estenosis de dichos vasos. Aunque
las moléculas que intervienen en el depósito del calcio fisiológico en el
hueso (p. ej., osteopontina, osteonectina y osteocalcina) parece que están
asociadas a la calcificación distrófica, siguen sin conocerse los mecanis
mos responsables de este proceso.
Figura 1-10. Estenosis aórtica por calcificación. Visto desde arriba,
resultan evidentes los grandes depósitos de sales de calcio en las valvas y en
los bordes libres de la válvula aórtica engrosada.
La calcificación distrófica también es importante para las radiogra
fías diagnósticas. La mamografía se basa principalmente en la detección
de calcificaciones en el cáncer de mama; la presencia de calcificación en
el cerebro del lactante sugiere una toxoplasmosis congénita, que es una
infección del sistema nervioso central.
La calcificación “metastásica”aparece por la distorsión del meta
bolismo del calcio, a diferencia de la calcificación distrófica, que tiene
su origen en la lesión celular. La calcificación metastásica está asociada
a un aumento déla concentración de calcio en el suero (hípercalciemia).
Por lo general, casi cualquier trastorno que aumente la calciemia puede
acabar con calcificación en lugares inapropiados, como los tabiques
alveolares del pulmón, los túbulos renales y ios vasos sanguíneos. La
calcificación metastásica se observa en distintos trastornos, que inclu
yen la insuficiencia renal crónica, la intoxicación por vitamina D y el
hiperparatiroidismo.
La formación de cálculos de carbonato de calcio en lugares tales
como la vesícula biliar, la pelvis renal, la vejiga y el conducto pancreático
constituye otra forma de calcificación patológica. En determinadas cir
cunstancias, las sales minerales se precipitan de la solución y cristalizan
alrededor de focos de material orgánico. Quienes hayan padecido el
dolor de un cólico biliar o nefrítico confirmarán que este tipo de calci
ficación tiene unas consecuencias desagradables.
Hialino hace referencia a cualquier material
que tiene un aspecto rojizo homogéneo cuando
se tiñe con hematoxilina y eosina
Los estudiantes se encontrarán con el término hialino en las descripcio
nes clásicas de lesiones diferentes sin conexión entre sí. La terminología
estándar incluye la arterieesclerosis hialina, el hialino alcohólico en el
hígado, las membranas hialinas del pulmón y gotitas hialinas en distin
tas células. Las diferentes lesiones llamadas hialinas no tienen realmente
nada en común. El hialino alcohólico está compuesto por filamentos
citoesqueléticos; el hialino encontrado en las arteriolas del riñón pro
cede de la membrana basal, y las membranas hialinas están formadas
por proteínas plasmáticas depositadas en los alvéolos. El término es
anacrónico y de valor cuestionable, aunque todavía se sigue utilizando
como descriptor morfológico.
|
Adaptación
celu
lar,
lesión
celular
y
muerte
c
e
lu
la
r
Cisfarm

Mecanismos y morfología de la lesión celular
Todas las células tienen mecanismos eficientes para afrontar los cam
bios de las condiciones ambientales. Por ese motivo, con los canales
iónicos abiertos o cerrados, se desintoxicarán de las sustancias químicas
dañinas, se movilizarán las reservas metabólicas tales como la grasa o
el glucógeno y los procesos catabólicos conducirán a la segregación de
las partículas intracelulares. La lesión celular aguda se manifiesta
cuando los cambios ambientales superan la capacidad de la célula para
mantener la homeostasis normal. Si desaparece a tiempo la situación de
estrés o si la célula puede resistir el envite, la lesión celular será reversi
ble y se recuperará completamente la integridad funcional y estructural.
Por ejemplo, cuando se interrumpe el riego sanguíneo del corazón
durante menos de 30 minutos, se ha comprobado que todas las altera
ciones estructurales y funcionales son reversibles. La célula también se
puede ver expuesta a situaciones de estrés subletales persistentes, como
la irritación mecánica de la piel o la exposición de la mucosa bronquial
al humo del tabaco, en cuyo caso consigue adaptarse a la lesión reversi
ble de muchas formas, cada una con su contrapartida morfológica. Por
otra parte, si la situación de estrés se agrava, se producirá una lesión
irreversible que conducirá a la muerte celular. El momento preciso en
el cual la lesión reversible se convierte en irreversible, es decir, el “punto
sin retorno”, no se puede identificar actualmente.
La tumefacción hidrópica consiste en un aumento
reversible del volumen celular
La tumefacción hidrópica se caracteriza por un citoplasma grande y
pálido y un núcleo de localización normal (fig, 1-11). El mayorvolumen
corresponde a un incremento del contenido de agua. La tumefacción
hidrópica se debe a una lesión celular reversible aguda y puede tener
orígenes tan diversos como sustancias químicas y toxinas biológicas,
infecciones víricas o bacterianas, isquemia, exceso de calor o de frío.
En la microscopía electrónica, el número de orgánulos no cambia,
aunque aparecen dispersos en un volumen mayor. El exceso de líquido
se acumula sobre todo en las cisternas de! retículo endoplasmático, que
aparecen muy dilatadas, presuntamente debido a los cambios iónicos
en este compartimento (fig. 1-12). La tumefacción hidrópica revierte
completamente cuando se elimina la causa.
Figura 1-11. Tumefacción hidrópica. Biopsía hepática por aspiración con
aguja fina de un paciente con una lesión tóxica hepática que provocó una
tumefacción hidrópica grave en la zona centrilobulillar. Los hepatocitos afecta
dos presentan el núcleo en el centro y un citoplasma distendido (inflado) por
exceso de liquido.
La tumefacción hidrópica se debe a la alteración de la regulación del
volumen celular, un proceso que controla la concentración de los iones
en el citoplasma. En esta regulación, en particular para el sodio, inter
vienen tres componentes: 1) la membrana plasmática; 2) la bomba de
sodio de la membrana plasmática, y 3) el aporte de ATP. La membrana
plasmática supone una barrera a la entrada de sodio (Na+) en la célula
a favor del gradiente de concentración e impide la salida de potasio (K' )
desde la célula por los mismos motivos. La barrera frente al sodio es
imperfecta y la permeabilidad relativa a ese ion le permite entrar pasi
vamente en la célula. Para compensar esta intrusión, la bomba de sodio
de la membrana plasmática dependiente de energía (Na+/K+-ATPasa),
que obtiene la energía del ATP, lo expulsa de la célula. Los agentes per
judiciales pueden interferir con este proceso regulado por la membrana
1) al aumentar la permeabilidad de la membrana plasmática al sodio,
por lo que la bomba de sodio ve superada su capacidad de expulsión del
ion; 2) por alteración directa de la bomba, o 3) por interferencia con la
Figura 1-12. Ultraestructura de la tumefacción hidrópica de un hepatocito. A. Dos hepatocitos normales yuxtapuestos con
el retículo endoplasmático rugoso (flechas) dispuesto en cisternas paralelas perfectamente organizadas. B. Hepatocito tume
facto en el que las cisternas del retículo endoplasmático se han dilatado por el exceso de líquido (flechas).
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR ¡ MECANISMOS Y MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR 15
Figura 1-13. Disgregación de polirribosomas fijados a la membrana en la lesión hepática aguda reversible. A Hepatocito
normal, en el que la superficie del retículo endoplasmático (flechas) está plagada de ribosomas. B. Un hepatocito alterado, en el que se
observa que los ribosomas ya no están fijados a las membranas del retículo endoplasmático y se acumulan libres en el citoplasma.
síntesis de ATP, con lo que la bomba se queda sin combustible. En
cualquier caso, la acumulación intracelular de sodio hace aumentar la
cantidad de agua, que mantiene las condiciones isosmóticas, con la
consiguiente tumefacción de la célula.
Cambios subcelulares de las células con lesiones reversibles
■ Retículo endoplasmático: en la tumefacción hidrópica, las cisternas
del retículo endoplasmático se distienden por el líquido acumulado
(fig. 1-12). En otras formas de lesión celular reversible aguda, los
polisomas fijados a la membrana pueden disgregarse y desprenderse
de la superficie del retículo endoplasmático rugoso (fig. 1-13).
■ Mitocondrias: en algunas formas de lesión aguda, sobre todo en la
isquemia, las mitocondrias se hinchan (fig. 1-14). Este aumento del
tamaño demuestra que se ha disipado el gradiente de energía y que,
en consecuencia, se ha perdido el control del volumen mitocondrial.
En su interior pueden aparecer cuerpos densos amorfos ricos en
fosfolípidos, pero estos efectos desaparecerán completamente
cuando la célula se recupere.
fH Membrana plasmática: de vez en cuando se observa que la mem
brana plasmática desprende burbujas, es decir, evaginaciones focales
de citoplasma. Las burbujas se desprenden de ¡a membrana hacia el
medio extracelular sin que la célula pierda viabilidad.
W Núcleo: en el núcleo, la lesión reversible se manifiesta principal
mente por la alteración del nucléolo, ya que sus componentes fibrilar
y granular suelen separarse.Alternativamente, puede disminuir el
componente granular, dejando sólo un centro fibrilar.
Estas alteraciones de los orgánulos celulares (fig. 1-15) se manifies
tan como trastornos funcionales (p. ej„ reducción de la síntesis de pro
teínas y menor producción de energía). Después de que desaparezca la
Figura 1-14. Tumefacción mitocondrial en la lesión celular isquémica aguda. A. Las mitocondrias normales son
alargadas ycontienen crestas bien visiblesque cruzan la matriz mitocondrial. B. Las mitocondrias de una célula isquémica están
hinchadas, son redondas y muestran una matriz menos densa. Las crestas se ven peor que en las mitocondrias normales.
Adaptación
celu
lar,
lesión
celular
y
muerte
c
e
lu
la
r
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