ANALGESICOS OPIOIDES

Analgésicos
Opioides
Santiago Cuéllar Rodríguez

El dolor se puede definir como una experiencia sensorial y emo-
cional de carácter desagradable que la persona asocia a una
lesión real o potencial. Esto implica, básicamente, lo siguiente:
- Componente subjetivo.
- Sufrimiento para el paciente.
- Sin necesidad de relación causal entre daño y dolor.
El dolor puede ser clasificado de diversas formas, ateniéndose a
criterios variados. Los tipos más comunes son:
a) Según la duración:
Dolor agudo: señal de alarma disparada por una lesión somática o
visceral, desarrollada con un curso temporal subsiguiente a la repa-
ración y cicatrización de la lesión. Dura lo que la lesión.
Dolor crónico:
- Aquél que persiste, al menos, durante un mes tras la resolución
de la lesión causal.
- Síntoma de una enfermedad que perdura y evoluciona.
b) Según el grado de localización:
Dolor somático: bien localizado, circunscrito a la zona dañada y con
sensaciones claras y precisas. Afecta a la piel, articulaciones, múscu-
los, huesos, ligamentos, etc.
Dolor visceral: mal localizado, de carácter vago, acompañado de
intensas reacciones vegetativas y motrices. Producido por lesiones
en vísceras, aunque puede no tener relación con una lesión, o inclu-
so estar referido a áreas superficiales distantes del origen.
c) Según el origen:
Dolor nociceptivo: consecuencia de la aplicación de estímulos que
producen daño o lesión (somático o visceral). El origen de los estí-
mulos está en los nociceptores. Es el dolor “clásico”.
Dolor neuropático: consecuencia de la afectación de alguna
estructura de los sistemas nerviosos periférico o central. Es el dolor
“patológico”.
d) Estados de hipersensibilidad:
Hiperalgesia: respuesta exagerada a un estímulo normalmente
doloroso pero de baja intensidad.
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Analgésicos Opioides

F A R M A C O L O G Í A D E L D O L O R , I N F L A M A C I Ó N Y P R O C E S O S N E O P L Á S I C O S .
Alodinia: dolor producido por un estímulo que normalmente no
causa dolor (estímulos táctiles, etc.).
Al margen del carácter de experiencia subjetiva que tiene el dolor,
éste implica la transmisión de estímulos al Sistema Nervioso Central
que delatan, en general, situaciones peligrosas (“nocivas”, de ahí el
término nocicepción) para el organismo. En realidad, estos estímu-
los “nocivos” son absolutamente indispensables para la subsisten-
cia, ya que su ausencia impediría al cuerpo tomar ningún tipo de
medida, preventiva o paliativa, frente a cualquier agresión externa o
trastorno interno.
Los “sensores” fisiológicos que generan tales impulsos son los
nociceptores, que pueden ser definidos como terminaciones ner-
viosas situadas en diversos órganos y tejidos, con capacidad para
discernir entre sucesos potencialmente lesivos y aquéllos de carác-
ter inocuo, y con capacidad de enviar información (estímulos) al Sis-
tema Nervioso Central.
Los principales órganos sensoriales de los estímulos nociceptivos
son los llamados nociceptores polimodales (NPM), un tipo de fibras
nerviosas carentes de mielina, sensibles al dolor, al calor y a la presión.
Los nociceptores generan impulsos nerviosos que se propagan en
sentido aferente. Esto exige la presencia de despolarizaciones de la
membrana neuronal, lo que provoca potenciales de acción. Las
despolarizaciones son consecuencia de las modificaciones iónicas
inducidas, por diversas sustancias, como resultado del flujo iónico
a través de la membrana (fundamentalmente, salida de potasio y
entrada de calcio):
- Neurotransmisores: serotonina (potente algógeno), acetilcolina,
histamina (leve algógeno).
- Metabolitos celulares: ATP, ADP, K+
. Dolor isquémico.
- Prostaglandinas: sin efecto directo. Potencian los efectos algó-
genos de serotonina y bradicinina.
- Cininas (quininas o kininas): péptidos producidos por escisión pro-
teolítica a partir de precursores plasmáticos inactivos: bradicinina.
- Otras sustancias: capsaicina (depleción de sustancia P).
Los nociceptores producen y liberan mediadores químicos de acción
rápida en respuesta a la estimulación. Generalmente, se trata de ami-
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A N A L G É S I C O S O P I O I D E S
noácidos (ácido glutámico) o pequeños péptidos (cadenas de hasta
25 aminoácidos, tales como la sustancia P, formada por 11 aminoá-
cidos, principal neurotransmisor nociceptivo en las fibras de tipo C).
El impulso nociceptivo es transmitido por diversos tipos de con-
ducciones nerviosas (formadas, obviamente, por neuronas). La velo-
cidad de transmisión del impulso varía según el grado de mieliniza-
ción de estas conducciones, al actuar la mielina como un auténtico
aislante eléctrico. Así, se ha estimado en un valor de 6 metros por
segundo (6 m/s) por cada micra (µm) de grosor de la capa de mieli-
na. Dado que el diámetro neuronal es de 2 a 20 µm, la velocidad de
conducción fisiológica de los estímulos dolorosos está comprendida
entre 12 y 120 m/s. En casos especiales, el diámetro neuronal
alcanza valores tan bajos como 0,2 µm, lo que implica velocidades
de transmisión de apenas 0,8 m/s.
Este tipo especial de neuronas juega un papel decisivo en la trans-
misión de los impulsos que dan origen al dolor lento, y son denomi-
nadas fibras C. Las fibras con mayor grosor en la capa de mielina
(entre 1 y 6 µm) son denominadas fibras A (léase A “delta”), que con-
ducen los impulsos causantes del dolor rápido (la velocidad de trans-
misión es de 6 a 35 m/s). Este último tipo de fibras son las únicas
activadas en los procesos en los que hay un intenso estímulo cutáneo
como, por ejemplo, el que se produce por el pinchazo de un alfiler.
El “viaje” de los impulsos nociceptivos es largo y complejo. Básica-
mente, implica un recorrido desde los nociceptores, presentes en la
piel y prácticamente los restantes órganos y vísceras del cuerpo, has-
ta la corteza cerebral. No deja de ser una curiosidad el hecho de que
el propio cerebro carezca de receptores del dolor, cuando es el órga-
no, por antonomasia, capaz de “traducir” los estímulos dolorosos.
El impulso nociceptivo recorre los nervios periféricos, llega a las
capas superficiales del asta dorsal espinal, asciende por alguna de
las múltiples vías medulares, pasando por el cerebro medio, para aca-
bar en el tálamo, desde donde se distribuye hacia la corteza cerebral.
Según el tipo de fibra (lenta o rápida), el acceso al tálamo se pro-
duce por vías medulares diferentes. El complejo ventrobasal del
tálamo (formado por los núcleos laterales y posteriores) recibe neu-
ronas procedentes del sistema de conducción rápida. En estos
núcleos están representados topográficamente la cara, la cabeza
y el cuerpo, lo que implica un elevado grado de especialización y
49

selectividad en la ulterior interpre-
tación de los impulsos a nivel de
la corteza cerebral.
Las neuronas que siguen el sis-
tema ascendente múltiple de la mé-
dula transmiten los impulsos len-
tos (dolor lento), pasan por la for-
mación reticular y terminan en los
núcleos medial e intralaminal del
tálamo. A diferencia de los otros nú-
cleos talámicos antes indicados,
estos últimos no muestran ninguna
organización topográfica (no existe,
o bien no se conoce, reciprocidad
entre áreas determinadas de estos
núcleos y una localización orgánica
específica).
De los núcleos medial e intrala-
minal irradian fibras aferentes en
dirección a la corteza, al sistema
límbico (relacionado con las emo-
ciones y la memoria) y a los gan-
glios basales (implicados en el con-
trol de los movimientos volunta-
rios). Por todo esto, el tálamo apa-
rece como el gran “discriminador”
de los estímulos dolorosos que as-
cienden por la médula (Figura 1).
Además de los estímulos noci-
ceptivos aferentes (periféricos),
existen vías descendentes de los
centros superiores que participan
en la transmisión ascendente.
Este sistema de “control de apertura” o “barrera” permite modular
la entrada de los impulsos aferentes.
El sistema inhibitorio descendente (Figura 2), en el que se basa el
mecanismo de control de barrera, parte de la actividad de neuronas
encefalinérgicas (capaces de producir encefalinas, unos neurotrans-
50
Columna
posterior
Sustancia
gelatinosa
Interneurona
encefalinérgica
SG
IE
Neurona Aβ
(mecanorreceptor)
Neurona C
(dolor lento)
Neurona Aδ
(dolor rápido)
Columna
posterior
Columna
externa
Sistema
ascendente
múltiple
Lemnisco
medial
Formación
reticular
Neurona
inhibitoria
descendente
Tálamo
Encefalinas
Serotonina
Asta posterior de la médula
Figura 1. Transmisión medular del dolor y mecanismo del “control de aper-
tura” (barrera).

misores muy peculiares, que describiremos posteriormente) de la
sustancia gris presente en torno al acueducto (Area Gris Periacue-
ductal). Estas neuronas excitan a las neuronas serotonérgicas (que
utilizan serotonina como neurotransmisor) de un núcleo próximo, el
Núcleo del Rafe Dorsal que, a su vez, excitan a otras neuronas -tam-
bién serotonérgicas- pertenecientes al Núcleo Magno del Rafe, las
cuales conectan directamente con la Sustancia Gelatinosa del asta
dorsal de la médula espinal, lugar donde actúan sobre neuronas
encefalinérgicas, responsables últimas de la acción inhibidora sobre
la aferencia de estímulos nociceptivos (Figura 1).
ENDORFINAS Y ENCEFALINAS
Uno de los elementos esenciales del denominado “control de
barrera” es el sistema inhibitorio descendente. Gracias a él, el pro-
pio cerebro es capaz de modular, parcialmente al menos, la per-
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Corteza cerebral
Tálamo Hipotálamo
Area gris
periacueductal
OPIÁCEOS
Núcleo magno
del rafe
Asta posterior
de la médula
Encefalinas
Serotonina
Neuronas aferentes
nociceptivas
Núcleo reticular
paragigantocelular
OPIÁCEOS
OPIÁCEOS
Figura 2. Sistema inhibitorio descendente.

cepción de estímulos dolorosos. Este sistema inhibitorio descen-
dente basa su actividad en varios tipos de neurotransmisores,
entre ellos la serotonina y unas sustancias de carácter peptídico
conocidas como encefalinas. Estas sustancias actúan como trans-
misores inhibitorios, uniéndose a receptores específicos situados
en las membranas de las neuronas “encefalinérgicas”. La estimu-
lación de tales receptores parece capaz de anular la liberación de
neurotransmisores excitatorios, bloqueando así la transmisión del
impulso doloroso.
Las encefalinas o endorfinas son péptidos de tamaño variable (des-
de 5 hasta 31 aminoácidos), pero con importantes puntos en común.
Las secuencias de aminoácidos son muy similares y lo más impor-
tante es que el aminoácido Tirosina (Tyr) siempre es el N-terminal.
RECEPTORES OPIOIDES
El opio forma parte de las farmacopeas más antiguas del mundo
y su empleo en Medicina se mide en milenios; este argumento
demuestra la importancia de esta compleja sustancia. Tradicional-
mente, es extraída (se trata de un látex) de las cápsulas de la
adormidera (Papaver somniferum) y otras especies relacionadas.
Este látex contiene una amplia variedad de sustancias, entre las
que destacan varios grupos de alcaloides, cuyo representante más
conocido es la morfina. Tras el descubrimiento de la estructura quí-
mica de la morfina, se han realizado numerosas modificaciones
estructurales que han conducido a una amplia gama de fármacos
opioides, con perfiles farmacológicos diversos.
Los efectos farmacológicos de los derivados opioides son conse-
cuencia de su acción sobre receptores específicos (receptores opioi-
des) y dependen, básicamente, de tres factores:
- Afinidad por los receptores (fuerza de la unión fármaco-receptor).
- Actividad intrínseca sobre los receptores (efecto estimulante o
agonista).
- Perfil de receptores (combinación específica de receptores sobre
los que actúan).
Una elevada afinidad y nula actividad supone, de hecho, un efecto
antagonista frente a los ligandos endógenos (opioides) y los fárma-
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cos opioides con menor afinidad pero mayor actividad. Existe una
situación intermedia, que es la de los agonistas parciales, que pre-
sentan elevadas afinidades y actividades intrínsecas moderadas.
El descubrimiento del primer receptor opioide fue realizado en 1973,
y a él le siguieron otros hallazgos que implicaban la existencia de, al
menos, otros tres tipos más de receptores sobre los que, tanto los
opioides endógenos como los fármacos opioides, producían efectos
diversos, con perfiles diferenciados de selectividad y actividades.
Los receptores opioides están acoplados a proteínas G y éstas, a su
vez, a canales iónicos que permiten la entrada o salida selectiva de
iones (K+
, Ca++
, etc.); son estos efectos los que determinan las accio-
nes farmacológicas. En términos generales, los receptores opioides
están situados presinápticamente y su estimulación produce la supre-
sión de la liberación de neurotransmisores de tipo excitatorio.
Los receptores opioides son denominados mediante letras griegas.
Los más estudiados son el µ (mu), el κ (kappa) y el δ (delta). Se cono-
cen algunos datos sobre el σ (sigma) y se ha descrito la existencia de
otro posible receptor, el ε (épsilon) y diversas subdivisiones de los
anteriores, aunque el grado de conocimiento es muy inferior a los an-
tes mencionados. La activación (agonismo) de los receptores opioi-
des producen las siguientes acciones biológicas:
- Mu (µ): está acoplado a canales de potasio (K+
). Su activación
permite la salida de potasio del interior neuronal, produciendo una
hiperpolarización de la membrana, lo que reduce la transmisión de
la señal eléctrica. Suprime la liberación de noradrenalina y de ace-
tilcolina. Entre sus acciones biológicas más importantes cabe citar
la analgesia (raquídea y suprarraquídea), depresión respiratoria,
euforia, sedación, estreñimiento, liberación de prolactina y soma-
tropina y dependencia física.
- Kappa (κ): está acoplado a los canales de calcio (Ca++
). Su activa-
ción cierra estos canales, alterando también las condiciones eléctri-
cas de la membrana neuronal. Suprime la liberación de dopamina.
Sus acciones más significativas son analgesia raquídea, estreñi-
miento, sedación, efectos psicotomiméticos, disforia y diuresis.
- Delta (δ): acoplado a canales de potasio. Suprime la liberación
de acetilcolina. Farmacológicamente, está relacionado con los
receptores mu (µ) hasta el punto de que, en ocasiones, no pueden
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separarse sus acciones. Tiene una distribución periférica y parece
contribuir a la analgesia (raquídea y suprarraquídea), así como
secreción de somatropina.
De acuerdo con la Tabla I, pueden establecerse los siguientes gru-
pos de fármacos opioides:
- Agonistas puros (tipo morfina): presentan una potente acción anal-
gésica y euforizante, pero tienen una elevada capacidad para producir
adicción. En este grupo se incluyen, junto a la morfina, la codeína,
etorfina, fentanilo, metadona, petidina, tilidina, tramadol, etc.
- Agonistas parciales I (tipo buprenorfina): tienen acciones eufori-
zante y depresora respiratoria notablemente inferiores a las de la
morfina. La buprenorfina es capaz de desplazar a la morfina de los
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Tabla I
PERFIL FARMACOLÓGICO DE LOS OPIOIDES
Sustancia Mu (µ) Kappa (κ) Delta (δ)
Opioides endógenos
β-endorfina ↑↑↑↑/++++ ↑↑↑↑/++++ ↔/0
Leu-encefalina ↑/+ ↔/0 ↑↑↑/+++
Met-encefalina ↑↑/++ ↔/0 ↑↑↑/+++
Dinorfina ↑↑/++ ↑↑↑↑/++++ ↑/+
Fármacos opioides
Buprenorfina ↑↑↑↑/++ ↑↑↑↑/+ ↔/0
Etorfina ↑↑↑↑/++++ ↑↑↑/+++ ↑↑↑/+++
Fentanilo ↑↑↑/++++ ↔/0 ↑/+
Morfina ↑↑↑/++++ ↑↑/+++ ↑/+
Nalorfina ↑↑↑↑/0 ↑↑↑/+ ↑↑↑/+
Naloxona ↑↑↑↑/0 ↑↑↑/0 ↑↑↑/0
Pentazocina ↑↑↑/++ ↑↑↑/+++ ↑↑/++
Afinidad ↑↑↑↑: Muy alta; ↑↑↑: Alta; ↑↑: Moderada; ↑: Pequeña; ↔: Nula.
Actividad intrínseca ++++: Muy alta; +++: Alta; ++: Baja; +: Mínima; 0: Nula.

receptores mu (µ), actuando como antagonista en casos de depen-
dencia elevada. Presenta un menor riesgo de adicción.
- Agonistas parciales II (tipo nalorfina): desarrollan una acción anal-
gésica que no es aprovechable debido a los marcados efectos psico-
tomiméticos. Como droga de abuso, tampoco es utilizable debido al
potente efecto disfórico. Puede actuar como antagonista de la morfi-
na; actualmente, la nalorfina no está comercializada.
- Agonistas-Antagonistas (tipo pentazocina): a dosis bajas produ-
cen efectos similares a la morfina, pero con dosis más elevadas, los
efectos recuerdan abiertamente a los de la nalorfina, motivo por el
que la dosis a emplear (y, por tanto, su utilidad) como analgésico está
limitada (alrededor de 70 mg). Su capacidad de adicción es limitada.
- Antagonistas puros (tipo naloxona): carecen de actividad farma-
cológica propia, al menos en dosis convencionales. Son capaces de
antagonizar los efectos del resto de los opioides y, por ello, son utili-
zados en casos de sobredosis (naloxona) y en tratamientos de des-
habituación (naltrexona).
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA DE LOS OPIOIDES
Aunque buena parte de los efectos biológicos de las sustancias opiá-
ceas han sido apuntados, conviene realizar una sistematización de
ellos con el fin de justificar las indicaciones terapéuticas y los efectos
adversos previsibles. En términos generales, los opioides producen
efectos analgésicos, anestésicos, antitusivos, depresión respiratoria,
miosis, náuseas y vómitos, estreñimiento, somnolencia o insomnio
(depende del derivado), euforia o disforia, depresión y algunos trastor-
nos afectivos, obnubilación mental, etc.
La analgesia producida por los opioides es debida a la alteración
de la percepción del dolor (bloqueando el impulso doloroso mediado
por la sustancia P) a nivel de la médula espinal (sustancia gelatino-
sa) y de los centros superiores del sistema nervioso central, como el
núcleo trigémino espinal, las zonas grises periacueductal y periven-
tricular, el núcleo medular del rafe y el hipotálamo. Además, los opioi-
des alteran la respuesta emocional del paciente frente al dolor.
La anestesia normalmente es producida con dosis superiores a las
requeridas para producir analgesia y, en general, precisa del aporte adi-
55

cional de otras sustancias para mantener la anestesia (benzodiazepi-
nas, habitualmente).
La depresión respiratoria característica de los opioides es debida a
un efecto directo sobre los centros respiratorios cerebrales, mediante
una reducción de la sensibilidad y de la respuesta frente al incremento
de la presión parcial de CO2 (PCO2
) en la sangre, deprimiendo los cen-
tros nerviosos que regulan el ritmo respiratorio. La falta de respuesta
ante el incremento de la presión parcial de CO2 en la sangre hace que
ésta siga aumentando hasta provocar un efecto vasodilatador cerebral,
con el consiguiente aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.
El efecto antitusivo es también independiente del analgésico, y se
produce con dosis iguales, o incluso inferiores, a este último. Se debe
a una acción depresora directa sobre el centro medular de la tos.
La producción de náuseas está relacionada con una estimulación de
la zona gatillo quimiorreceptora de la médula, aunque también puede
ser una consecuencia indirecta de la hipotensión ortostática produci-
da por los opioides. Sin embargo, como actúan deprimiendo el centro
del vómito, raramente los opioides producen vómitos, muy especial-
mente después de varias dosis.
La miosis, contracción de la pupila del ojo, tiene un origen claramen-
te colinérgico, ya que es antagonizable por atropina. Este mismo efec-
to parece ser responsable de la reducción de la presión intraocular. Por
contra, algunos opioides derivados de la petidina pueden producir
midriasis (dilatación pupilar), al desarrollan efectos anticolinérgicos.
Los opioides actúan sobre la musculatura lisa de numerosos órga-
nos, como el estómago, el intestino, las vías urinarias o biliares. El
efecto consiste en una reducción de la actividad, pero a través de un
aumento del tono muscular que llega hasta el espasmo, con el con-
siguiente bloqueo. Estos espasmos musculares lisos provocan el
típico estreñimiento de los opioides, así como espasmos en las vías
urinarias y biliares.
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
EN LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Desde la elucidación de la estructura de la morfina, se han desa-
rrollado infinidad de fármacos con acciones opiáceas de diversa po-
56

tencia y características. Cerca de tres cuartos de siglo de síntesis quí-
mica sobre esta materia han proporcionado muchos datos y, actual-
mente, podemos seleccionar opioides con estructuras químicas nota-
blemente diferentes.
En realidad, no son tan diferentes. “Manipuladas” de forma adecua-
da por la imaginación, las fórmulas de la inmensa mayoría de los opioi-
des pueden ser acopladas a una estructura molecular general, como
se recoge en la Figura 3.
Es muy interesante comprobar que esta estructura general que
podríamos llamar “opiófora” se adapta perfectamente a la molécu-
la del aminoácido tirosina, el cual, a su vez, es el primer aminoáci-
do (N-terminal) de todos los opioides naturales (endorfinas, encefa-
linas, dinorfinas).
El fármaco opiáceo químicamente más simple es la tilidina, cuya
estructura recuerda abiertamente a la de la tirosina. Los núcleos quí-
micos de los fármacos opioides se reflejan en la Tabla II. Las carac-
terísticas químicas generales exigibles a cualquier candidato a opiá-
ceo no son excesivamente estrictas, al menos en principio:
- Un anillo aromático (plano, por consiguiente).
- Un átomo de nitrógeno (N) básico, capaz de ser atraído por un cen-
tro aniónico de los receptores opioides.
57
R
N
A
B
E
O
F R
R
C
D
R
a b
R
HO
NH2
O
O
Figura 3. a) Estructura general de los medicamentos opiáceos. b) Aminoácido N-ter-
minal (tirosina) presente en todos los opioides: encefalinas, endorfinas, dinorfinas.

- Una cadena de dos átomos de carbono (o una separación espa-
cialmente equivalente) separando al N del anillo aromático, capaz de
mantener con relativa rigidez una cierta disposición espacial relativa
del N con el anillo aromático.
- La sustitución del átomo de N con un pequeño grupo, tipo meti-
lo (-CH3). Si tras este grupo metilo se añaden grupos más volumi-
nosos o con insaturaciones (ciclopropilo, ciclobutilo, etenilo, etc.),
parece que es capaz de impedir el efecto agonista, aun mantenien-
do una intensa afinidad por el receptor. Si se añade un nuevo puen-
te metilénico (-CH2-) y anillos aromáticos, la situación se invierte,
convirtiéndose en potentes agonistas.
- La presencia de un grupo hidroxilo (OH) fenólico no es inexcusable,
pero su presencia siempre determina una notable afinidad hacia los
receptores opioides. Este hidroxilo es superponible al de la tirosina.
MORFINAS Y ETORFINAS
En la Figura 4 se puede apreciar la estructura general de derivados de
la morfina y de la etorfina. Es interesante destacar la importancia del
hidroxilo (OH) fenólico en posición 3. Su “ocultación química”, mediante
la formación de un éter con un resto metilo, determina la práctica desa-
58
Tabla II
NÚCLEOS QUÍMICOS
DE LOS FÁRMACOS OPIOIDES
Núcleo Fármacos opiáceos A B C D E F
Etorfinas Buprenorfina, etorfina. + + + + + +
Morfinas Codeína, dihidrocodeína, morfina, + + + + + -
nalorfina, naloxona, naltrexona.
Morfinanos Butorfanol, levalorfán, levorfanol. + + + + - -
Benzomorfanos Ciclazocina, pentazocina. + + - + - -
Fenilpiperidinas Alfentanilo, fentanilo, petidina. + - - + - -
Fenilpropanolaminas Dextropropoxifeno, metadona, + - - - - -
tilidina, tramadol.

parición del efecto analgésico (co-
deína), aunque se potencia el efec-
to antitusivo (ambos efectos farma-
cológicos son independientes). De
hecho, el moderado efecto analgési-
co de la codeína se debe, casi exclu-
sivamente, al hecho de que parte de
la codeína es transformada en mor-
fina dentro del organismo.
El caso de la heroína es un tanto
especial. Se trata de la diacetil-
morfina (los restos -OH en posi-
ción 3 y 6 se encuentran esterifi-
cados por ácido acético) y su po-
tencia y rapidez de efectos están
relacionados con su mayor liposo-
lubilidad, con relación a la morfi-
na. Esto determina un mayor gra-
do de difusión en un tejido tan
fuertemente lipofílico como el ner-
vioso, y alcanza su máximo expo-
nente de potencia y rapidez en la
monoacetilmorfina.
La sustitución del átomo de N17
es la más determinante de cara al
sentido del efecto sobre los recep-
tores opioides. Así, un metilo deter-
mina la acción agonista, en tanto
que agrupamientos como alilo,
ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo
producen antagonismo. Este anta-
gonismo debe entenderse como
una fuerte afinidad por los recepto-
res, pero con ausencia de actividad
intrínseca, lo que determina un
efecto competitivo frente a los opioi-
des endógenos (encefalinas, endor-
finas, etc.) o los exógenos (fárma-
cos opioides convencionales).
59
R17
R3 R6
∆7,8
R14
N17
10
11
5
12 13
15
9
14
8
7
643
2
1
16
O
R
R
RR O
N
Morfinas
Figura 4. Estructura comparada de los opiáceos.
Fármaco R17 R14 ∆7,8 R6 R3
Codeína -CH3 -H = -OH -OCH3
Dihidrocodeína -CH3 -H - -OH -OCH3
Morfina -CH3 -H = -OH -OH
Nalorfina -CH2CH=CH2 -H = -OH -OH
Naloxona -CH2CH=CH2 -OH - =O -OH
Naltrexona -CH2(c)C3H5 -OH - =O -OH
Etorfinas
R17
CH3
OH
Rb
Ra
Ra
O OHO
H3C
N
Fármaco R17 Ra Rb
Buprenorfina* -CH2-(c)C3H5 -CH3 -CH3
Etorfina -CH3 -H -CH2CH3
*Buprenorfina carece del doble enlace ∆7.

Los principales antagonistas opioides son la naloxona y la naltre-
xona. Ambas carecen prácticamente de actividad propia. La primera
se utiliza para prevenir la depresión respiratoria en casos agudos de
intoxicación opiácea. Su corta duración de efectos puede provocar la
precipitación de un síndrome de abstinencia en personas adictas a
opioides. La naltrexona, por contra, presenta una duración de efec-
tos notablemente superior, lo que permite su uso en el tratamiento
de la deshabituación opiácea.
La nalorfina es otro antagonista opiáceo, aunque muy particular,
ya que sólo antagoniza a la morfina en los receptores mu (µ), pro-
duciendo marcados efectos sobre los kappa (κ) y los delta (δ). Esto
conduce a la producción de fuertes efectos psicotomiméticos. De
hecho, la nalorfina no se emplea actualmente en clínica.
La existencia de un puente dimetilénico entre C6 y C14 conduce a un
incremento notable de la rigidez del conjunto de la molécula. Esto es
lo que ocurre con la etorfina y la buprenorfina. Ambas presentan una
altísima afinidad hacia la mayor parte de los receptores opioides. La
etorfina es unas 5.000 veces más potente que la morfina. Esto, lejos
de ser una ventaja clínica, constituye un problema grave de dosifica-
ción y toxicidad. Por ello, la etorfina sólo es empleada en veterinaria
como agente inmovilizante de animales peligrosos.
En el caso de la buprenorfina, la sustitución del átomo de N por un
resto de ciclopropilmetilo hace que se comporte como un agonista par-
cial de los receptores mu (µ), uniéndose fuertemente a ellos, pero desa-
rrollando sólo una actividad intrínseca moderada (Tabla I). La conse-
cuencia de esto último es que la buprenorfina es un analgésico menos
potente que la morfina, no produce los efectos euforizantes de esta últi-
ma y su capacidad adictiva es algo menor, aunque sí mantiene el ries-
go de depresión respiratoria. Tiene una larga duración de efectos.
MORFINANOS Y BENZOMORFANOS
El núcleo básico morfinánico deriva de la pérdida del puente éter que
forma el anillo E (amén del F, presente sólo como un “añadido” en las
etorfinas). Esto implica una relativa pérdida de la rigidez molecular que
caracteriza a los derivados de la morfina y, aún más, a las etorfinas. En
el grupo de los morfinanos es prácticamente indispensable la existen-
cia de un grupo hidroxilo en posición 3 (Figura 5), ya que su ausencia
60

determina la pérdida casi total del
efecto analgésico del producto.
Dentro de los morfinanos pode-
mos observar una subdivisión,
según el tipo de sustitución del áto-
mo de N básico (N17). Butorfanol y
levalorfano tienen un resto de ciclo-
butilmetilo y alilo, respectivamente,
lo que determina un efecto agonista
parcial sobre los receptores mu (µ).
Por contra, el levorfanol, que pre-
senta un resto metilo (-CH3) en
esta posición, muestra un perfil far-
macológico similar al de la morfina.
Es interesante hacer destacar, asi-
mismo, el grupo hidroxilo (-OH) pre-
sente en el butorfanol, que es res-
ponsable de la alta afinidad hacia
los receptores mu (µ) opioides (pe-
ro sin la correspondiente actividad
intrínseca).
Un paso adicional en la simplifi-
cación molecular conduce al nú-
cleo básico de los benzomorfanos.
En éstos, el anillo C, además del E
(y, por supuesto, del F) han desa-
parecido. La pérdida del anillo C no
afecta de forma significativa a la
configuración global del resto de
los anillos del sistema.
Como ocurre en los otros grupos, la sustitución del átomo de N
básico (N2 en los benzomorfanos) determina un perfil agonista sobre
los receptores kappa (κ) y delta (δ), así como antagonismo frente a
los mu (µ). El representante más característico del grupo es la pen-
tazocina que, a dosis bajas, presenta un perfil farmacológico similar
al de la morfina. Sin embargo, al incrementar progresivamente la do-
sis, el efecto analgésico no aumenta de forma proporcional, en tan-
to que sí lo hace la depresión respiratoria y una marcada disforia,
61
O
R
R
RR
N
CH3
CH3
R
N2
HO
2'
3'
4'
1'
6
5
9
1
4
7
8
3
R17
R14
N17
HO
1 11
3 4
12 13
5
6
8
7
2
15
14
9
16
10
Figura 5. Estructura comparada de los opiáceos (II).
Fármaco R17 R14
Butorfanol -CH2(c)C4H7 -OH
Levalorfano -CH2CH=CH2 -H
Levorfanol -CH3 -H
Morfinanos
Fármaco R
Ciclazocina -CH2(c)C3H5
Pentazocina -CH2CH=C(CH3)2
Benzomorfanos

acompañada de pesadillas y alucinaciones. En este sentido, se esti-
ma que la dosis máxima de pentazocina utilizable en clínica es de 70
mg. La pentazocina tiene menos capacidad adictiva que la morfina,
aunque no por ello resulta un sustituto ideal de esta última.
La ciclazocina es un análogo de la pentazocina, que no llegó a comer-
cializarse debido a sus intensos efectos disfóricos, con marcada pre-
sencia de alucinaciones en los pacientes tratados con el fármaco.
FENILPIPERIDINAS Y ANÁLOGOS
La pérdida de uno más de los anillos, el B, conduce a un grupo
de opioides genéricamente bautizados como fenilpiperidinas. En
realidad, como se puede apreciar en la Figura 6, no todos los fár-
62
H3C
H3C
R R
R
O
O
O
R
NN
CH3
R1
R2
O
N
N
Petidina
Fentanilo
Alfentanilo
Fenilpiperidinas y análogos
R1=
R2= H
CH3
R2= O
{ }
{ }CH3
R1=
N N
NN
O
Figura 6. Estructura comparada de los opiáceos (III).

macos incluidos en el grupo pueden ser denominados así, en térmi-
nos estrictos.
El representante más genuino del grupo es la petidina, de hecho,
constituye uno de los fármacos opioides sintéticos más antiguos. Lo
más destacable, desde el punto de vista estructural, es la pérdida
completa de la rigidez estructural, típica de la molécula de la morfi-
na, lo que se traduce en una menor afinidad y actividad de la petidi-
na en relación a la morfina.
Desde un punto de vista cualitativo, la petidina muestra un perfil
farmacológico similar al de la morfina, si bien tiende a producir un
cierto grado de intranquilidad o excitación, en lugar del típico efecto
sedante de la morfina. Por otro lado, la petidina desarrolla efectos
anticolinérgicos, lo que amplía el perfil toxicológico del fármaco (se-
quedad de boca, estreñimiento, taquicardia).
Este efecto anticolinérgico es previsible, atendiendo a la estructu-
ra fenilpiperidínica. Al margen de esto, la N-norpetidina (resultante
de la pérdida del metilo del nitrógeno básico), uno de los metabolitos
de la petidina, es un potente alucinógeno y convulsivante. En dosis
normales, la cantidad de este metabolito producida en el hígado es
mínima y sus efectos suelen carecer de trascendencia clínica, pero
cuando se emplea petidina en altas dosis, puede llegar a manifestar
todo su potencial toxicológico.
La sustitución del átomo de N básico (piperidínico) por un resto
fenetilo (feniletilo) incrementa notablemente el efecto agonista
sobre los receptores mu (µ), pero conduce a una reducción, también
importante, de la duración del efecto. Este tipo de sustancias han
sido denominadas genéricamente como fentanilos, tomando el
nombre del primero de los fármacos desarrollado con estas carac-
terísticas. En cualquier caso, tal modificación molecular conduce a
la práctica desaparición de los efectos sobre otros receptores opioi-
des que no sean los mu (µ). Se trata de fármacos ampliamente uti-
lizados en anestesia quirúrgica.
FENILPROPANOLAMINAS Y ANÁLOGOS
La mayor simplicidad estructural dentro de los opioides correspon-
de a un grupo de sustancias genéricamente conocidas como fenil-
propanolaminas (Figura 7).
63

El tramadol es el representante
más genuino del grupo, aunque
no el más conocido. Presenta una
estructura química que remeda de
forma lejana el núcleo básico mor-
fínico. La presencia de un resto
hidroxilo (-OH), como tal o esterifi-
cado, inmediatamente próximo al
anillo bencénico, podría sugerir el
recuerdo del átomo de O que for-
maba el anillo E de la estructura
morfínica.
Esta hipótesis se ve reforzada
por el hecho de que la disposición
especial relativa del átomo de O
es determinante de la actividad
farmacológica (sólo las formas
dextro- son activas). En esta mis-
ma línea se mueve el conocido
dextropropoxifeno, analgésico de
acción leve a moderada, al que
muchos clínicos consideran, de
forma errónea, como un analgési-
co no opiáceo.
La sustitución del resto hidroxilo
por un resto carbonílico (C=O),
como tal o formando parte de un
éster, mantiene el efecto sobre
los receptores opioides. La meta-
dona es el fármaco típico de este
grupo específico de derivados, con
un perfil farmacológico similar al de la morfina, aunque con una
potencia inferior a esta última; también es algo menos sedante.
No obstante, su elevada semivida de eliminación (t1/2 = 15-20 h)
hace que el síndrome de abstinencia a que da lugar sea menos brus-
co. Adicionalmente, el hecho de no producir prácticamente ningún
efecto euforizante, le faculta para ser empleado en tratamientos de
deshabituación opiácea.
64
H3C
H3C H3C
H3C
H3C
CH3
CH3
N N
HO
O
O
OTramadol
R
R RO
R
N
NH2
HO
O
R
O
Dextropropoxifeno
H3C
CH3
CH3
N
O
OTilidina
H3C
H3C
H3C
H3C
N
O
Metadona
Figura 7. Estructura comparada de los opiáceos (IV). Fenilpropanolami-
nas y análogos.

El último miembro de la serie, por simplicidad estructural aunque
no en términos cronológicos, es la tilidina. Conviene subrayar, como
se indicó al principio del capítulo, la gran similitud existente entre la
tilidina y la tirosina, el aminoácido N-terminal omnipresente en todos
los opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas).
PERFIL FARMACOCINÉTICO DE LOS OPIOIDES
La mayor parte de los analgésicos opioides no son absorbidos am-
pliamente por vía oral, aunque las vías intramuscular (i.m.) y subcu-
tánea (s.c.) proporcionan alternativas eficaces y rápidas. Las vías
intravenosa (i.v.), epidural e intratecal se emplean en cuadros dolo-
rosos agudos y en técnicas analgésicas especiales, e implican una
forma muy rápida y completa de administrar el opioide.
Los márgenes terapéuticos de los analgésicos opioides, en lo que
supone de diferencia entre los mínimos niveles séricos eficaces en
analgesia y los asociados a los primeros síntomas de depresión res-
piratoria, no son muy estrechos. Así, por ejemplo, los niveles séricos
letales medios de la morfina en el hombre son unas 40-50 veces
superiores a los considerados como útiles en analgesia (Tabla III).
USOS TERAPÉUTICOS DE LOS OPIOIDES
La indicación por excelencia de los opioides es la analgesia en
dolores de intensidad moderada a fuerte, como los producidos en el
infarto de miocardio, accidentes traumáticos, dolor postoperatorio,
cólicos biliares y renales y estados terminales de cáncer.
Cuando la duración del tratamiento analgésico tienda a ser prolon-
gado (cáncer terminal, etc.), se recomienda comenzar por derivados
opioides de baja potencia, del tipo de la codeína y, a medida que se
vaya desarrollando tolerancia farmacológica, será preciso incremen-
tar la dosis (aunque no debe hacerse más rápidamente de lo que
demande el control analgésico de cada paciente en particular). El
recurso a la vías parenterales y a los opioides más potentes (morfi-
na, etc.) debe reservarse para las fases terminales del tratamiento,
o bien, para cuadros dolorosos agudos de corta duración.
65

66
TablaIII
CARACTERÍSTICASFARMACOCINÉTICASDELOSOPIOIDES
BuprenorfinaIM30’60’4-8h90-100%15’0,5-10ng/ml96%2,0H3h-
OralSL(1)
30-35%2,5h
ButorfanolIM10-15’30-60’3-4h80-83%10-13H3-4h-
IV1’4-5’2-4h
DextropropoxifenoOral15-60’2h3-4h50%2-2,5h50-500ng/ml3µmol/l75-80%H6-12h30-36h
DihidrocodeínaOral30’2-3h3-6h20-25%1,5h1mg/l1-1,5H3,5-4h-
MetadonaOral0,5-4h24h80-90%2-4h300-500ng/ml0,08mg/dl70-90%3,5-4H20-30h-
Epidural15-20’
Intratecal30’
MorfinaOral2-3h5-7h20-40%5h20ng/ml0,09mg/dl35%3-3,5H2,5h-
(retardada)
SC(1)
/IM15-30’4-7h80-85%30’
IV1’-
Epidural5-10’6-10h95-100%10-30’
Intratecal10-20’6-10h80-85%60’
PentazocinaOral15-30’1-3h3-5h20%1-3h0,1mg/dl60%5-6H2-3h-
SC/IM10-20’30-60’2-3h80%15-60’
IV2-3’30’1h15’
PetidinaSC/IM10’30-50’2-4h60-80%10’200ng/ml1-3mg/dl60-80%3-5H3-4h24-48h
IV5-30’5’
Epidural5-30’6-8h50-70%20’
Rectal30-45’2-5h40-50%60’
Tilidina(2)
Oral15-30’4-6h99%40-50’3,5-4R/H3,3-3,6h-
TramadolOral30’1h3-7h65-70%(4)
2h100ng/ml10-20%3-4H5-6h-
SC/IM100%45’
IV30’
Rectal75-80%3h
Notas:1.SL:Sublingual;SC:Subcutánea.2.Latilidinaesunprofármacoyprecisasubiotransformaciónennortilidina,paraeldesarrollodelaacción
analgésica.Todoslosdatosfarmacocinéticosserefierenaestaúltima.3.H:Metabolismohepático;R:Excreciónrenal.4.Entratamientosdemásde
unasemana,labiodisponibilidadoraldeltramadolesdel100%,debidoalasaturacióndelmetabolismohepáticodeprimerpaso.
FÁRMACOVÍAACCIÓNABSORCIÓNNIVELESSÉRICOSDISTRIB.VdELIMINAC.Metab
ComienzoMáximaDurac.Biodisp.tmáx.TerapéuticosTóxicosUniónPr.(I/kg)Vía(3)t1/2activ.
Plasm.t1/2

La asociación de algunos opioides, especialmente los menos
potentes, como la codeína o el dextropropoxifeno, con analgésicos
de tipo no opiáceo, como ácido acetilsalicílico o paracetamol, es bas-
tante discutible. Aunque el tratamiento del dolor a través de dos me-
canismos farmacológicos diferentes (acción sobre receptores opioi-
des e inhibición de la síntesis de prostaglandinas) es aparentemente
racional, en la práctica, los resultados no indican una mejora notable
de la eficacia analgésica sobre cada uno de los medicamentos por
separado y, generalmente, sí supone para la asociación un aumento
marcado de la incidencia de efectos adversos.
Los estudios más completos se han realizado con la asociación
paracetamol-codeína, habiéndose demostrado una leve, aunque sig-
nificativa, mejora de la eficacia analgésica frente a cada uno por
separado, si bien el uso repetido de esta asociación puede dar lugar
a un importante aumento de la incidencia de efectos adversos.
Algunos opioides, especialmente el fentanilo y sus derivados (al-
fentanilo, sufentanilo, etc.), son empleados en la sedación preope-
ratoria, aunque no es recomendable su utilización rutinaria en esta
indicación. Con más frecuencia, son empleados en anestesia qui-
rúrgica, generalmente asociados a otros productos (benzodiazepi-
nas, habitualmente).
Los opioides más potentes, del tipo de la morfina, son muy útiles
en el tratamiento de la ansiedad en pacientes con disnea asociada
con el edema pulmonar agudo e insuficiencia cardíaca izquierda.
Sin embargo, no son útiles en esta indicación cuando el edema pul-
monar tenga un origen de tipo tóxico o irritativo.
Algunos opioides, muy especialmente la metadona, están indicados
en el tratamiento de deshabituación de heroinómanos, para reducir
la intensidad del síndrome de abstinencia. La metadona tiene una
duración de efectos muy superior a la heroína y a la morfina, por lo
que cubre a lo largo del día los síntomas típicos del cuadro agudo de
abstinencia por heroína.
Además, produce, a diferencia de esta última, un efecto disfórico
(la heroína y morfina tienden a producir un cierto grado de euforia),
lo que dificulta su utilización como droga de abuso. Finalmente, tie-
ne la ventaja de ser bien absorbida por vía oral, lo que anula los ries-
gos de la administración i.v. (contagio de enfermedades infecciosas,
necrosis vascular, flebitis, etc.).
67

TOXICIDAD DE LOS OPIOIDES
Debemos diferenciar claramente entre los efectos adversos de tipo
agudo de los opioides de aquéllos que aparecen tras un uso crónico
de estos fármacos.
Los principales riesgos de carácter agudo asociados al empleo de
opioides son la depresión respiratoria y, en menor grado, la hipotensión
ortostática. Por este motivo, la administración parenteral de estos
medicamentos debe realizarse de forma lenta. Hay que tener presente
que la depresión respiratoria puede aparecer incluso con dosis tera-
péuticas, aunque en general no constituye un problema significativo en
personas con función respiratoria en buenas condiciones.
Otros efectos adversos de tipo agudo son los neurológicos, como
mareos, alteraciones visuales, euforia o disforia (según el perfil far-
macológico de cada opiáceo), intranquilidad, debilidad muscular, con-
vulsiones, etc. Entre los efectos adversos de tipo digestivo son fre-
cuentes las náuseas y el estreñimiento; los vómitos son menos
comunes, especialmente tras varias dosis. Entre las alteraciones uri-
narias deben citarse la retención urinaria y la oliguria, que pueden ser
especialmente relevantes en pacientes afectados por hiperplasia
benigna de próstata.
Los principales problemas asociados con el empleo crónico de los
opioides son la tolerancia farmacológica y la dependencia (física y
psíquica). La tolerancia farmacológica consiste en el desarrollo de un
mecanismo biológico, por el que el organismo precisa dosis crecien-
tes de un medicamento para ejercer un mismo nivel de actividad. Bio-
químicamente no está claro el mecanismo por el que se produce,
pero parece que en el caso de los opioides es debido, al menos en
parte, a un incremento de la síntesis de receptores opioides y a una
relativa pérdida de la sensibilidad de éstos al efecto estimulante (ago-
nista) de los medicamentos opioides y de los opioides endógenos.
El ritmo de desarrollo de la tolerancia farmacológica a los opioides
depende, en buena parte, del grado de depresión funcional del sis-
tema nervioso central que es capaz de producir cada uno de los fár-
macos opioides. Cuanto más potentes son, tanto más rápidamente
se desarrolla la tolerancia. Por otro lado, existe tolerancia cruzada
entre la mayoría de los opioides, por lo que no sirve de nada susti-
tuir un opiáceo por otro para obviar el problema de la tolerancia.
68

La dependencia física supone la necesidad imperiosa para el
paciente de continuar administrándose el medicamento de forma
periódica y en dosis crecientes. Obviamente, está relacionada con el
desarrollo de la tolerancia farmacológica y es responsable de la apa-
rición de un cuadro agudo de abstinencia si se interrumpe el ritmo
creciente de administración.
La gravedad del síndrome de abstinencia opiáceo depende bási-
camente de tres factores: tipo de opiáceo utilizado (perfil farmacoló-
gico y características farmacocinéticas), dosis empleada y duración
del uso crónico. Como ejemplo representativo, puede indicarse que
el empleo en un adulto de una dosis diaria de 80 mg de morfina no
suele desencadenar un síndrome de abstinencia clínicamente impor-
tante tras la suspensión brusca del tratamiento, mientras que sí ocu-
rre con una dosis de 240 mg/día.
El síndrome de abstinencia comienza a manifestarse como una sen-
sación de nerviosismo, con lagrimeo, rinorrea, bostezos (a veces,
desmesurados), sudoración profusa, midriasis y sueño agitado. Todos
estos fenómenos, o la mayor parte de ellos, se pueden apreciar duran-
te las primeras 24 h desde la última dosis. Si el síndrome progresa, los
síntomas se hacen cada vez más intensos, y se acompañan por espas-
mos musculares, con dolores intensos de espalda, del abdomen y/o de
las piernas. También se produce insomnio, náuseas, vómitos y diarrea,
estornudos muy fuertes, hipertermia, hipertensión, taquipnea (respira-
ción muy rápida) y taquicardia. Estos síntomas alcanzan su intensidad
máxima entre las 36 y las 72 h tras la última dosis de opiáceo. En
pacientes debilitados, puede producirse un colapso cardiovascular.
La administración de un opiáceo suprime rápidamente todos los
síntomas y signos del cuadro de abstinencia, excepto aquéllos deri-
vados del déficit de líquidos producido por la diarrea, sudoración,
etc. Si el cuadro no es tratado, acaba desapareciendo por sí mismo
al cabo de 5-14 días, aunque aparece una fase crónica de abstinen-
cia de 2 a 6 meses de duración, con insomnio, irritabilidad y dolores
musculares difusos, que van cediendo de forma gradual. Para paliar
los síntomas de abstinencia crónica se emplea metadona.
El desarrollo de dependencia psíquica está relacionado con los
efectos euforizantes que algunos de los opioides producen (morfina,
heroína, etc.). En realidad, este efecto es pasajero y desaparece
rápidamente con el desarrollo de la tolerancia farmacológica. En un
69

abuso crónico, lo que producen es sedación y las sensaciones pla-
centeras derivan más de la resolución de los primeros síntomas de
abstinencia que de la existencia real de efectos placenteros.
70
Tabla IV
PRINCIPALES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS OPIOIDES
Opiáceo Sentido Naturaleza Fármaco Mecanismo
Codeína ← Inhibición Antiarrítmicos (quinidina) Inhibición enzimática
Codeína ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica
Dextropropoxifeno ← ↑ Toxicidad Alcohol Inhibición enzimática
Dextropropoxifeno → Potenciación Anticoagulantes (cumarinas) Inhibición enzimática
Dextropropoxifeno → Potenciación Antidepresivos (doxepina) Inhibición enzimática
Dextropropoxifeno → Potenciación Antiepilépticos (carbamazepina) Inhibición enzimática
Dextropropoxifeno → Potenciación Benzodiazepinas (alprazolam) Inhibición enzimática
Metadona ← Inhibición Antibacterianos (rifampicina) Inducción enzimática
Metadona ← Potenciación Antidepresivos (fluvoxamina) Inhibición enzimática
Metadona → Potenciación Antidepresivos tricíclicos Inhibición enzimática
Metadona ← Inhibición Antiepilépticos (fenitoína) Inducción enzimática
Metadona ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática
Metadona ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica
Morfina ← ↑ Toxicidad Anticancerígenos (aldesleuquina) Inhibición enzimática
Morfina ← Inhibición Antidepresivos (fluoxetina) Antagonismo farmacol.
Morfina → Potenciación Antidepresivos (sertralina) Inhibición enzimática
Morfina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática
Morfina ← ↑ Toxicidad Beta-bloqueantes Depresión miocárdica
Pentazocina ↔ ↑ Toxicidad Antiinflamatorios (diclofenac) Inhibición enzimática
Petidina ← ↑ Toxicidad Antiepilépticos (barbitúricos) Inducción enzimática
Petidina ← Potenciación Antidepresivos IMAO Inhibición enzimática
Petidina ↔ ↑ Toxicidad Antiparkinsonianos (selegilina) Inhibición enzimática
Petidina ← ↑ Toxicidad Antipsicóticos (clorpromazina) Inducción enzimática
Petidina ← Potenciación Antiulcerosos (cimetidina) Inhibición enzimática

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
DE LOS OPIOIDES
Las interacciones que producen los opioides derivan, sobre todo, de
dos hechos: actividad depresora funcional del sistema nervioso cen-
tral e interferencias con el metabolismo hepático de otros medica-
mentos. En el primer caso, es característica la interacción con los beta-
bloqueantes, típicos agentes cardiodepresores que pueden producir
complicaciones severas (colapso cardiovascular) junto con algunos
opioides, a través de mecanismos poco estudiados. También es típica
la interacción con el alcohol, el depresor nervioso por excelencia.
En cuanto a las interacciones de carácter farmacocinético, son muy
típicas las producidas por el dextropropoxifeno, fruto de su capacidad
para inhibir algunos sistemas enzimáticos del hígado, implicados en el
metabolismo de diversos fármacos. Pero los propios opioides pueden
ser también afectados por inhibidores (antidepresivos, antiepilépticos,
etc.) e inductores (rifampicina, barbitúricos) enzimáticos.
Un caso muy peculiar es la interacción entre la petidina y los barbi-
túricos, que determina la aparición de cuadros tóxicos graves. Teórica-
mente, los barbitúricos actúan como inductores del metabolismo he-
pático de la petidina, por lo que sería de esperar una pérdida de la
actividad de esta última. Y ciertamente eso ocurre, pero también se
produce un cuadro tóxico derivado de la producción anormalmente ele-
vada de N-norpetidina, un metabolito altamente tóxico de la petidina
que, en condiciones normales, se produce en pequeñas cantidades.
Otra interacción que merece la pena comentar es la producida entre
la quinidina (antiarrítmico) y la codeína. La quinidina inhibe el metabo-
lismo hepático de la codeína. Con ello, se reduce la eficacia analgési-
ca de esta última, ya que precisa de la transformación parcial en mor-
fina para desarrollar el efecto analgésico.
Las interacciones más significativas de los opioides están relacio-
nadas en la Tabla IV.
71
B I B L I O G R A F Í A
Consejo General de Colegios Ofi-
ciales de Farmacéuticos: Catá-
logo de Especialidades Farma-
céuticas. Madrid, 1997.
Cuéllar, S.: Introducción a la Quí-
mica de los Medicamentos.
Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacéuticos.
Madrid, 1996.
Cuéllar, S.: Manual de Interaccio-
nes de los Medicamentos. Con-
sejo General de Colegios Oficia-
les de Farmacéuticos. Madrid,
1989.
Flórez, J.; Armijo, J.A.; Mediavi-
lla, A.: Farmacología Humana.
EUNSA, Pamplona, 1992.
Goodman-Gilman, A.: Bases Far-
macológicas de la Terapéuti-
ca. Editorial Interamericana,
Madrid, 1996.
Rang, H.P.; Dale, M.M.: Farma-
cología. Editorial Alhambra-
Longman, Madrid, 1992.

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