El documento describe el papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) y los antioxidantes en la patogénesis de varias enfermedades crónicas como la hipertensión arterial, la arteriosclerosis, la diabetes y el cáncer. También analiza el potencial de los antioxidantes como vitamina C, carotenoides, vitamina A, vitamina E y varios fitoquímicos para prevenir y tratar estas enfermedades mediante la neutralización de las ROS y la modulación de vías de señalización como NF-kB y N

1. Antioxidantes en la prevención de
enfermedades crónicas
Dra. María Nieves García Casal
Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas

2. ESPECIES
REACTIVAS DE
OXIGENO

3. ROS, metabolitos del oxígeno que pueden arrancar
electrones de otras moléculas (oxidar), donar electrones
(reducir) o incorporarse a moléculas (modificación oxidativa).
La mayoría de ROS poseen e- no apareado en su última capa
y por lo tanto son radicales.
Un importante radical es el superóxido (O2
.-), formado cuando
1 e-, reduce al O2. El anión superóxido es de particular
importancia porque puede actuar como oxidante o como
reductor en sistemas biológicos y además da origen a otros
ROS.
Otros ROS incluyen radical hidroxilo (OH.
), radical peroxilo
(LOO.
) y radicales alkoxi (Lo.
).

4. Otras moléculas como peroxinitritos
(OONO
-
), ácido hipocloroso (HOCl
-
)
y peróxido de hidrógeno (H2O2) no
son radicales, pero tienen fuertes propiedades oxidantes por
lo que se consideran ROS.
Otro grupo relevante de moléculas se han definido
recientemente como RNS, especies reactivas del nitrógeno e
incluyen óxido nítrico (NO), el radical dióxido de nitrógeno
(NO2), y el catión nitrosolium (NO+
).
El peroxinitrito (OONO
-
) es considerado ROS y RNS y resulta
de la reacción de superóxido (O2
.-) y NO.

5. Fig. 1. Pathways for production of ROS in mammalian cells. Shown are enzymes
thought important in hypertension, which can donate electrons to oxygen to form O2
·–.
A 2-electron of oxygen can form H2O2. H2O2 can also be formed by the action of (SOD)
on O2
·– and is further reduced to water by either catalase or glutathione peroxidases
(Gpx). O2
·– and H2O2 can undergo reactions with transition metals to form OH. ROS
can react with lipids to form biologically active lipid radicals. Gpx, glutathione
peroxidases; H2O2, hydrogen peroxide; OH, hydroxyl radical; SOD, superoxide
dismutase.

6. Enfermedades cardiovasculares:
HTA y arteriosclerosis

7. HIPERTENSION ARTERIAL
ROS juegan un papel importante en desarrollo de HTA,
principalmente debido a exceso de anión superóxido (O2
.- )
y a inactivación y baja disponibilidad de NO en
musculatura vascular y riñones.

8. El anión superóxido (O2
.- ) se origina en células endoteliales,
musculares lisas y adventicias por NAD(P)H oxidasa que
produce O2
.- por reducción del oxígeno, usando NAD(P)H,
como dador de e-
.
NAD(P)H oxidasa genera superóxido y la angiotensina II
puede estimularla.
Superóxido reacciona con NO produciendo peroxinitrito
(ONOO-) que inactiva a NO y además es un fuerte oxidante.
Se desacopla la NO sintetasa que en lugar de oxidar Arg a
NO, va a reducir oxígeno molecular a anión superóxido.
EL DAÑO ENDOTELIAL SOBRE NO ESTA ASOCIADO A UN
DOBLE EFECTO: SINTESIS DISMINUIDA Y AUMENTO EN
LA INACTIVACION OXIDATIVA DE NO.

9. Efecto neto de ROS sobre tensión arterial y
arteriosclerosis
Disfunción endotelial
Aumento contractilidad del vaso
Crecimiento células musculares lisas arteriales
Invasión por monocitos
Peroxidación lipídica
Inflamación
Aumento deposición proteínas de matriz extracelular

10. Fig. 4. Vascular effects of ROS contributing to hypertension.

11. TRATAMIENTO
Se ha sugerido que el manejo de ROS podría modular la TA
(Aumento antioxidantes y/o disminución generación ROS)
Efecto AO sobre HTA no concluyente luego de por lo menos
7 grandes estudios (Vit E, carotenoides), solo el ASAP
(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)
con 520 sujetos, demostró que la suplementación con
vitaminas E y C por 6 años redujeron la progresión de
aterosclerosis carotídea

12. La Canadian
Hypertension
Society y la
American Heart
Association
recomiendan
consumir una
dieta balanceada
con alto
contenido en
antioxidanes
(aumento de
frutas,
vegetales y cereales integrales, pero NO recomiendan
suplementación con AO para control de HTA.

13. ARTERIOSCLEROSIS
HIPOTESIS DE LA MODIFICACION
OXIDATIVA.

15. PAPEL DE ANTIOXIDANTES EN ESTE PROCESO
Se ha encontrado que el uso de antioxidantes orales
disminuye la velocidad de progreso e inclusive la regresión de
la lesión.
Aumentando el contenido de vitamina E en LDL se reduce la
incidencia de
Ruptura de placa ateromatosa
Adhesión plaquetaria
Vasoespasmo
El uso combinado de antioxidantes orales y disminución de
lípidos dieta, tiene mayor efecto en detener el avance de la
lesión.

17. Diabetes

18. Evidencia creciente indica que el stress oxidativo, puede
jugar un rol importante en la progresión de la diabetes
por inducción de resistencia a la insulina en los tejidos
periféricos, y la alteración de la secreción de insulina por
la células β-pancreáticas
Uno de los mecanismos que pueden estar implicados es
el desbalance entre ROS y los antioxidantes, lo cual
resulta en un daño oxidativo

19. Algunos mecanismos propuestos para el desarrollo de
complicaciones en diabetes mellitus son:
Glicosilación aumentada de endoproductos, lo cual
aumenta la producción de superóxido
Alteraciones en el metabolismo de glutatión el cual juega
un rol fundamental en la defensa antioxidante
Descontrol de la actividad de SOD y catalasa enzimas
importantes en la defensa antioxidante.
Exposición de vasos sanguineos a ROS lo cual podría
explicar la etiología de las alteraciones micro y
macrovasculares presentes en la diabetes mellitus

20. Estos efectos además de contribuir al daño oxidativo
conducen a alteraciones en el potencial redox de la célula
con la consecuente activación de genes redox-sensibles,
como es el caso de NFkB, que se transloca al núcleo y
activa una variedad de genes blanco ligados al desarrollo de
complicaciones de la diabetes, como por ejemplo en la
retina, donde se ha demostrado que la activación de NFkB
es uno de los eventos tempranos en el desarrollo de
retinopatía.

21. Cáncer

22. Entre los principales eventos que afectan la evolución del
cáncer esta la desregulación de la proliferación celular y la
evasión de la apoptosis (muerte celular programada).
Stress oxidativo e inflamación favorecen carcinogenesis por
diferentes mecanismos que incluyen daño directo a ADN y
alteración vías señalización celular.
Como respuesta el organismo recurre al aumento de la
síntesis de las defensas AO enzimáticas, mediada por
factores de transcripción los que destaca el factor 2
relacionado con NF-E2 (Nrf-2).
Fitoquímicos y en general AO activan señalización de Nrf-2
que favorece la transcripción de un grupo de enzimas que
incluyen NAD(P)H:Quinona oxidoreductasa (NQO-1),
Superóxido dismutasa (SOD), Glutatión-S- transferasa (GST),
Hemoxigenasa-1 (HO-1), g-glutamil cistein ligasa (GCL).

23. El aumento de ROS activa otros factores de transcripción
como el factor nuclear kappa B (NF-kB) y la proteína
activadora 1 (AP-1) que actúan como interruptores
moleculares que convierten células normales en pre
malignas.
A parte del efecto directo de ROS sobre ADN y cáncer, se ha
postulado un papel de la inflamación en carcinogénesis.
Ciertos mediadores pro inflamatorios como citoquinas,
prostaglandinas, NO, leucotrienos promueven la
transformación neoplásica
por alteración en cascada de
señalización celular. Varias IL y
el TNF han sido implicados en
promoción de tumorigénesis en
animales experimentales.

24. Surh, Y.-J. et al. J. Nutr. 2005;135:2993S-3001S
FIGURE 1 Role of oxidative stress and inflammation in carcinogenesis

25. Antioxidantes en prevención y tratamiento de cáncer
Se han utilizado carotenoides, vitaminas A, E y C, así
como algunos fitoquímicos para el tratamiento del cáncer
El uso de estos compuestos no se considera la cura para
el cáncer, pero ha sido demostrado que pueden utilizarse
para retrasarlo o prevenir su aparición e inclusive hay
reportes de remisión.
Debido a recientes avances sobre carcinogénesis, se
puede “actuar” a diferentes niveles del proceso para
evitarlo o tratarlo.
Prevenir inflamación, como ataque temprano al proceso.

26. Antioxidantes en el
tratamiento y prevención
de enfermedades
crónicas no transmisibles

27. ANTIOXIDANTES
El aumento de la prevalencia
de las enfermedades crónicas
no transmisibles (ECNT), ha
conducido a un mayor interés
por estudiar el papel de la dieta,
ya que parece haber una relación inversa entre la aparición
de ECNT y patrones alimentarios que involucran un alto
consumo de frutas y verduras .
El efecto protector de los alimentos de origen vegetal, se
atribuye a diversos nutrientes y fitoquímicos con actividad
antioxidante, aunque no se ha encontrado una clara
relación entre el consumo de nutrientes antioxidantes con
la prevalencia de ECNT.

28. El sistema de defensa antioxidante para contrarrestar ROS
incluye
Sistemas enzimáticos endógenos que incluyen catalasa,
glutatión reductasa y SOD, así como glutatión ureato y
coenzima Q.
Factores exógenos como selenio, vitaminas A, E y C,
carotenoides, polifenoles, etc.
Recientemente se describió el sistema hemoxigenasa-
biliverdin-reductasa (HO-BVR) como antioxidante. HO es una
enzima microsomal que transforma hemo en Fe, monóxido de
carbono y biliverdina. Esta ultima es reducida por BVR a
bilirrubina que es un potente antioxidante intracelular.
Todos actúan transformando ROS en formas mas estables,
menos dañinas

29. VITAMINA C
Antioxidante mas importante en fluidos extracelulares
es capaz de atrapar superóxido (O2-), peróxido de
hidrógeno (H2O2), radical hidroxilo (ºOH), radical
peroxilo (ROOº) y singlete de oxígeno( ºO2).

30. CAROTENOIDES
Los carotenoides forman sistemas amplios de dobles
enlaces conjugados, responsables de su actividad
antioxidante.
Los carotenoides con por lo menos 11 dobles enlaces
conjugados, son 5 veces mas efectivos que los retinoides
confiriendo resistencia oxidativa.

31. Son capaces de desactivar singlete de oxígeno
( ºO2) y radicales peroxilo (ROOº) y su papel en
la prevención de cáncer ha sido ampliamente
demostrado.
Parecen tener efecto protector diferencial
dependiendo del tejido. Se ha encontrado un
papel directo del licopeno protegiendo contra el
cáncer de próstata y de luteína y zeaxantina en
degeneración macular.

33. VITAMINA A
Vitamina liposoluble, poderoso antioxidante por atrapar
radicales peroxilo (ROOº). Es mas eficiente que la vitamina
E en las membranas, pero no en solución probablemente
debido a que la vitamina A no posee un extremo polar .
En sistemas in vitro se ha encontrado que la actividad
antioxidante de vitamina A es:
Retinol > retinal >> retinil palmitato > Ac. retinoico

34. VITAMINA E
Principal antioxidante liposoluble que juega un importante
papel inhibiendo la peroxidación lipídica y el daño a
membranas.

35. Radical peroxilo Hidroperóxido
La vitamina E evita o rompe la propagación de la oxidación
lipídica formando un hidroperóxido lipídico relativamente
estable y constituyéndose en un radical hidroperoxil que
luego es regenerado con ayuda de otros antioxidantes.
Radical peroxilo Hidroperóxido

36. Otros fitoquímicos

37. Curcumina
Pigmento amarillo aislado de Cúrcuma longa (uso como
colorante y componente del curry)
Inhibe carcinogénesis por
Disrupción complejo Nrf-2 – Keap-1 activando Nrf-2 y
defensa antioxidante
Suprime expresión de c-Jun y c-Fos, evitando activación de
proliferación celular
Inhibe traslocación de NF-kB, porque bloquea la fosforilación
de IkBa.

38. Resveratol
Fitoalexina presente en uvas, vino tinto, maní, ostras, nueces.
Efecto antitumorigénico por inhibición de citocromo P450 e
inducción de NAD(P)H:quinona oxidoreductasa.
Inhibe activación de NF-kB y AP-1
RESVERATROL

39. Epigalocatequina galato
Polifenol antioxidante presente en té verde, con propiedades
quimioprotectoras.
Favorece síntesis de glutatión peroxidasa, glutatión-S-
oxidasa, SOD y catalasa.
Inhibe activación de NF-kB y AP-1
Epigalocatequina galato

40. Acido cafeico
El fenil éster del ácido cafeico (CAPE), presente en café y el
propóleo de abejas de la miel es un antioxidante con
propiedades antitumorigénicas porque:
Favorece traslocación de Nrf-2 y unión a ARE, que resulta en
producción de Hemoxigenasa-1
Suprime actividad de NF-kB sin afectar IkBa.
Acido cafeico

41. Isotiocianatos
Compuesto quimioprotector presente en vegetales como el
brócoli. El sulforafano y sus análogos inhiben carcinogénesis
inducida en modelos animales.
Induce producción de AO por activación de Nrf-2, que resulta
en producción de Hemoxigenasa-1 y glutatión
Inhibe unión de NF-kB a ADN in vitro en CA de próstata

42. Otros antioxidantes

43. Nombre Selenio
Número atómico 34
Valencia +2,-2,4,6
Estado de oxidación -2
Electronegatividad 2,4
Radio covalente (Å) 1,16
Radio iónico (Å) 1,98
Radio atómico (Å) 1,40
Configuración electrónica [Ar]3d104s24p4
Primer potencial de ionización (eV) 9,82
Masa atómica (g/mol)

44. Selenio
Elemento esencial de la glutatión peroxidasa
Esta involucrado en actividad de hemoxigenasa, metabolismo
de glutatión, metabolismo CHO y lípidos
Involucrado en síntesis de hormonas tiroideas y
funcionamiento de neutrófilos
Se encuentra como Se-met o Se-cys en pan, cereales,
nueces, carne, pescado y el contenido en los alimentos varia
mucho dependiendo de la composición de los suelos

45. Melatonina
N-acetil 5 metoxitriptamina es un producto hormonal de la
glándula pineal que tiene funciones sobre
reproducción, respuesta inmunitaria e inhibición de stress
oxidativo por atrapar ROS.
Varios estudios muestran disminución de la peroxidación
lipídica en ratas diabéticas tratadas con melatonina y en
tratamiento de neuropatía diabética.
N-acetil cisteína
Atrapa ROS y aumenta contenido de glutatión intracelular.
Este efecto antioxidante es “doble”: por una parte N-acetil
cisteína es precursor de cys que se requiere para la síntesis
de glutatión y por otra parte su capacidad AO per se, de
atrapar ROS que “ahorra” uso del glutatión.
.

46. Acido lipoico (AL)
Compuesto derivado del ácido octanoico, usado como
antioxidante y detoxificante de metales pesados.
AL se reduce a ácido dihidroxilipoico, atrapando ROS y
además inhibe directamente NF-kB.
Se ha usado en el tratamiento de diabetes mejorando flujo
sanguíneo, conducción nerviosa y captación de glucosa.
Dobesilato de calcio
Atrapa ROS. Su administración en ratas diabéticas mejora
función vascular.

47. Antioxi
dantes
en
la dieta

48. Se ha reportado que la inclusión de antioxidantes en la dieta
se asocia a prevención de cáncer, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurológicas y
envejecimiento.
Además de vitaminas A,C,E se recomienda el uso de
caroteniodes y compuestos fenólicos como flavonoides
(antocianinas, flavonoides, catequinas).

49. Algunas bebidas como el té, vino tinto, chocolate y
café, son ricos en antioxidantes,
que también se asocian
con actividad
antimicrobiana
y antiviral, quelantes de
Fe, regulación de
expresión génica y
mejorar función
endotelial.

50. Estudio 2008, reporta actividad antioxidante por lo menos
por 4 métodos experimentales (debido a variación
contenido antioxidantes y limitaciones en métodos de
detección) y señala alta capacidad antioxidante (por orden
mayor a menor) en vino tinto, te verde, jugo naranja, jugo
de uvas, jugo vegetales y jugo manzana.

51. Comparación de la capacidad antioxidante de frutos
con y sin cáscara
ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

52. Comparación de la capacidad antioxidante de
alimentos crudos y cocidos
ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

53. Aunque la mayoría de las evidencias científicas
apuntan a un efecto beneficiosos de
antioxidantes en la dieta disminuyendo la
generación de ROS, algunos estudios
muestran que el exceso de ciertos nutrientes
como Fe, vitamina E, b-caroteno, pueden
actuar como oxidantes y causar daño celular.
Debe considerarse este
aspecto sobre todo cuando
se usan antioxidantes de
forma terapéutica

54. An important question being raised by nutritionists today is whether available
scientific data support an important role for polyphenols in the prevention of
pathologic conditions that represent an important public health burden, such
as cardiovascular diseases, cancers, and osteoporosis. More broadly, when
can we consider scientific knowledge sufficient to allow specific public health
implications and recommendations? The history of the relationship between
ß-carotene and cancer illustrates the complexity of the research process
leading to the demonstration of a causal relationship between nutritional
factors and the prevention of disease. The ß-carotene story, which has
developed in the past 30 y, is particularly significant and illustrative because
of apparent controversies that are far from resolved. This is an extremely
interesting example from which many lessons can be learned. For ß-
carotene, we need to collect sufficient information from experimental, clinical,
and epidemiologic research before we support any specific public health
recommendations. The same principles must be applied to
recommendations regarding polyphenols (in particular, which polyphenols, at
which doses, to achieve which benefits for which populations). If these
questions are not answered, then we run the risk of needing to renounce
recommendations regarding polyphenols in the future, damaging the
credibility of nutritional recommendations for public health.
American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 81, No. 1, January 2005

55. GRACIAS!!