Proyecto de medio ciclo tema:Leucotrienos: Metabolito del ácido araquidónico de actividad vasodilatadora

1. Leucotrienos: Metabolito del ácido araquidónico de actividad vasodilatadora
1 Monar C Jefferson
2 Cañarte A Jorge
1 Estudiante de la Facultad de Ciencias de la Salud, Escuela de Medicina en la Universidad Técnica de Manabí
2 Doctor de inmunología en la Universidad Técnica de Manabí.
Resumen
Los leucotrienos son elcosanoides derivados lípidos de membrana. cuyas formas bioquímicas C4 y D4
muestran una potencia broncoconstrictora 1,000 a 10,000 veces mayor que la histamina, con una duración de
acción tres a cinco veces superior. Son producidos por leucocitos frente a estímulos como la IgE, IgG,
peptidoglucano o citoquinas. y su principal función es la de participar como mediadores de la inflamación.
Están involucrados en alergias y asma, entre otras enfermedades inflamatorias. Son sintetizados a partir de
ácido araquidónico, inducidos por la enzima 5-lipoxigenasa. Esta enzima necesita la proteína activadora de la
lipoxigenasa (FLAP) para actuar. Hay 4 leucotrienos importantes: LTC4, LTD4, LTE4 y LTB4. Sus células
diana son las células del musculo liso del bronquio y del intestino produciendo broncoconstricción y aumento
de los movimientos peristálticos respectivamente. También actúan sobre las células endoteliales de vasos
sanguíneos, provocando vasodilatación y aumento de permeabilidad con una llegada de mayor flujo de sangre
a la zona. Estas células diana presentas receptores para estos leucotrienos.
A lo largo de este articulo expondremos las características funciones y su síntesis detallada además de su
relación en la patogenia del asma.
Acido araquidónico precursor del
leucotrieno
El AA es un ácido graso polinsaturado de 20
carbonos que deriva principalmente del ácido
linoleico de la dieta y esta presente en el cuerpo
principalmente en su forma esterificada como un
componente de los fosfolípidos de la membrana
celular. Se libera a partir de estos fosfolípidos por
acción de fosfolipasas celulares activadas por
estímulos mecánicos, químicos, físicos o por
mediadores inflamatorios como C5a.(1) la vía
metabólica del AA de que provienen los
leucotrienos es la lipooxigenasa.
El ácido araquidónico es un ácido graso
polinsaturado presente en los fosfolípidos de las
membranas de las células del cuerpo es abundante
en el hígado, cerebro, y músculos, es un
intermediario clave de la inflamación, actúa como
un vasodilatador, contribuye en mantener la
integridad estructural de la membrana
mitocondrial, pero una de sus principales funciones
es la producción de prostaglandinas y leucotrienos.
la liberación de ácido araquidónico proviene de las
reservas histicas, es la primera fase de la síntesis de
prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Estos
derivados del ácido araquidónico siguen teniendo
una repercusión principal en diversos procesos
especialmente en la inflamación y actividad
vasodilatadora, en el proceso inflamatorio las
prostaglandinas vasodilatan y potencian el edema
al incrementar la permeabilidad vascular. En
cambio, los leucotrienos C4, D4 Y E4 incrementan
la permeabilidad vascular.(2)

2. Se puede añadir también que el AA es
metabolizado hasta generar diversos metabolitos
por enzima que contienen citromo P - 450, que
abarca las formas 19 ó 20-hidroxi de los ácidos
araquidónicos, pero aún no se ha esclarecido la
importancia fisiológica de esta vía.
Otras vías no enzimáticas identificadas en fecha
reciente generan nuevos agentes derivados del
ácido araquidónico denominados isoprotanos,
compuestos que presentan estructuras semejantes a
las prostaglandinas y que surgen en vivo de la
peroxidación del ácido araquidónico, reacción
catalizada por radicales libres y su producción no
es bloqueada por agentes que suprimen el
metabolismo del ácido araquidónico libre. Es por
ello que dichos agentes contribuyen al mecanismo
de producción de las respuestas inflamatorias que
no mejoran con antiinflamatorios no esteroides ni
esteroideos, disponibles en la actualidad.
Síntesis de Leucotrienos
Vía de la lipoxigenasa
La 5- lipoxigenasa (5- LO) es la enzima
metabolizadora de AA predominante en los
neutrófilos y entre los productos de sus acciones
encontramos al HETE (ácido
hidroxieicosatetraenoico) que posteriormente se
convierte en una familia de compuestos
denominados colectivamente leucotrienos.(3)
Deben su nombre a que originalmente fueron
aislados a finales de la década de 1970ª partir de los
leucocitos (leuco) y a que contienen tres enlaces
dobles conjugados en su estructura hidrocarbonada
(trieno). En su caracterización bioquímica son
moléculas lineales, y su producción en el cuerpo
forma parte de una compleja secuencia metabólica
que incluye la producción de histamina.(4)
La biosíntesis del LT se produce por la acción de la
enzima (5-LO), que usa una proteína activadora
llamada FLAP (proteína activadora de la 5-LO)
para introducir un oxígeno al acido araquidónico y
así convertirlo en HETE. La misma enzima 5-LO
actúa de nuevo, esta vez sobre el 5-HETE para
transformarlo en leucotrieno A4 (LTA4). Que
puede ser transformado a leucotrieno B4 por la
enzima A4 epoxi-hidrolasa si la necesidad celular
así lo requiere. Varias células usan la enzima
leucotrieno C4 sintasa para conjugar el glutatión
con LTA4 y producir LTC4, que es transportado
fuera del medio interno de la célula, donde el ácido
glutámico sufre una extracción de su grupo
funcional para producir LTD4, peptidazas
especificas cortan al leucotrieno LTD4 para formar
LTE4. Entre las células que usan estos derivados
están los macrófagos alveolares, los eosinófilos y
los mastocitos. Las clases de leucotrieno LTE4,
LTD4 Y LTC4 contienen cisteína por lo que se los
llama conjuntamente leucotrienos cisteinicos y
tienen sus receptores específicos de membrana en
células dianas.(5)
Los leucotrienos son formados por leucocitos de
tipo mastocito, macrófagos, eosinófilos, basófilos y
neutrófilos frente a estímulos como la IgE, IgG,
peptidoglucano o citoquinas. Los leucotrienos
antes mencionados LTC4, LTD4, LTE4 actúan en
la respuesta inflamatoria. Sus células diana son las
células del musculo liso del bronquio y del
intestino produciendo broncoconstricción y

3. aumento de los movimientos peristálticos
respectivamente. También actúan sobre las células
endoteliales de vasos sanguíneos, provocando
vasodilatación y aumento de permeabilidad con
una llegada de mayor flujo de sangre a la zona.
Estas células diana presentas receptores para estos
leucotrienos.(6)
La síntesis de los distintos leucotrienos por parte de
los diferentes tipos celulares depende de la
actividad de expresión de las enzimas implicadas
en las diferentes etapas metabólicas. Gracias a un
particular tipo de transporte trans-membrana el
LTA4 puede ser liberado directamente en el
ambiente extracelular para poder ser metabolizado
por otras células (biosíntesis transcelular),
permitiendo la síntesis de LTB4 por parte de
eritrocitos y de las células epiteliales bronquiales y
del Ltc4, por parte de plaquetas y del endotelio.
Funciones mediadas por leucotrienos
Los leucotrienos TCB4 favorece al reclutamiento
de neutrófilos hacia la zona de la inflamación ya
que los neutrófilos presentan receptores para el
TLB4. se ha encontrado receptor de LTB4 en
placas ateroescleróticas por lo que podría estar
relacionado con la patogenia de la ateroesclerosis.
Así mismo los leucotrienos parecen estar
involucrados en los procesos de patogénesis de
procesos inflamatorios como alergias, asma. En el
asma los leucotrienos son liberados en la fase
tardía.(7)
Leucotrienos y su rol en el asma
Muchas observaciones clínicas y experimentales
demuestran el rol de los LT en la patogénesis del
asma
• Las células inflamatorias presentes en las
vías aéreas son capaces de producir LT
• Los leucotrienos aumentas los líquidos
biológicos de pacientes asmáticos, en
condiciones naturales o después de pruebas
de provocación bronquial
• Los LT participan en la broncoconstricción
en los asmáticos,
Se entiende por asma la alteración respiratoria
causada por una obstrucción de los bronquios y que
se acompaña de una inflamación crónica de las vías
respiratorias inferiores. En la que el leucotrieno
tiene participación(8)
“Las células del sistema inmunitario como los
eosinófilos mastocitos entre otros son fuente
importante de histamina,(9) leucotrienos y
prostaglandinas que a su vez producen
broncoconstricción, vasodilatación y la cascada
alérgica inflamatoria”(10)
Una de las principales complicaciones en el asma
el aumento de la masa del musculo liso en las vías
aéreas, este aumento estaría mediado por los LT de
los eosinófilos, los leucotrienos tienen una
actividad muy importante en esta patología,
“Por lo que la medicina basada en la evidencia se
encamina hacia la necesidad de bloquear estas
sustancias con los llamados antagonistas de sus
receptores o anti leucotrienos.” (11)

4. Los procesos inflamatorios crónicos y los ciclos
continuados de daño y reparación pueden llevar a
la perdida de la integridad anatómica del tejido,
formando así trastornos funcionales con cierto
grado de irreversibilidad, en el asma se observa
cambios histológicos tales como hiperplasia he
hipertrofia.
En esta inflamación se aplican diferentes células y
se destaca el predominio de los linfocitos como
células de mayor responsabilidad en la regulación
del proceso inflamatorio; tanto mastocitos como
eosinófilos son capaces de producir la mayoría de
los mediadores habituales que inducen a la
gravedad del asma.(12)
“Entre ellos destacan con especial importancia los
leucotrienos, que tiene efectos de edema,
hipersecreción, contracción muscular,
hiperespuesta bronquial y alteraciones
estructurales epiteliales.”
Entre los fármacos usados para tratar de
contrarrestar la respuesta inflamatoria del
leucotrieno en el asma encontramos:
• Montelukast se une con gran afinidad y
selectividad a los receptores de CysLT1 e
inhibe la acción fisiológica de los
leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4.
• El siluetan es un anti leucotrieno que
inhibe a la 5- lipooxigenasa, inhibiendo
hasta en un 70% la síntesis de
leucocitos.(13)
Conclusión
Los leucotrienos son elcosanoides derivados de lípidos de membrana. específicamente del ácido
araquidónico que es un ácido graso polinsaturado de 20 carbonos, que a su vez es un compuesto del ácido
linoleico.(11) El LT Se sintetizan a partir de la vía de la lipoxigenasa, en la que actúa la 5- lipoenxima (5-
LO) que es la enzima encargada de metabolizar Ácidos grasos y es predomínate en neutrófilos.
Los leucotrienos son formados por leucocitos de tipo mastocito, macrófagos, eosinófilos, basófilos y
neutrófilos frente a estímulos como la IgE, IgG, peptidoglucano o citoquinas. Las variaciones de
leucotrienos son LTC4, LTD4, LTE4 que actúan en la respuesta inflamatoria, como se mencionó tiene
mucha importancia en la patogenia del asma, se usaran algunos fármacos para contrarrestar la acción del
leucotrieno en el progreso del asma entre estos Montelukast y El siluetan(14).

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