Virus de inmunodeficiencia humana adquirida VIH y SIDAKatito Molina
Virus de inmunodeficiencia humana adquirida VIH y SIDA, Definición, etiopatogenia, clasificación, metodos diagnósticos, tratamiento, factores de riesgo.
Virus de inmunodeficiencia humana adquirida VIH y SIDAKatito Molina
Virus de inmunodeficiencia humana adquirida VIH y SIDA, Definición, etiopatogenia, clasificación, metodos diagnósticos, tratamiento, factores de riesgo.
VIH-SIDA
su etología, estructura... gráficas, porcentaje del 2014 en el mundo y Perú. Epidemiología,historia natural , Cx ,fases , diagnostico,Métodos, tto farmacológico y no farmacologico
Presentación utilizada en la conferencia impartida en el X Congreso Nacional de Médicos y Médicas Jubiladas, bajo el título: "Edadismo: afectos y efectos. Por un pacto intergeneracional".
descripción detallada sobre ureteroscopio la historia mas relevannte , el avance tecnológico , el tipo de técnicas , el manejo , tipo de complicaciones Procedimiento durante el cual se usa un ureteroscopio para observar el interior del uréter (tubo que conecta la vejiga con el riñón) y la pelvis renal (parte del riñón donde se acumula la orina y se dirige hacia el uréter). El ureteroscopio es un instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar. En ocasiones también tiene una herramienta para extraer tejido que se observa al microscopio para determinar si hay signos de enfermedad. Durante el procedimiento, se hace pasar el ureteroscopio a través de la uretra hacia la vejiga, y luego por el uréter hasta la pelvis renal. La uroteroscopia se usa para encontrar cáncer o bultos anormales en el uréter o la pelvis renal, y para tratar cálculos en los riñones o en el uréter.Una ureteroscopia es un procedimiento en el que se usa un ureteroscopio (instrumento delgado en forma de tubo con una luz y una lente para observar) para ver el interior del uréter y la pelvis renal, y verificar si hay áreas anormales. El ureteroscopio se inserta a través de la uretra hacia la vejiga, el uréter y la pelvis renal.Una vez que esté bajo los efectos de la anestesia, el médico introduce un instrumento similar a un telescopio, llamado ureteroscopio, a través de la abertura de las vías urinarias y hacia la vejiga; esto significa que no se realizan cortes quirúrgicos ni incisiones. El médico usa el endoscopio para analizar las vías urinarias, incluidos los riñones, los uréteres y la vejiga, y luego localiza el cálculo renal y lo rompe usando energía láser o retira el cálculo con un dispositivo similar a una cesta.Náuseas y vómitos ocasionales.
Dolor en los riñones, el abdomen, la espalda y a los lados del cuerpo en las primeras 24 a 48 horas. Pain may increase when you urinate. Tome los medicamentos según lo prescriba el médico.
Sangre en la orina. El color puede variar de rosa claro a rojizo y, a veces incluso puede tener un tono marrón, pero usted debería ser capaz de ver a través de ella
. (Los medicamentos que alivian la sensación de ardor durante la orina a veces pueden hacer que su color cambie a naranja o azul). Si el sangrado aumenta considerablemente, llame a su médico de inmediato o acuda al servicio de urgencias para que lo examinen.
Una sensación de saciedad y una constante necesidad de orinar (tenesmo vesical y polaquiuria).
Una sensación de quemazón al orinar o moverse.
Espasmos musculares en la vejiga.Desde la aplicación del primer cistoscopio
en 1876 por Max Nitze hasta la actualidad, los
avances en la tecnología óptica, las mejoras técnicas
y los nuevos diseños de endoscopios han permitido
la visualización completa del árbol urinario. Aunque
se atribuye a Young en 1912 la primera exploración
endoscópica del uréter (2), esta no fue realizada ru-
tinariamente hasta 1977-79 por Goodman (3) y por
Lyon (4). Las técnicas iniciales de Lyon
IA, la clave de la genomica (May 2024).pdfPaul Agapow
A.k.a. AI, the key to genomics. Presented at 1er Congreso Español de Medicina Genómica. Spanish language.
On the failure of applied genomics. On the complexity of genomics, biology, medicine. The need for AI. Barriers.
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La microbiota produce inflamación y el desequilibrio conocido como disbiosis y la inflamación alteran no solo los procesos fisiopatológicos que producen ojo seco sino también otras enfermdades oculares
Transaminacion y desaminacion en el ciclo de krebs
Antiretrovirales apuntes
1. UNIVERSIDAD DE PANAMÁ
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLÍNICA
CURSO PRESCRIPCIONES II (FAR560)
AGENTES ANTIRETROVIRALES PARA LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
Elaborado por:
Fátima Pimentel, M.S.
Profesora Regular Agregada
Código B986
2014
2. 2
ÍNDICE
Página
1. Descripción 3
2. Introducción 4
3. Características del virus de inmunodeficiencia
humana (VIH) y su replicación
5
4. Fisiología de la infección por VIH 9
- La importancia de las pruebas de carga viral y
células T CD4
9
5. Objetivos de la Terapia 10
6. Tratamiento Farmacológico 11
- Inhibidores de la transcriptasa reversa
nucleósido
11
- Inhibidores de la transcriptasa reversa no
nucleósido
14
- Inhibidores de la proteasa viral 18
- Inhibidores de la integrasa viral 22
- Inhibidores de la fusión 24
- Antagonistas de los receptores CCR5 25
7. Bibliografía 28
3. 3
DESCRIPCIÓN
Los apuntes de “AGENTES ANTIRETROVIRALES PARA LA INFECCIÓN POR VIRUS DE
LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA” son desarrollados en el Módulo No. 1: Tratamiento de
enfermedades infecciosas, del programa del Curso Prescripciones II (FAR 560) del cuarto año de la
carrera de Licenciatura en Farmacia.
Estos apuntes son utilizados como material de estudio por los estudiantes, el cual se desarrolla durante
de tres horas del curso. El contenido consta de una breve introducción sobre la incidencia y
prevalencia de casos de VIH, características de la replicación, síntomas y modos de transmisión del
virus de VIH. Luego el texto presenta los objetivos del tratamiento y cuando está indicado. Finalmente
se describen los mecanismos de acción, resistencia, farmacocinética y efectos adversos de los 6
grupos de tratamientos del VIH.
Después que el estudiante haya estudiado estos apuntes, el módulo se complementa con una sesión
de 2 horas dentro de las clases teórica para complementar y aclarar dudas, además para relacionar los
algoritmos de tratamiento dependiendo del tipo de tratamiento y finalmente practicar casos clínicos.
OBJETIVO GENERAL:
Evaluar la terapia antirretroviral del paciente con VIH/SIDA en términos de necesidad,
efectividad y seguridad.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Conocer los signos y síntomas de la infección por VIH/SIDA.
Reconocer a la infección por VIH como una epidemia mundial con consecuencias
Conocer los valores normales de carga viral y recuentos de celular T CD4.
Interpretar los valores de los parámetros anteriores en términos anteriores en términos de
gravedad de la enfermedad y efectividad de la terapia.
Identificar los principios del tratamiento antirretroviral y los factores que deben considerarse
para elegir el tratamiento.
Comprender las razones de cambios en el régimen antirretroviral.
4. 4
AGENTES ANTIRETROVIRALES PARA LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA
INTRODUCCIÓN
Se estima que 33 millones de personas están infectadas con el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH o VIH) en el mundo. En los Estados Unidos, aproximadamente 1,1 millones
de personas tienen infección por VIH, con 56.000 nuevas infecciones cada año. Según la
OMS existen de 34 a 46 millones en el mundo, 2.5 millones son niños menores de 15 años y
5 millones (nuevos casos) cada año. En Panamá durante el periodo de 1984-al 2007, se han
registrados 9 mil 032 casos, (6 mil 763 son masculinos y 2 mil 269 femeninos). Con 6 mil
225 individuos para una tasa de letalidad del 68.9% han fallecido. En agosto de 2011 los
medios de comunicación informaron que hay 18 mil casos de VIH, 5 mil reciben tratamiento,
el rango de edades en que se presenta va de 18-49 años en el 66% de los casos y que cada
vez hay más casos en pacientes menores de 14 años. Esta información trae preocupación en
cuanto a si la población está consciente sobre la enfermedad producida por el VIH, si existen
estrategias para la prevención y si se llevan a cabo, cómo es el seguimiento de estos pacientes
para que estén controlados y no ocurra transmisión a otras personas.
Con el advenimiento de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARV) en Inglés
HAART, la infección por VIH-1 es ahora manejable como una enfermedad crónica en los
pacientes que tienen acceso a la medicación y así lograr la supresión viral duradera.
Se han logrado importantes progresos en el desarrollo de nuevos agentes para tratar la
infección del VIH. Existen seis clases de agentes antirretrovirales:
1. inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITRN)
2. inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN)
3. Inhibidores de la proteasa (IP)
4. inhibidores de la integrasa (II)
5. Inhibidores de la fusión (IF)
6. Antagonistas de los receptores de quimioquinas (ARC)
CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS DE IMMUNODEFICIENCIA HUMANA Y SU
REPLICACIÓN
5. 5
Haremos una revisión del virus, su estructura, replicación y la función de las enzimas que
contiene para comprender los mecanismos de acción de los antiretrovirales.
El virus de inmunodeficiencia humana es un lentivirus de la familia de retrovirus con un
ARN (porque trae una enzima transcriptasa reversa TR, que es una ADN polimerasa
dependiente de ARN) pequeño, estas dos copias del genoma están contenidas en una
núcleocapside rodeada de una capa lipídica o sobre que es derivado del la célula hospedera.
Desarrolla una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas. A diferencia
del virus del herpes, la replicación es constate y algunas células pueden almacenar virus
latentes no replicantes por años. Existen 2 grandes familias HIV-1 y 2. El HIV-1 es
genéticamente diverso con 5 subfamilias. El HIV-1 es mas prevalente y el 2 es la causa
prevalente del SIDA en África occidental.
El HIV tiene la capacidad de unirse a las células hospederas (afecta células dendríticas:
células con prolongaciones citoplasmáticas largas en los ganglios linfáticos y centros
germinales del bazo, estas prolongaciones que se extienden a lo largo de las células linfoides
retienen moléculas de antígenos por largos periodos, Linfocitos CD4, macrófagos) que
poseen el receptor CD4+ y también correceptores.
Su capacidad de unirse a estas células la confiere la proteína gp120 que determina la afinidad
por el receptor CD4 y correceptores CCR5 y CXCR4 que son receptores de quimiocinas. El
CCR5 está relacionado a la infección sexual o inicio de la infección. Luego con el avance de
la enfermedad se ha visto relacionada a la afinidad por CXCR4 que permite infectar a los
linfocitos T.
La glicoproteína del virus que controla su fusión a la célula hospedera es gp41, esta controla
la entrada del virus rompiendo la membrana.
Posteriormente las copias de RNA y las enzimas del virus se vierten en el citoplasma. Aquí
la TR incorporara nucleótidos a la cadena de DNA viral para que posteriormente sea
6. 6
integrado al genoma de la célula del hospedero por medio de la integrasa en el núcleo. Luego
utilizará la maquinaria de la célula para replicar su material genético. Copias del ARN y
síntesis de proteínas (la cadena de polipéptidos naciente es seccionada por las proteasas que
se encargan de cortar o separar estas proteínas para que sean funcionales) del virus serán
ensambladas y empacadas para liberar posteriormente nuevas partículas del virus. Esta rápida
replicación se produce de dos a 4 semanas llegando a infectar 109
células. Por lo que la célula
muere.
Si el conteo de CD4 está por debajo de 200 células por mm3
(normal es de 600 a 1500) el
paciente esta propenso a presentar enfermedades oportunistas y desarrollar SIDA. El
tratamiento busca mantener el conteo de células CD4 normal y la carga viral en valores no
detectables
La identificación del agente causal en 1985 y la disponibilidad del genoma constituyen el
camino para el desarrollo de tratamiento con inhibidores selectivos.
Figura No. 1
FISIOPATOLOGÍA DEL LA INFECCIÓN POR VIH
7. 7
El VIH puede transmitirse por medio de sangre, fluido vaginal, semen, y la leche materna de
personas infectadas con el VIH que contengan la cantidad suficiente de virus. La mayoría de
los pacientes se infectan con el VIH por:
Vía Sexual: Tener relaciones sexuales con una persona infectada.
Compartir agujas (para inyectarse drogas) con alguien que está infectado.
Recibir una transfusión de sangre infectada, sin embargo ahora la sangre tiene muchos
controles por lo que el riesgo es extremadamente bajo.
Vía Perinatal: Nacer de una madre que está infectada, o beber la leche materna de
una mujer infectada.
No hay casos documentados de VIH que se ha transmitido por las lágrimas o la saliva,
pero existe la posibilidad de infectarse con el VIH en casos raros por besos profundos,
especialmente si tiene la boca lastimada o sangrado de las encías.
Figura No.2
En unas pocas semanas después de haber sido infectado, el paciente puede presentar fiebre,
dolor de cabeza, dolores musculares y en las articulaciones, dolor de estómago, inflamación
de los ganglios linfáticos, o una erupción en la piel de una o dos semanas. La mayoría de los
pacientes creen que es gripe. Estos síntomas son no-específicos esta fase se conoce como
síndrome agudo retroviral o también puede no presentar síntomas. El virus se multiplica en
8. 8
el cuerpo por unas pocas semanas e incluso meses antes de que el sistema inmunológico
responda. Durante este tiempo, el resultado no es positivo para el VIH, pero puede infectar a
otras personas. Cuando el sistema inmunológico responde, comienza a producir anticuerpos
en este momento el resultado será positivo para el VIH. Después de los síntomas, algunas
personas VIH positivas se mantienen saludables durante diez años o más. Pero durante este
tiempo, el VIH está dañando al sistema inmunológico. En 6 meses, el sistema inmunológico
responde a la infección y la controla a un punto estacionario en el cual el número de partículas
de virus producidas por día es igual al número de partículas destruidas, esto es conocido
como el punto de equilibrio. Contra más alto es este punto mayor es el riesgo de la progresión
de la enfermedad de allí las diferencias es las respuestas inmunes, población de receptores
celulares, subtipos virales, o la combinación de estos factores. Sin tratamiento, el conteo de
células CD4 es más probable que disminuya lo que conlleva a desarrollar infecciones
oportunistas.
Características del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)
El SIDA es causado por un virus llamado VIH, el Virus de Inmunodeficiencia Humana. Una
vez la persona es infectada por el VIH, su cuerpo producirá "anticuerpos" especiales para
combatir el VIH. Los análisis de sangre buscan estos anticuerpos. Si la persona infectada
tiene los anticuerpos del VIH se describe que es "VIH-positivo." Ser VIH positivo o estar
infectado con el VIH, no es lo mismo que tener SIDA. Muchas personas son VIH-positivos,
pero no se enferman por muchos años. A medida que la enfermedad del VIH continúa,
lentamente desgasta el sistema inmunológico, esto puede provocar que otros
microorganismos como virus, parásitos, hongos o bacterias que normalmente no causan
problemas, puedan ser muy nocivas si el sistema inmunológico está dañado. Estas
enfermedades son conocidas como "infecciones oportunistas".
La importancia de las Pruebas de Carga viral y células T CD4
La carga viral y las pruebas de células CD4 proporcionan información crítica para las
decisiones sobre la terapia antirretroviral (ART).
Las pruebas de carga viral deben hacerse:
9. 9
Antes de iniciar o cambiar los medicamentos. Esto proporciona un valor de
referencia.
Alrededor de 2 a 4 semanas después de iniciar o cambiar los medicamentos. Esto
muestra si los nuevos fármacos están trabajando; se repiten cada 4 a 8 semanas hasta
alcanzar una supresión.
Cada 3 o 4 meses durante los dos primeros años. Esto ayuda a asegurarse que los
medicamentos continúen trabajando. Para pacientes que no han comenzado a tomar
medicamentos, ayuda a decidir cuándo debe comenzar.
Luego de los dos primeros años, cada 6 meses para verificar la supresión viral.
Cuando hay falla del TAR
Los recuentos de células CD4 se deben hacer:
Cuando se ha presentado la prueba de VIH-positiva.
Cada 3 meses después de iniciar tratamiento.
Cada 3 a 6 meses para verificar si cambio virológico.
Cuando se modifica el TAR o hay falla
Y luego de estabilizar al paciente después de los 2 años se realizan cada 12 meses.
Otros tipos de de pruebas:
Pruebas de resistencia viral ayudan a los proveedores de atención médica elegir los
medicamentos más eficaces. Las pruebas de resistencia se recomiendan para pacientes que
inicien tratamiento, cuando la carga viral no es controlada por los nuevos medicamentos, o
cuando se "rompe" un régimen. Se recomiendan las pruebas de resistencia antes de iniciar,
cuando se modifica o cuando hay falla del tratamiento antirretroviral (TAR).
Pruebas de HLA-B*5701 se realizan cuando se va a iniciar tratamiento con Abacavir para
identificar pacientes que sean susceptibles a desarrollar el síndrome de hipersensibilidad.
La Prueba de Tropismo se realiza cuando se considera iniciar tratamiento con antagonista de
los CCR5, cuando se modifica el tratamiento para añadir ARC5 o cuando hay falla del TAR.
OBJETIVOS DE LA TERAPIA
10. 10
Las directrices recogen los siguientes objetivos para la terapia del VIH. Los objetivos del
tratamiento son los mismos para las personas que inician la terapia y los que han estado en
terapia durante mucho tiempo:
Reducir la morbilidad asociada al VIH y prolongar la duración y calidad de sobrevida,
Restaurar y preservar la función inmunológica,
Suprimir al máximo y de manera durable la carga viral del VIH,
Y prevenir la transmisión del VIH.
Indicaciones para la iniciar el tratamiento TAR
Todo paciente infectado por VIH se le recomienda TAR. De mayor a menor:
Conteo de CD4 <350 células/mm3
Conteo de CD4 de 350 a 500 células/mm3
Conteo de CD4 > 500 células/mm3
Recomendado en individuos para prevenir la transmisión del VIH:
Transmisión perinatal
Transmisión heterosexual
Transmisión en grupos de riesgo
Pacientes con nefropatías asociadas, Pacientes con HIV y Hepatitis B
coinfección y Pacientes con SIDA
11. 11
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Inhibidores de la Transcriptasa Reversa Nucleósidos y Nucleótido (ITRN)
Los ITRN presentan actividad contra el VIH-1 y VIH-2 y constituyen ocho medicamentos,
de los cuales 7 están en el mercado en los Estados Unidos, de la siguiente manera:
• Abacavir (ABC, Ziagen)
• Didanosina (ddI, Videx)
• Emtricitabina (FTC, Emtriva)
• Lamivudina (3TC, Epivir)
• Estavudina (d4T, Zerit)
• Tenofovir (TDF, Viread)
• Zalcitabina (ddC, Hivid, ya no está disponible en los Estados Unidos)
• Zidovudina (AZT, Retrovir, anteriormente azidotimidina [AZT], disponible en
combinación solamente)
Mecanismo de acción
Los ITRN interrumpen el ciclo de replicación del VIH al inhibir, de manera competitiva, la
transcriptasa reversa del VIH lo que termina la cadena de ADN (Figura No.1). Los ITRN son
análogos de las bases del ADN nucleósidos y se incorporan a la cadena de ADN proviral, lo
que resulta en la terminación de la formación de ADN proviral. El tenofovir, lamivudina y
emtricitabina muestran actividad contra la hepatitis B (VHB), además del VIH y se
frecuentemente incorporadas en los regímenes antirretrovirales para pacientes con VIH y la
coinfección por el VHB.
Resistencia
Resistencia a los ITRN se produce por: (1) deterioro de la incorporación en la cadena de
ADN proviral o (2) la eliminación de la cadena de ADN proviral. Las mutaciones ocurren
gradualmente, se deben acumular varias para que afecte de manera significativa la
12. 12
resistencia. Una excepción es la mutación M184V, que confiere resistencia de alto nivel a
la lamivudina y emtricitabina en un sólo paso.
Farmacocinética
Los ITRN son pro-fármacos y deben someterse a la fosforilación por kinasas intracelulares a
ejercer su actividad. Su biodisponibilidad oral oscila entre el 25% -93%, con tenofovir y
didanosina en el extremo inferior del espectro. Los alimentos no afectan significativamente
la absorción a excepción de la didanosina, que debe tomarse con el estómago vacío para
lograr una absorción y niveles óptimos.
Las semividas (t1/2) son cortas, se eliminan por vía renal y que requieren ajustes de dosis en
pacientes con insuficiencia renal a excepción del abacavir, que se administra en la dosis
normal, independientemente del aclaramiento de creatinina.
Los ITRN no son substrato del citocromo P450 por lo que se producen pocas interacciones
con este grupo. La zidovudina y el abacavir sufren metabolismo por reacciones de fase II,
glucuronización y carboxilación, glucuronización, respectivamente. La didanosina interactúa
con tenofovir el cual aumenta sus niveles más de lo esperado, esto requiere dosis más bajas
para evitar efectos adversos potencialmente graves. Otra interacción importante con
didanosina es cuando se utiliza en conjunto con ribavirina en pacientes con VIH y hepatitis
C (VHC) por lo que se debe evitar su co-administración.
Perfil de efectos adversos
La toxicidad mitocondrial es el efecto adverso que más identifica a este grupo de
medicamentos. Esto incluye: acidosis láctica, pancreatitis, neuropatía periférica (que puede
llegar a ser irreversible), esteatosis hepática y lipoatrofia). La lesión mitocondrial se produce
por la unión a la enzima mitocondrial ADN polimerasa γ, impidiendo la respiración celular
cambiando el metabolismo aeróbico normal a un proceso anaerobio. Cada medicamento de
este grupo varia en su afinidad por el ADN polimerasa-γ (en orden decreciente de afinidad):
zalcitabina, didanosina, estavudina, lamivudina / emtricitabina, zidovudina, abacavir y
tenofovir.
13. 13
La zidovudina produce supresión de médula ósea, miopatía, dolor de cabeza y el abacavir
(ABC) una reacción de hipersensibilidad sistémica (que incluye fiebre, rash, náusea, vómitos,
diarrea, malasia, respiración cortada, tos, faringitis). La prueba de HLA-B*5701 debe
realizarse antes de iniciar tratamiento con ABC y no debería iniciarse su uso si la prueba da
positiva. Los síntomas de hipersensibilidad pueden agravarse si continua la terapia. Estas
reacciones pueden desarrollarse dentro de las primeras seis semanas de tratamiento y una vez
suspendido el ABC no se debe volver a administrar al paciente.
Abacavir y didanosina se han asociado recientemente con un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares adversos (infarto al miocardio). Por su parte Lamivudina y Emtricitavina
presentan menos toxicidad aunque esta última ha producido hiperpigmentación. La
Estavudina además de desarrollar neuropatías periféricas, pancreatitis, acidosis láctica
también ha presentado lipoatrofias e hiperlipidemias (aumento del LDL y del triglicérido más
que con zidovudina y abacabir), efectos adversos que la asocian al síndrome lipodistrofias
por terapia antirretroviral. Los efectos adversos del Tenofovir son náusea, vómito, diarrea,
dolor de cabeza, astenia e insuficiencia renal.
La zidovudina, la estavudina y la didanosina se han asociado al desarrollo de Diabetes
Mellitus o resistencia a la insulina.
La acidosis láctica puede aparecer con todos los ITRN pero especialmente con d4T, ZDV y
ddI. Esta reacción se caracteriza por efectos prodrómicos gastrointestinales, pérdida de peso
y fatiga. Puede progresar rápidamente a taquicardia, taquiapnea, dolor muscular, cambios en
el estatus mental, distrés respiratorio entre otros. Estos efectos son más propensos en
pacientes femeninas y en obesos.
Interacciones
Algunas de las interacciones más significativas son:
Debido a que ITRN no sufren biotransformación por la vía CYP, son pocas las interacciones
reportadas en este grupo. Sin embargo las principales interacciones son de tipo
farmacodinámica, entre las reportadas están ddI con hidroxiurea o ribavirina cuya interacción
14. 14
incrementa los niveles del medicamento y su toxicidad. En el caso de ribavirina ésta aumenta
los niveles intracelulares de ddI por lo que la combinación está contraindicada ya que puede
ocasionar falla hepática fatal. Ribavirina inhibe la fosforilación de ZDV se sugiere evitar la
coadministración si es posible o monitorizar la respuesta virológica y la toxicidad
hematológica. La combinación de zidovudina y ganciclovir suprime de manera aditiva la
medula ósea. Por otra parte no se recomienda usar ZDV con d4T por el antagonismo de la
fosforilación intracelular. Se debe evitar la coadministración de ddI con d4T porque hay
incremento de toxicidad: Neuropatías periféricas, acidosis láctica, y pancreatitis. La
interacción entre ddI de capa entérica con ATV(con alimentos) disminuye el AUC de ddI por
lo que se recomienda administrar ATV con el alimento dos horas antes o 1 hora después de
ddI.
Inhibidores de la Transcriptasa Reversa No Nucleósido (ITRNN)
Los ITRNN poseen un espectro contra VIH-1 y son parte de los regímenes de preferencia
inicial. La primera generación de ITRNN incluyen delavirdina DLV(Rescriptor), efavirenz
EFV (Sustiva®) y nevirapina NVP (Viramune). La segunda generación de sólo incluye
etravirina ETR (Intelence), aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2008. En esta
segunda generación se ha incluido recientemente la rilpivirine RPV (Edurant) que ha recibido
atención debido a su bajo costo, perfil de efectos favorables y coformulación con otros
antretrovirales.
Mecanismo de acción
Transcriptasa inversa del VIH es un heterodímero compuesto por dos subunidades (p66 y
p51). Todos los ITRNN actúan igual uniéndose de manera no competitiva a la subunidad p66
en un bolsillo hidrofóbico distantes del sitio activo de la enzima. Esto provoca una alteración
en el sitio activo de la enzima y limita su actividad. Mientras que la Etravirina posee
capacidad para unirse a este sitio a pesar de la presencia de algunas mutaciones que limitan
la eficacia de la primera generación. Además, estudios in vitro han demostrado que la
etravirina también tiene actividad contra el VIH-2. La rilpivirina posee el mismo mecanismo
15. 15
de acción de la primera generación sin embargo, tiene una flexibilidad conformacional
interna y plasticidad que permite que su interacción con el sitio de unión sea más efectiva.
Resistencia
La primera generación de ITRNN comparten resistencia cruzada, mientras que la etravirina
muestra un perfil de resistencia más singular. Sus propiedades farmacocinéticas y los perfiles
de efectos adversos tienen diferencias importantes. La resistencia de a la 1era generación se
ha asociado a mutaciones en los codones múltiples; Sin embargo, la presencia de cualquiera
de una mutación K103N o Y181C es suficiente para provocar el fracaso clínico de
delarvidina, efavirenz y nevirapina. Sin embargo una sola mutación en el 103 o 181 no es
suficiente para causar el fracaso clínico de etravirina.
Farmacocinética
Los ITRNN muestran variabilidad interindividual considerable en sus propiedades
farmacocinéticas. No solo son substratos del citocromo P450 sino que pueden afectar el
metabolismo hepático. Nevirapina es inductor del CYP3A4 y delarvidina es inhibidor del
CYP3A4 mientras que efavirenz es un inductor e inhibidor (mixto). Por esto, este grupo de
medicamentos presenta un alto potencial de interacciones farmacológicas.
Delavirdina y nevirapina se metabolizan principalmente por CYP3A4. Efavirenz se
metaboliza principalmente a través de 2B6 y en segundo lugar a través de 3A4. La etravirina
es un sustrato de CYP3A4, 2C9 y 2C19, y también inductor de CYP3A4 y un inhibidor del
2C9 y 2C19. Todos se unen altamente a proteínas plasmática (98-99%) con la excepción de
la nevirapina. Las vidas medias son largas y van desde 25 hasta 55 horas, a excepción de
delarvidina, que tiene una vida media más corta (2-11 h).
La rilpivirina se une altamente a proteína. Se puede tomar con alimentos pero debido a que
su Cmax y el área bajo la curva se reducen en presencia de alimentos ricos en proteína, se
recomienda evitar este tipo de alimentos al momento de tomarla. La rilpivirina es
metabolizada principalmente por la vía oxidativa, seguida por conjugación con sulfato o O-
glucuronidacion y N-glucuronidación según estudios en animales.
16. 16
Perfil de efectos adversos
La erupción cutánea, es el efecto adverso más común y se desarrolla en las primeras semanas
de la terapia y se resuelve con el tratamiento continuado. Pueden provocar hepatotoxicidad a
excepción de la etravirina. La delavirdina y efavirenz puede aumentar los niveles de
transaminasas. La nevirapina puede causar toxicidad severa (necrosis hepática) si los
pacientes no experimentados que presentan recuentos de CD4 que exceda de >250 cells/mm3
en mujeres o >400 cells/mm3 en hombres. Esta reacción está asociada a rash en la piel o
síntomas de hipersensibilidad. El riesgo es mayor las primeras semanas de tratamiento. Se
recomienda hacer una titulación de la dosis por dos semanas para reducir el riesgo de rash y
la hepatotoxicidad si está asociada a la hipersensibilidad. La hipersensibilidad puede estar
acompañada de fiebre, malasia general, fatiga, mialgias, artralgias, lesiones orales, edema
facial etc.
El efavirenz produce efectos sobre el SNC, tales como insomnio, sueños vívidos, mareos,
confusión y alucinaciones que deben desaparecer con la continuidad del tratamiento. Los
alimentos con alto contenido en grasas aumentan en un 50% los niveles de efavirenz lo que
aumenta riesgo de toxicidad del sistema Nervioso Central (SNC). Es por esto que si se
administra a la hora de acostarse y que no coincida con los alimentos la intensidad de los
efectos adversos puede reducir. Aún así un pequeño número de pacientes requerirán
interrupción del tratamiento. El efavirenz es teratogénico por lo que es importante
reemplazarlo en casos de pacientes embarazadas o que pudieran quedar embarazadas y se ha
asociado al síndrome de lipodistrofias ya que se ha reportado pacientes con aumento del
colesterol (Aumento de triglicéridos, LDL y HDL).
Interacciones
Los ITRNN son metabolizados en el hígado por el sistema CYP450 particularmente por
CYP3A4 por lo que la lista de interacciones es muy extensa en esta sección se describirán
las más significativas y asociadas a medicamentos de uso frecuente en pacientes con VIH.
Es importante destacar que los ITRNN no sólo son sustratos del CYP3A4 sino que también
pueden afectar este sistema como inductores (NVP) o inhibidores (DLV) o mixto como EFV
y ETR presentando asi una gran gama de interacciones.
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Efavirenz:
Su uso con anticonvulsivantes como carbamazepina y fenitoína disminuyen las
concentraciones de todos estos medicamentos. Se recomienda monitorizar los niveles de los
anticonvulsivantes y del EFV o si es posible usar otro anticonvulsivante dependiendo del tipo
de crisis epiléptica. El EFV también interactúa con los antidepresivos (Bupropion, paroxetina
y sertralina) disminuyendo sus AUC. Se sugiere titular el bupropion y la sertralina hasta
observar respuesta clínica mientras que con paroxetina no necesita que se ajuste la dosis. Es
interesante mencionar que el EFV interactúa con varios antifungosos de la clasificación de
los triazoles de estos el itraconazole es afectado reduciendo su AUC entre 35% a 44%. En
este caso se ha reportado falla en alcanzar concentraciones terapéuticas por lo que se
recomienda evitar esta combinación o monitorizar concentraciones y ajustar dosis. Con
respecto a los antimicobacterianos rifabutin y rifampicina, EFV puede disminuir en un 38%
a la rifabutina por lo que se hace un ajuste de dosis. La rifampicina disminuye el AUC del
EFV en un 26% en este caso se recomienda mantener la dosis de EFV a 600mg al día y
monitorizar la respuesta virológica.
El AUC de claritromicina puede reducirse hasta un 39% por lo que se recomienda otra
alternativa de macrolido como azitromicina en caso de infección por Micobacterium avium.
El EFV puede incrementar significativamente las concentraciones de midazolam y triazolam,
se debe evitar coadministración.
También puede afectar la concentración de los contraceptivos hormonales (disminución de
AUC), en estos casos el uso alternativo o adicional de un método contraceptivo se
recomienda.
Las AUC de los Inhibidores de la reductasa HMG-CoA son reducidas en presencia de EFV,
se recomienda ajustar la dosis de la estatina de acuerdo a la respuesta del perfil lipídico sin
exceder la dosis máxima recomendada.
Nevirapina:
El uso de antiácidos con rilpivirina (RPV) disminuye a esta última cuando se administra
simultáneamente por eso se deben administrar los antiácidos por lo menos 2 horas antes o 4
horas después de RVP. Los antagonistas de receptor H2 (ARH2) y los inhibidores de protones
también interactúan disminuyendo la RVP. Los ARH2 se deben administrar por lo menos 12
18. 18
horas antes o por lo menos 4 horas después de RPV mientras que los IPP están
contraindicados. El fluconazole y el itraconazole pueden producir un incremento de RPV
pero no se necesita ajustar la dosis solo monitorizar clínicamente el avance de la infección.
La claritromicina también puede incrementar la RPV por lo que se recomienda otra
alternativa de macrólido como azitromicina en caso de infección por Micobacterium avium.
Como la rifampicina y el rifabutin disminuyen AUC de RPV en un 80% y 46%,
respectivamente, se prefiere no administrar en conjunto.
Inhibidores de la proteasa (IP)
Un total de ocho compuestos son aprobados para su uso: Atazanavir ATV (Reyataz),
Darunavir DRV (Prezista), Fosamprenavir FPV(Lexiva), Indinavir IDV(Crixivan),
Lopinavir / ritonavir LPV/r (Kaletra), Nelfinavir, FV(Viracept), Saquinavir SQV(Invirase)
y Tipranavir TPV(Aptivus)
Mecanismo de acción
La proteasa del VIH es un dímero conformado por 99 aminoácidos cada uno y ácido aspártico
que es el responsable de la maduración de las partículas de virus al final del ciclo vital del
virus. La proteasa del VIH se une al polipéptido naciente haciendo una escisión de las
proteínas individuales del gag y gag-pol que son precursores de las proteínas estructurales y
funcionales (cápside viral y enzimas). Los IP inhiben competitivamente a la proteasa del VIH
y previniendo la división de la cadena de polipéptidos nacientes y por ende el ensamblaje de
las estructuras del virión y su posterior maduración. Presentan actividad frente VIH-1 y VIH-
2
Resistencia
La resistencia se puede dar a partir de mutaciones, tanto dentro como fuera del dominio activo
de la proteasa. Las mutaciones producen cambios conformacionales en el sitio de unión de
la proteasa. Para los IP de la primera generación (indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir)
la resistencia se puede generar con una o varias mutaciones en la enzima. La resistencia
cruzada a otros inhibidores de proteasa se desarrolla como aumenta el número de mutaciones.
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Los inhibidores de la proteasa de segunda generación lopinavir/ritonavir, darunavir y
tipranavir pueden mantener la actividad en la presencia de resistencia a la primera generación
de agentes y requieren siete o más mutaciones.
Farmacocinética
Los parámetros farmacocinéticos de este grupo presentan variabilidad intra e inter-paciente.
Sufren efecto de primer paso por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y 3A5. Todos se unen
altamente a proteínas plasmáticas (97-99%) con la excepción de indinavir. La distribución
en el SNC es limitada. Las semividas son cortas 1,5-2 horas para indinavir y 7 horas de
atazanavir.
El Ritonavir a dosis bajas (100-200 mg) cuando se administra junto con otros inhibidores de
la proteasa para bloquear el metabolismo 3A intestinal y hepática lo que potencia la acción
de los otros IP. La adición de dosis bajas de ritonavir mejora la variabilidad farmacocinética,
lo que resulta en concentraciones séricas más consistente a lo largo del intervalo de
dosificación y respuesta al tratamiento.
Perfil de efectos adversos
Los efectos adversos más comunes con los IP son los gastrointestinales (diarrea, náuseas,
vómitos) y las complicaciones metabólicas o la dislipidemia o resistencia a la insulina o
lipodistrofia. Este último como responsable principal del síndrome de lipodistrofias que se
presentan con la terapia antirretroviral. Dislipidemia se desarrolla en hasta un 70% de los
pacientes que reciben inhibidores de la proteasa y por lo general requiere que la institución
de la terapia hipolipemiante (hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa [estatinas], los
fibratos, los ácidos grasos omega 3). La literatura reporta que el estilo de vida y la
predisposición genética son factores que contribuyen con el tipo y severidad de
anormalidades en los lípidos. Con respecto a la hiperglicemia y desarrollo de diabetes
mellitus el indinavir es el que afecta más, mientras que se han observado efectos modestos
con nelfinavir, lopinavir / ritonavir, fosamprenavir y tipranavir. Atazanavir (incremento o no
potenciado), darunavir, saquinavir y parecen tener un efecto limitado en la sensibilidad a la
insulina y la homeostasis de la glucosa. La lipodistrofia es una alteración de la distribución
20. 20
de grasa (redistribución de la grasa) se produce en el 40-50% de los pacientes que reciben
inhibidores de la proteasa en combinación con ITRN. Este efecto se manifiesta con un
aumento de la grasa dorsocervical anterior, aumento de grasa en el pecho o la pérdida de
grasa (mejillas hundidas, perdida en los glúteos y las extremidades). Entre las estrategias que
cita la literatura están el tratamiento con metformina, la hormona recombinante del
crecimiento humano, dieta y ejercicio). Otros efectos adversos a considerar en pacientes con
enfermedades comorbidas:
Hiperbilirrubinemia asintomática con atazanavir e indinavir no requiere interrumpir el
tratamiento y monitorizar los niveles de transaminasas hepáticas.
Nefrolitiasis ocurre con indinavir y, menos comúnmente, atazanavir. Este efecto se
previene hidratando al paciente (por lo menos 1.5 L/24h).
Anormalidades de conducción cardíaca (bloqueo auriculoventricular, bloqueo de rama)
se desarrollan en el 5% de los pacientes tratados con atazanavir y han sido reportados
con otros inhibidores de proteasa (ritonavir, lopinavir / ritonavir, nelfinavir).
Tipranavir puede elevar los niveles de las transaminasas hepáticas y debe evitarse en
pacientes con hepatitis B o hepatitis C coinfección.
Interacciones:
Todos los IP son sustratos del CYP450 específicamente del CYP3A4, por lo que presentan
un gran número de interacciones con drogas que afectan este sistema y viceversa. Las
interacciones reportadas con los IP incluyen medicamentos para otras condiciones medicas
no-VIH como reductores del perfil lipidio, benzodiacepinas, antagonistas de canales de
calcio, inmunosupresores, antiepilépticos, antituberculosos, antagonistas de fosfodiesterasa
(sildenafil), derivados del ergot, azoles, macrólido, anticonceptivos orales, metadona y hierba
San Juan. Entre algunas de las interacciones más significativas están:
Tabla #1
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IP Medicamento Efecto Recomendación
Todos IP/r ATC ↑ Titular la dosis del antidepresivo según la respuesta clínica
Itraconazole (ATV,
DRV, FPV)/r
AUC↑ Monitorizar los niveles de itraconazole ajuste de dosis a no mas de
200mg
Rifampicina AUC↓ IP No coadministrar
BDZ: Alprazolam,
midazolam, triazolam
↑alprazolam
↑midazolam y
triazolam
-Considerar otra alternativa (Loracepam etc.)
-No coadministrar.
ATV/r, DRV/r
LPV/r
ACC: dihidropiridinas AUC↑ Titular dosis (RC) y monitorizar ECG
AO AUC↓ Uso de método alternativo o adicional
Estatinas AUC↑ Ajuste de dosis (RC), la más baja. Simvastatina y lovastatina
contraindicadas.
ATV/r Antiácidos, ARH2,
IPP
↓ATV Dar ATV 2h antes o 1 h después del antiácido, dar ATV >o=10 h
después de ARH2. IPP 12h antes de ATV/r
Inhibidores de la Integrasa (II)
La estructura cristalina de la integrasa del VIH fue descrito por primera vez en 1994. La
FDA aprobó el raltegravir (Isentress) en 2007 como el inhibidor de la integrasa. El
elvitegravir es otro agente en la actualidad aprobado para en el régimen alternativo.
Recientemente (2014) fue aprobado el Dolutegravir (DTG) para el tratamiento en pacientes
con VIH-1, nuevos y experimentados .
Mecanismo de acción
La integrasa del VIH es responsable del transporte y la fijación de material de ADN en los
cromosomas de células huésped, lo que permite la transcripción de las proteínas virales y su
posterior ensamblaje de las partículas de virus. En la integración proviral ocurren dos
reacciones catalíticas: la primera 3'-procesamiento en el citoplasma de la célula huésped para
preparar hebras proviral para la fijación y la segunda transferencia de la hebra en donde el
ADN proviral se une covalentemente al ADN celular. Tanto raltegravir y elvitegravir inhiben
competitivamente la reacción de transferencia de cadena por la unión de iones metálicos en
el sitio activo.
Resistencia
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Se han reportado mutaciones en el gen de la integrasa son asociadas con resistencia a
raltegravir y elvitegravir. También se ha asociado a resistencia el dolutegravir.
Farmacocinética
Raltegravir muestra una absorción rápida y se puede tomar con o sin alimentos. Su semivida
es de 10-12 horas por lo que se puede administrar dos veces al día (400 mg dos veces al día).
El metabolismo del raltegravir se produce a través de 1A1 uridina difosfato glucuronil
transferasa (UGT1A1). El ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con insuficiencia
renal o de leve a moderada insuficiencia hepática. Raltegravir puede ser afectada por otros
fármacos que afecten su metabolismo. Los antiácidos pueden disminuir la absorción por la
unión de cationes divalentes, pero no hay interacción con supresores del ácido gástrico
(inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2) que se espera.
Elvitegravir se administra con dosis bajas de ritonavir (100 mg) para reducir su metabolismo
de primer paso y el aclaramiento sistémico lo que aumenta su t1/2 de 10-13 horas. Aunque
actualmente ya viene en una formulación combinada con un inhibidor del CYP3A4, el
cobicistat, lo que permite la administración una vez al día. El Cobicistat inhibe la secreción
tubular de creatinina lo que reduce su aclamiento. Elvitegravir se metaboliza a través del
CYP3A4 y UGT1A1/UGT1A3. Menos del 7% se elimina por vía renal, por lo tanto, la
probabilidad de que ajustes de dosis, será necesario en pacientes con insuficiencia renal que
reciben elvitegravir es baja. Al igual que el raltegravir, interactúa con los antiácidos. El
dolutegravir es poco biotrasnformado por CYP 450, 3A. sin embargo, el uso concomitante
con inductores del CYP3A pueden provocar una falla terapéutica. DTG es substrato de P-
glicoproteina. Por lo que pueden ocurrir interaciones con fármacos que tengan afinidad.
Perfil de efectos adversos
Los efectos adversos observados en estudios clínicos de raltegravir incluyen efectos
gastrointestinales (náuseas, diarrea) y dolor de cabeza. Las anomalías de laboratorio fueron
elevaciones en los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa
colesterol, y triglicéridos séricos, y la amilasa y la lipasa. También se reportaron elevaciones
23. 23
en los niveles de creatina quinasa, junto con los raros casos de miopatía y rabdomiolisis por
lo que se debe utilizar con precaución en estos pacientes y se debe monitorizar los niveles de
estos indicadores. Con elvitegravir los efectos gastrointestinales (náuseas, diarrea), fatiga, y
dolor de cabeza han sido los más reportados. El DTG puede ocasionar insomnio y dolor de
cabeza más comunes de moderada a severa intensidad. Casos de hipersensibilidad reportados
en <1% de los participantes de ensayos clínicos.
Interacciones
Como el Raltegravir es sustrato de la enzima difosfato de uridina (UDP)-
glucuronosyltransferasa (UGT) 1A1, inductores fuertes como rifampicina reducen su
concentración. Las guías recomiendan la dosis de RAL800mg cada doce horas y monitorizar
de cerca la respuesta virológica de usarse en combinación. También pueden ocurrir
interacciones con efavirenz y TPV/r los cuales reducen las concentraciones de RAL, en estos
casos se debe monitorizar la respuesta virológica. Estudios han reportado incremento de AUC
de RAL con Omeprazol, Rifabutin, Telaprevir y sin un efecto significativo con
Anticonceptivos orales, buprenorfina y metadona, en estos casos no es necesario ajuste de la
dosis. Por su parte el elvitegravir por ser sustrato del CYP3A y por su combinación con
cobicistat, presenta una gran cantidad de interacción con inductores o inhibidores de esta
familia de enzimas. Con DTG pueden ocurrir interacciones con inductores del CYP3A y P-
gp. DTG debe ser administrado 2 horas antes o 6 horas después de tomar medicamentos que
contengan iones polivalentes (algunos antiácidos, suplementos de calcio, medicamentos con
amortiguadores)
Inhibidores de la Fusión (IF)
Los IF fueron aprobados por la FDA en 2003. Son una terapia alternativa y adicional a
pacientes altamente resistentes aunque su uso se ha visto limitado el tiempo de producción y
costos la administración inconveniente (inyección subcutánea), y el perfil de efectos
adversos. En la actualidad, la enfuvirtida (Fuzeon) es el único producto comercializado en
esta clase.
24. 24
Mecanismo de acción
Los inhibidores de fusión extracelularmente actúan para evitar la fusión del VIH a los
linfocitos CD4 o células diana. Enfuvirtide bloquea el segundo paso en la vía de la fusión
mediante la unión a la región HR1 de la glicoproteína 41 (gp41). Este mecanismo no permite
la interacción entre HR1 y HR2, evitando así que el cambio en la conformación de la gp41
necesario para completar el último paso en el proceso de fusión.
Resistencia
La literatura reporta que la resistencia a la enfuvirtida ocurre por alteraciones en el dominio
HR1 de la gp41. Las sustituciones de aminoácidos se producen en el 36-45 las regiones y el
resultado en una pérdida significativa de la actividad de la enfuvirtida. El riesgo de resistencia
se reduce mediante la combinación con otros agentes antirretrovirales.
Farmacocinética
El tratamiento con Enfuvirtida requiere administrarse dos veces al día vía subcutánea. No se
ha demostrado que influyen en el metabolismo de los medicamentos concomitantes a través
del sistema del citocromo P450. Los ajustes de dosis no son necesarios en pacientes con
insuficiencia renal leve o moderada a la insuficiencia hepática. Existen datos limitados de
dosificación para los pacientes con enfermedad hepática avanzada, por lo tanto, la enfuvirtida
debe utilizarse con precaución en pacientes con descompensación hepática.
Perfil de efectos adversos
El principal efecto adverso está asociado al sito de administración lo que limita el tratamiento
e influye en el no cumplimiento. Las manifestaciones son nódulos subcutáneos, eritema,
prurito, dolor y equimosis. Otros efectos adversos que se producen en menor medida,
incluyen diarrea, náuseas y fatiga. Las reacciones de hipersensibilidad se han descrito, pero
son raros. Enfuvirtida se ha asociado con un mayor riesgo para la neumonía bacteriana, pero
la causalidad no ha sido establecida.
Interacciones
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La enfuvirtida no entra a la célula humana y es esperado que sufra desintegración y reciclaje
de los aminoácidos que la componen. Hasta el momento no se han reportado interacciones
con este medicamento.
Antagonistas del co-receptor CCR5
En agosto de 2007, maraviroc (Selzentry), MVC, fue aprobado por la FDA y fue el primer
medicamento de una nueva clase de antirretrovirales denominados antagonistas de los
receptores de quimioquinas 5 (ARC5).
Mecanismo de acción
El método por el cual el VIH se une a las células CD4 y se une con la célula proceso complejo
de múltiples pasos que comienza con la unión de la proteína de superficie gp120 del VIH al
receptor CD4. Esta unión induce un cambio estructural que revela el lazo V3 de la proteína.
El V3 se une con un co-receptor de quimioquinas (principalmente ya sea CCR5 o el CXCR4),
lo que permite gp41 se inserte en la célula huésped y que ocurra la fusión de las membranas
celulares. Maraviroc es una pequeña molécula que se une de forma selectiva y reversible el
correceptor CCR5, bloqueando la interacción V3 y la inhibición de la fusión de las
membranas celulares. Maraviroc es activo frente a virus VIH-1 CCR5 trópico. No tiene
actividad contra CXCR4.
Resistencia
La resistencia ocurre por dos mecanismos, el primero a través de sustituciones de
aminoácidos en el bucle V3 de la gp120. El segundo está asociado a la incapacidad de las
pruebas de tropismo fenotípica para detectar pequeñas cantidades de virus CXCR4 que
pueden estar presentes, lo que lleva a un crecimiento excesivo de CXCR4 del virus en
presencia de la pérdida de maraviroc y de control del virus. El desarrollo de un ensayo de
tropismo mejorado con una mayor sensibilidad debe reducir al mínimo la frecuencia de este
fenómeno.
Farmacocinética
26. 26
El Maraviroc tiene upp de 75%. Su semivida media es de 15-30 horas y se metaboliza a través
del CYP3A4. Se deben realizar ajustes de dosis si se administra en combinación con potentes
inhibidores o inductores de CYP3A4. El MVC no es inhibidor ni inductor por lo que no altera
el metabolismo de otras drogas.
Perfil de efectos adversos.
Los efectos adversos mas reportados son tos, fiebre, infecciones de las vías respiratorias,
erupción, síntomas musculoesqueléticos, dolor abdominal y mareos e hipotensión postural.
Todos estos efectos limitan el uso del tratamiento. También se ha reportado hepatotoxicidad
por lo que se debe tener precaución cuando se administra maraviroc a pacientes con
predisposición a la insuficiencia hepática.
Interacciones
El Maraviroc es sustrato de CYP3A y P-glicoproteina, cuando es administrado con
inhibidores fuertes (RTV y otros excepto TPV/r) sus concentraciones incrementan lo
contrario ocurre con inductores del CYP3A (EFV o rifampicina) los cuales reducen su
concentración. En ambos casos es necesario un ajuste de la dosis de MVC.
27. 27
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