Articulo de robles sobre el espectro de las demencias

Introducción. Cada persona tiene una combinación de polimor-
fismos de susceptibilidad y ocasionalmente alguna mutación deter-
minante relacionados con elementos moleculares de la cadena pato-
génica de las enfermedades degenerativas con demencia. Si
añadimos otros factores epigenéticos, se genera una base enorme-
mente heterogénea para que estas enfermedades se expresen a tra-
vés de fenotipos clínicos y neuropatológicos variados que se distri-
buyen formando «complejos» (grupos con afinidades proteinopáticas,
neuroquímicas, histopatológicas y sintomáticas).
Método. Revisión en literatura médica de variantes fenotípicas
de las demencias degenerativas, detectando aspectos de solapamien-
to y divergencia entre ellas y formando grupos (complejos) que per-
mitan actuar de un modo operativamente más eficaz que con la con-
sideración actual de entidades independientes (enfermedades).
Resultado. Aparte del conocido complejo Pick, existen datos su-
ficientes como para proponer el reconocimiento del complejo Lewy,
complejo Alzheimer, complejo de la atrofia multisistémica y comple-
jo de poliglutamina. En cada complejo hay variantes fenotípicas que
muestran solapamiento con variantes de otros complejos, creando
nexos que los encadenan y forman un espectro que engloba la ma-
yoría de las demencias degenerativas.
Conclusiones. La progresión de los conocimientos ha generado
la conveniencia de ubicar a cada enfermo en un punto de un com-
plejo, en el espectro de las demencias degenerativas, en vez de diag-
nosticar enfermedades genéricas. Para ello deberían ajustarse los
criterios de diagnóstico y deberá calcularse individualmente la pauta
terapéutica con mayor probabilidad de eficacia. Los investigado-
res también deberían tener en cuenta esta diversidad, tanto al esta-
blecer los criterios de selección de los enfermos como los objetivos
de los ensayos terapéuticos.
Palabras clave:
Complejo Alzheimer. Complejo de la atrofia multisistémica. Complejo de poliglutamina. Com-
plejo Lewy. Complejo Pick.
Neurología 2009;24(6):399-418
The complexes of degenerative dementias:
an evolution from disease to spectrum
Introduction. Everyone has a particular combination of risk
polymorphisms and occasionally determinant mutations, related
to molecular items which are pathogenetic in degenerative de-
mentias. If we add other epigenetic factors to this, we can gene-
rate a very heterogeneous base, which explains why these disea-
ses manifest through varied clinical and neuropathological
phenotypes, distributed in «complexes» (groups of entities with
symptomatic, neurochemical, histopathologic and proteinopathic
affinities).
Method. A review of the current knowledge about phenoty-
pe variants of degenerative dementias has been carried out, de-
tecting overlapping and divergent aspects between them and ge-
nerating groups (complexes) which are more operative to work
with, instead of using the current independent entities (diseases).
Results. Besides the known Pick complex, there are sufficient
data to propose the recognition of the Lewy complex, Alzheimer
complex, multisystemic atrophy complex, and polyglutamine com-
plex. Each one of them contains phenotypic variants that overlap
with other complex variants, creating links between all the com-
plexes and forming a spectrum in which almost all degenerative
dementias can be included.
Conclusions. The progression of medical knowledge has
made it more appropriate to locate each patient at a specific
point in a complex, in the degenerative dementia spectrum, ins-
tead of diagnosing a generic disease. This change makes it re-
commendable to adjust the diagnostic criteria, and the thera-
peutic decisions should be designed individually according to
their specific location in a complex. Researchers should also
take into account this diversity when establishing both the crite-
ria for selecting participants and the objectives of their thera-
peutic trials.
Key words:
Alzheimer complex. Lewy complex. Multisystemic atrophy complex. Pick complex. Polyglutami-
ne complex.
INTRODUCCIÓN
Cuando Arnold Pick describió en 1892 el primer caso de demen-
cia degenerativa que posteriormente llevaría su nombre se iniciaba
una centuria en la que se iban a reconocer varias enfermedades cau-
santes de demencia (tabla 1). Generalmente estas enfermedades han
Los complejos de las demencias
degenerativas: una evolución
de la enfermedad al espectro
A. Robles
Hospital La Rosaleda
Santiago de Compostela (A Coruña)
Revisiones
Neurología 2009;24(6):399-418 39967
Correspondencia:
Alfredo Robles
Unidad de Neurología Cognitiva
Hospital La Rosaleda
Santiago León de Caracas, 1
15701 Santiago de Compostela (A Coruña)
Correo electrónico: aroblesb@meditex.es
Recibido el 21-6-07
Aceptado el 8-4-08
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Enfermedad de Alzheimer Dificultad para el registro mnésico seguida Placas neuríticas y ONF
de alteración de funciones semánticas
y visuoespaciales
Demencia frontotemporal Trastorno de la conducta social seguido Véase tabla 8
de alteraciones disejecutivas y del lenguaje
Parálisis supranuclear progresiva Demencia subcortical progresiva, rigidez axial, ONF globulosos
oftalmoparesia supranuclear progresiva, Astrocitos en penacho
síntomas seudobulbares Cuerpos trenzados oligodendrogliales
Hebras de neurópilo
Degeneración corticobasal Síntomas extrapiramidales y alteración de Atrofia cortical asimétrica frontal
funciones cognitivas frontoparietales, o/y parietal
progresivos y asimétricos Neuronas globulosas corticales
Placas astrocitarias y hebras de neurópilo
en sustancia gris y blanca
Cuerpos trenzados oligodendrogliales
Degeneración de SN con ONF globulosos
(cuerpos de inclusión corticobasales)
Demencia con cuerpos de Lewy Demencia, parkinsonismo, síntomas Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy,
psicóticos y fluctuaciones cognitivas corticales y en diencéfalo y tronco
encefálico
Forma con placas de amiloide asociadas
Forma con placas de amiloide y ONF asociados
Enfermedad de Huntington Síntomas psiquiátricos, demencia subcortical Atrofia de caudado y putamen*
y trastornos del movimiento (con mayor Atrofia cortical (posteriormente)
frencuencia, corea) de predominio frontal
Perfil de herencia autosómica dominante Inclusiones intranucleares
* Pérdida precoz de neuronas espinosas pequeñas gabaérgicas del estriado. ONF: ovillos neurofibrilares; SN: sustancia negra.
Tabla 1 Descripción inicial de las demencias
degenerativas más importantes
A. Robles Los complejos de las demencias degenerativas: una evolución de la enfermedad al espectro
Neurología 2009;24(6):399-418 68400
sido identificadas por la asociación de un síndrome concreto y unas
alteraciones histopatológicas características (tabla 2).
Partiendo de esa base conceptual y de la experiencia clínica y
con el apoyo de técnicas paraclínicas y de investigación, en las dos
últimas décadas del siglo pasado se produjo un rápido incremento de
los conocimientos sobre lo que sucede a nivel celular y molecular;
asistimos a la constatación de los patrones de progresión cronológi-
ca y cualitativa de las alteraciones neuropsicológicas y neurológicas,
derivados del modo particular de extenderse topográficamente cada
enfermedad; el descubrimiento paulatino de marcadores genéticos y
bioquímicos (la mayoría en líquido cefalorraquídeo), así como la dis-
ponibilidad de técnicas de neuroimagen estructural (tomografía
computarizada y resonancia magnética) y funcional (tomografía por
emisión de fotón único y tomografía por emisión de positrones) faci-
litaron la comprobación de esos conocimientos en la propia consulta
neurológica y la posibilidad de lograr con mayor rapidez nuevos ha-
llazgos. De este modo, en la década de 1990 comenzaron a publicar-
se criterios para el diagnóstico clínico de demencias degenerativas
no Alzheimer1-8 (tabla 3) y guías para facilitar el proceso de diagnós-
tico diferencial9-15.
Este siglo está comenzando con una vuelta de tuerca más: aun-
que algunos enfermos presentan el cuadro clínico típico de una en-
fermedad demenciante, a otros muchos les faltan síntomas o signos
relevantes o muestran solapamiento con las manifestaciones de otra
enfermedad, y sucede lo mismo al observar los hallazgos anatomo-
patológicos. En la práctica son considerados «casos atípicos» de la
enfermedad a la que más se aproximan. Sin embargo, con el tiempo
se aprecia que cada situación aparentemente «atípica» se repite una
y otra vez, conformando así una entidad nosológica específica.
Cada año se descubren más detalles sobre el origen poligénico
complejo de las demencias degenerativas esporádicas. Intervienen
múltiples genes, localizados en cromosomas distintos, y otros ele-
Enfermedad de Huntington (George Huntington, 1872)
Enfermedad de Pick, demencia frontotemporal (Arnold Pick, 1892)
Enfermedad de Alzheimer (Alois Alzheimer, 1906)
Enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski, parálisis
supranuclear progresiva (John C. Steele, J. Clifford Richardson,
Jerzy Olszewski, 1963)
Degeneración corticobasal (Jean J. Rebeiz, Edwin H. Kolokny,
Edward P. Richardson Jr., 1967)
Demencia con cuerpos de Lewy (Haruo Okazaki, 1961;
Kenji Kosaka, 1984)
Tabla 2 Características clínicas e histopatológicas esenciales en la definición de las enfermedades con demencia
degenerativa de mayor prevalencia
Marcadores histopatológicosClaves clínicas
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A. RoblesLos complejos de las demencias degenerativas: una evolución de la enfermedad al espectro
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mentos exógenos influyentes. Los genotipos o polimorfismos de
susceptibilidad que puede tener una persona para cada enfermedad
degenerativa (ejemplos en la tabla 4), junto con otros elementos
ambientales y endógenos que incurren en su vida, forman en el
conjunto de la población una gran multiplicidad de combinaciones
posibles, siendo lógico que cada una dé lugar a un fenotipo con pe-
culiaridades propias. Por otro lado, cuando existe una «genopatía de-
terminante» de una enfermedad, por sí sola hace inexorable el desa-
rrollo de la misma (forma familiar). No obstante, es bien conocido
que una demencia degenerativa familiar puede estar ocasionada por
múltiples posibles mutaciones que pueden localizarse en genes dife-
rentes, incluso de cromosomas distintos16-36 (tabla 5); además, estos
pacientes continúan teniendo una pléyade de genes de susceptibili-
dad (protectores o de riesgo) como las demás personas. Todo esto
confiere lógica a la identificación paulatina de «variantes» de cada
enfermedad. En la práctica encontramos variantes de las variantes,
formando todas ellas una especie de continuum que parece encade-
nar en un único espectro a grupos amplios de enfermedades que an-
teriormente parecían completamente independientes.
Dentro del espectro de las enfermedades degenerativas se iden-
tifican grupos de pacientes que comparten manifestaciones clínicas
o paraclínicas afines y subgrupos que muestran solapamiento diver-
so con enfermos de otros grupos. Así se fraguó el concepto del «com-
plejo Pick», que agrupa a pacientes con enfermedades diferentes (se
describe más adelante). La experiencia fue demostrando que muchos
enfermos con las distintas taupatías del complejo Pick comparten
manifestaciones clínicas y alteraciones histopatológicas, hasta tal
punto que resulta difícil mantener una separación nosológica tajan-
te entre todas ellas. Pues bien, la experiencia y la literatura científica
nos señalan que el mismo fenómeno es aplicable a las demás demen-
cias degenerativas, lo que obliga a establecer gradualmente un cam-
bio conceptual desde las enfermedades prototípicas a los «comple-
jos» y por enlaces entre ellos llegaríamos a un espectro común que
abarca todas las demencias degenerativas.
CLASIFICACIÓN POR PROTEINOPATÍA
En cada demencia degenerativa existe al menos una proteína
anómala que interviene de manera decisiva en la secuencia patogé-
nica que conduce a la muerte neuronal (tabla 6). Con frecuencia se
Tabla 3 Criterios para el diagnóstico clínico de
demencias degenerativas no Alzheimer
Demencia con cuerpos 20051 19902; 1991, 1992, 1995,
de Lewy 1996, 19993
Demencia frontotemporal 20014 19945, 19986
Síndrome corticobasal 20037 1990, 1994, 1997, 1998, 20003
Parálisis supranuclear 19968 1987, 1990, 1992, 1993, 1994,
progresiva 19953
Criterios actuales
(año de
publicación)
Criterios previos
Tabla 4 Entre los numerosos genes donde
se han encontrado polimorfismos
asociados con riesgo para desarrollar
la enfermedad de Alzheimer
esporádica, se señalan los 10 que
hasta la actualidad han mostrado
mayor grado de asociación*
Gen Cromosoma Alelos ORa ORb
APOE (apolipoproteína E) 19 ε4 frente a ε3 3,68 3,81
CHRNB2 (subunidad β2 del
receptor nicotínico neuronal) 1 T frente a G 0,67 0,69
CH25H (colesterol 25-hidroxilasa) 10 T frente a C 1,44 1,38
PGBD1 (derivado 1 del transposón
piggyBac) 6 A frente a G 1,42 1,42
LMNA (lámina A/C) 1 C frente a T 1,35 1,35
SOAT1 (colesterol acitiltransferasa 1) 1 C frente a A 1,31 1,34
MAPT (proteína τ asociada a
microtúbulos) 17 T frente a C 1,3 1,3
SORL1 (receptor 1 relacionado
con sortilina) 11 T frente a A 1,17 1,3
PCK1 (carboxicinasa 1 del
fosfoenolpiruvato) 20 A frente a G 1,29 1,29
CST3 (cistatina C) 20 C frente a G 1,23 1,28
* Tomado de http://www.alzforum.org/res/com/gen/alzgene en Mayo de 2007. ORa,
ORb: Odds ratio obtenida de metaanálisis de todos los estudios disponibles (a) y de
los estudios con caucasianos (b).
Tabla 5 Genes y cromosomas conocidos
donde se localizan mutaciones
u otras alteraciones que producen
la forma familiar de enfermedades
degenerativas con demencia*
Enfermedad Gen Cromosoma
Enfermedad de Alzheimer APP** 21
PSEN1** 14
PSEN2 1
Demencia frontotemporal MAPT 17
PGRN 17
VCP 9
PSEN1 14
CHMP2B16 3
Síndrome corticobasal MAPT17 17
PGRN18,19 17
Parálisis supranuclear progresiva MAPT20,21 17
(locus 1q31.1)22 1
Demencia con cuerpos de Lewy SNCA23-26 4
Enfermedad de Kufor-Rakeb PARK 927-29 1
APP: proteína precursora del amiloide; CHMP2B: proteína modificadora de cromati-
na 2B; MAPT: proteína asociada al microtúbulo (τ); PGRN: progranulina; PSEN: pre-
senilina; SNCA: α-sinucleína; VCP: proteína con valosina (p97). * Las enfermedades
con poliglutamina se encuentran en la tabla 9. **Mutaciones en los genes APP30-31 y
PSEN32-36 pueden causar casos familiares de enfermedad de Alzheimer con cuerpos
de Lewy.
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trata de una proteína que experimenta un plegamiento espacial
anormal y muestra una predisposición a formar agregados. Estos de-
pósitos pueden resultar tóxicos, pero muchas veces el efecto deleté-
reo lo producen los polipéptidos o los oligómeros iniciales, antes de
su polimerización y agregación, de manera que los depósitos finales
serían un simple marcador del fenómeno nocivo previo; en ocasiones
las inclusiones son meros hallazgos incidentales procedentes de un
fenómeno defensivo de la célula37-41.
La presencia de esa proteína anómala o su exceso es esencial
para el desarrollo de la enfermedad, pero el mecanismo por el que
aparece es variable. Puede deberse a una alteración en el gen que
codifica su síntesis, o en los procesos de transcripción y traducción, o
a un defecto en la estructura terciaria o cuaternaria de la proteína
(conformación espacial o ensamblaje de cadenas polipeptídicas dife-
rentes); esta alteración puede provocar que una proteína normal se
transforme en proagregante y forme depósitos con mayor facilidad.
También podrían acontecer defectos en los mecanismos celulares ne-
cesarios para el transporte intracelular de la proteína, o para su en-
samblaje con otras moléculas con las que debe interactuar, o para los
procesos de exocitosis a la sinapsis o de recaptación, si interviniesen
en la función de la proteína. No menos importantes son los sistemas
enzimáticos del proteasoma encargados de su degradación y elimi-
nación. En todo ese ciclo vital de la proteína intervienen muchos
elementos, como, por ejemplo, enzimas y cofactores, a su vez de-
pendientes de los genes respectivos. Un ejemplo interesante lo cons-
tituye la ubiquitina, que ejerce de mediadora en diversas funciones
celulares, con el apoyo de enzimas ubiquitinadoras y desubiquitina-
doras, y se halla presente en muchas de las inclusiones presentes en
las enfermedades neurodegenerativas42; la ubiquitinación interviene
en la degradación proteica por el proteasoma, reparación de ADN,
endocitosis, señalización por NFκB, internalización de receptores y
activación transcripcional43. Como es lógico, en una persona pueden
concurrir defectos en uno o más de los elementos reguladores de
todo el ciclo vital y cuando se alteran más de uno podría suceder en
cualquier combinación posible.
Algunas alteraciones genéticas o moleculares interfieren selecti-
vamente la síntesis o el funcionamiento de una proteína concreta, lo
cual afecta a circuitos cerebrales específicos donde esa proteína in-
terviene activamente. En este caso la traducción clínica podría tener
una variabilidad reducida. En otras situaciones se hallan defectuosos
sistemas bioquímicos que intervienen en el ciclo vital de varias pro-
teínas (que podrían intervenir en la cadena patogénica de enferme-
dades diferentes), de manera que la repercusión clínica del defecto
será más heterogénea y probablemente dependiente del grado de
disfunción de cada elemento alterado. Cabe destacar el efecto inter-
activo que existe entre las proteinopatías más importantes (fig. 1).
Las proteínas τ y α-sinucleína tienen similitudes como para haber
sido consideradas pertenecientes a una misma clase de proteínas,
pudiendo formar agregados independientes o combinados44. La pre-
sencia de α-sinucleína estimula el inicio de la formación de fibrillas
de τ (aunque ésta también puede comenzar sin esa intervención) y
estas fibrillas pueden a su vez estimular la polimerización de α-sinu-
cleína44. Quizás esa relación influya en la colocalización de ovillos
neurofibrilares y lesiones de α-sinucleína (cuerpos de Lewy y neuri-
tas de Lewy) en la amígdala de muchos pacientes con el complejo
parkinsonismo-demencia de Guam45. Además, los agregados de τ po-
drían ser los moduladores del depósito de α-sinucleína que puede
haber en muchas placas de amiloide de la enfermedad de Alzheimer
(EA) o en neuritas distróficas asociadas (componente no amiloideo
de las placas)35 y de la formación de cuerpos de Lewy46. Existe la hi-
pótesis de que en la EA y en la demencia con cuerpos de Lewy (DCL)
la interacción en la membrana enferma de β-amiloide42
y α-sinu-
cleína promueve la polimerización del primero y este polímero, a su
vez, extrae el fragmento de α-sinucleína que formará parte del com-
ponente no amiloideo de las placas de amiloide47,48. Por su parte, el
β-amiloide y su proteína precursora promueven la formación de
agregados de τ49-53 y de α-sinucleína54, mientras que hay ob-
servaciones contradictorias sobre la posible facilitación del acúmulo
de β-amiloide por influencia de τ55,56. Estas interacciones mutuas
entre proteínas ayudan a explicar los solapamientos neuropatológi-
cos y clínicos. Por ejemplo, podemos encontrar τ en los cuerpos de
Lewy57; en la EA o en la demencia asociada a ovillos neurofibrilares
difusos con calcificación58 es frecuente hallar inclusiones de α-sinu-
cleína en las regiones más propensas a contener ovillos neurofibrila-
res59,60. Un ejemplo de la naturaleza variable de la interacción se
describe en la referencia de cuatro casos de una familia con parkin-
sonismo familiar; en el cerebro de uno de ellos se observaron cuerpos
de Lewy y ovillos neurofibrilares, en otro sólo cuerpos de Lewy, en
uno más sólo ovillos neurofibrilares y en el cuarto ninguna de esas
lesiones61.
Tabla 6 Proteinopatías más importantes
relacionadas con las demencias
degenerativas
EA DFT DCB PSP DCL DP AMS
β-Amiloide X (X) (X)
τau X X X X (X) (X)
α-Sinucleína (X) X X X
Entre paréntesis: alteración observada sólo en un subgrupo de pacientes. Las enfer-
medades con proteínas con poliglutamina se detallan en la tabla 9. AMS: atrofia mul-
tisistémica; DCB: degeneración corticobasal; DCL: demencia con cuerpos de Lewy;
DFT: demencia frontotemporal; DP: demencia parkinsoniana; EA: enfermedad de Alz-
heimer; PSP: parálisis supranuclear progresiva.
Figura 1 Sinopsis de interacciones entre β-amiloide, τ y
α-sinucleína, proteínas mediadoras de demencias degenerativas.
βAPP: proteína precursora de β-amiloide; F: forma en fibrillas o
agregados. Las flechas discontinuas señalan efecto estimulador.
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Neurología 2009;24(6):399-418 40371
Entre los factores concomitantes facilitadores se hallan alteracio-
nes vasculares, traumáticas, inflamatorias o tóxicas, que no sólo pue-
den acelerar la aparición de demencia por producir muerte prematura
de neuronas, sino que con frecuencia aceleran un proceso degenerati-
vo que está en curso. Así, por ejemplo, se reconoce una aceleración de
la producción de β-amiloide tras traumatismo craneoencefálico62-69, y
es bien conocida la sinergia de las lesiones vasculares y las de la EA70-79.
A partir de estas premisas podemos comprender que si en cada
persona pueden concurrir combinaciones muy diversas de genotipos
de riesgo, del número de proteínas alteradas y su grado de disfun-
ción y de otros eventos concomitantes influyentes, en relación con
cada una de las enfermedades degenerativas, pueden existir múltiples
patrones fenotípicos de cada enfermedad y formas que combinen
enfermedades. Y eso parece confirmar la experiencia clínica.
COMPLEJO PICK
Durante muchos años del siglo pasado se pensó que la enferme-
dad de Pick se manifestaba con el síndrome que hoy conocemos
como demencia frontotemporal (DFT)4,6 (tabla 2) y al realizar la au-
topsia debíamos encontrar pérdida neuronal excesiva, con gliosis re-
activa, en regiones prefrontales y uno o dos tercios anteriores de los
temporales (respetando la primera circunvolución temporal), con
presencia de unas células globulosas acromáticas argirófilas (células
de Pick) y/o unas inclusiones intraneuronales argirófilas inmunorre-
activas a ubiquitina y a τ (cuerpos de Pick). A partir de 1987 se pu-
blicó reiteradamente que muchos pacientes con ese síndrome tenían
un patrón neuropatológico diferente, con pérdida neuronal y un gra-
do variable de gliosis, espongiosis y desmielinización, sin células de
Pick, inclusiones celulares o placas neuríticas intersticiales. Esta for-
ma fue denominada de varias maneras, siendo las más conocidas de-
generación del lóbulo frontal de tipo no Alzheimer80-83 y demencia
sin histología distintiva84,85. Esta variante mostró a su vez heteroge-
neidad, pudiendo afectarse en distinto grado la corteza cerebral, la
sustancia blanca y los núcleos grises subcorticales85,86.
En 1990 comenzaron a describirse variantes fenotípicas diferen-
tes de la DFT clásica, en las que predomina desde el inicio la afecta-
ción frontal o temporal, e incluso la de una región circunscrita de un
hemisferio, englobándose todas bajo el término degeneración fron-
totemporal4,6,87-93 (tabla 7). Los pacientes con un síndrome de afasia
progresiva son tratados en neurología precozmente, mientras que la
naturaleza neurológica de los síndromes con alteración aislada (al
principio) de la prosodia, del lenguaje musical o de la conducta sue-
le delatarse tardíamente cuando el grado de demencia ya no permi-
te matizar en el patrón de alteración neuropsicológica. Éste podría
ser el motivo por el que sólo los síndromes focales del hemisferio iz-
quierdo figuran en los criterios de diagnóstico.
A toda esta variedad fenotípica debemos añadir otras formas
de expresión. Por una parte, algunos pacientes desarrollan síntomas de
DFT y de la enfermedad de la neurona motora en cualquier orden
de aparición. En estos enfermos la degeneración involucra también
al núcleo hipogloso y a motoneuronas de astas anteriores espinales,
y en el estudio histopatológico aparecen inclusiones citoplasmáticas
(en algún caso también nucleares) neuronales no argirófilas, con in-
munorreactividad para ubiquitina y TDP-43, pero no para τ ni sinu-
cleína94-96 (tabla 8). Un grupo de pacientes con DFT tiene estas in-
Tabla 7 Fenotipos clínicos de la degeneración
frontotemporal
Topografía predominante
Demencia frontotemporal*4,6 Regiones prefrontales y polos
temporales
Afasia no fluente progresiva*6 Región perisilviana anterior del
hemisferio dominante
Demencia semántica*6 Lóbulos temporales, con mayor
afectación del dominante
Prosopagnosia primaria Lóbulos temporales, con mayor
progresiva88,89 afectación del no dominante
Amusia y aprosodia Lóbulo frontal derecho
progresivas90,91 predominantemente
Trastorno afectivo- Lóbulos frontal y temporal
conductual92,93 derechos
Síndromes de la degeneración frontotemporal con enfermedad
de la neurona motora
Síndromes familiares de la degeneración frontotemporal (DFTP-17,
DFTU-17, DFTV-9)
DFTP-17: DFT y parkinsonismo relacionados con el cromosoma 17 (mutaciones en el
gen de τ); DFTU-17: DFT relacionada con mutaciones en el gen de la progranulina;
DFTV-9: DFT con miopatía con cuerpos de inclusión y enfermedad de Paget ósea rela-
cionada con mutaciones en el gen de la proteína con valosina. *Sólo los síndromes
marcados con asterisco están especificados en los criterios de consenso para el diag-
nóstico clínico de la degeneración frontotemporal4,6.
Tabla 8 Heterogeneidad histopatológica
en la degeneración frontotemporal94
Inclu-
Otros
Inclu-
siones
componentes Fenotipo
siones
con τ
en las
inclusiones
No Demencia sin histología
distintiva
Sí τ-3R D-Pick, DFTP-17
Sí τ-4R DCB, EGA, PSP, TMSED,
DFTP-17
Sí τ-(3R + 4R) D-ONF, DFTP-17
Sí No Ubiquitina/p62 DFT-U
y TDP-43 Con o sin ENM
Con o sin mutación
en PGRN, VCP, 9p
Sí No Ubiquitina/p62 y IN-α EIFIN
Sí No Ubiquitina/p62 ECIB; mutación en
CHMP-2B
CHMP-2B: gen 2B de la proteína modificadora de la cromatina; DCB: degeneración
corticobasal; DFTP-17: demencia frontotemporal y parkinsonismo asociados a muta-
ción en el gen MAPT (gen de τ) del cromosoma 17; DFT-U: degeneración con inclu-
siones ubiquitinadas sin τ ni α-sinucleína. D-ONF: demencia con sólo ovillos neuro-
fibrilares; D-Pick: demencia con cuerpos de Pick; ECIB: enfermedad con cuerpos de
inclusión basófilos; EGA: enfermedad con granos argirófilos; EIFIN: enfermedad con
inclusiones de filamentos intermedios neuronales; ENM: enfermedad de la neurona
motora; IN-α: internexina α. PGRN: gen de la progranulina; PSP: parálisis supranu-
clear progresiva; TDP-43: proteína TAR de unión a ADN; TMSED: taupatía multisisté-
mica esporádica asociada a demencia; VCP: gen de la proteína con valosina; 9p: gen
en brazo corto del cromosoma 9.
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clusiones y no desarrolla síntomas de neurona motora, constituyen-
do probablemente una entidad con patogenia diferente de las que
producen DFT con enfermedad de motoneurona y enfermedad de la
neurona motora sin demencia97, o quizá las tres formas pertenecen a
un espectro clínico que comparte un mismo sustrato neuropatológico,
aunque no se distribuya de la misma manera y en el mismo grado en
todos los enfermos98-101. La DFT con inclusiones ubiquitinadas y
TDP-43 parece ser la variante neuropatológica más frecuente94,102-104;
la mayoría de casos que antes se consideraban demencia sin histolo-
gía distintiva corresponden a esta variedad, habiendo sido mal clasi-
ficados previamente debido a las dificultades que había para identi-
ficar las inclusiones ubiquitinadas105. Estudios inmunohistoquímicos
de la ubiquitina han permitido, además, descubrir subtipos neuropa-
tológicos dentro de las DFT con inclusiones de ubiquitina106. Aún
existe otra variante, caracterizada por inclusiones neuronales de fila-
mentos intermedios, que no contienen τ ni α-sinucleína, pero sí ubi-
quitina y α-internexina (enfermedad con inclusiones de filamentos
intermedios neuronales107). Esta variante también muestra heteroge-
neidad en su expresión clínica (DFT, enfermedad de la neurona moto-
ra, DFT con síntomas de neurona y motora y síndrome corticobasal).
Por otra parte, existen formas familiares de DFT, unas debidas a
mutaciones en el gen de τ, con inclusiones de τ hiperfosforilada (de-
mencia familiar y parkinsonismo relacionados con el cromosoma 17
[DFTP-17])108,109, otras debidas a mutaciones en el gen de la progra-
nulina, muy próximo al anterior, con inclusiones ubiquitinadas sin
τ (DFTU-17)110-115, y una DFT con miopatía con cuerpos de inclusión
y enfermedad de Paget ósea asociada a mutaciones en el gen de la
proteína con valosina (p97) del cromosoma 9p21.1-p12, con inclu-
siones predominantemente intranucleares de ubiquitina y proteína
TDP-43 (DFTV-9); en esta última los tres síndromes de su nombre se pre-
sentan en combinaciones diversas según la mutación presente116-120.
Se piensa que en la DFTP-17 fracasa τ y por tal motivo el ensamblaje
de los microtúbulos y la estabilidad del esqueleto neuronal, mientras
que en la DFTU-17 falta el efecto reparador celular de la progranuli-
na y en la DFTV-9 funciona mal el sistema proteasoma-ubiquitina;
aunque el mecanismo de acción difiere, comparten topografía fron-
totemporal y por ello cursan con síndromes cognitivos similares.
Hasta no hace mucho tiempo la degeneración corticobasal
(DCB) correspondía a la asociación de lo que ahora llamamos síndro-
me corticobasal3,7,121 y una alteración histopatológica característi-
ca122 (tabla 2). La heterogeneidad clínica del síndrome corticobasal
es bien conocida; en algunos enfermos aparecen en primer lugar los
síntomas extrapiramidales (variables, que generalmente comienzan
en una sola extremidad) y posteriormente las manifestaciones corti-
cales, mientras que en otros pacientes ocurre en el orden contra-
rio3,7,121. Los síntomas cognitivos corticales (frontoparietales) se atri-
buyen a la alteración predominante de un hemisferio (izquierdo o
derecho), y en muchos casos sobresale durante un tiempo la afecta-
ción de un solo lóbulo. La heterogeneidad clínica incluye el desarro-
llo de una demencia frontal progresiva123-125 o una afasia progresi-
va126-131, entre otras manifestaciones posibles. Cabe mencionar que
existen formas de EA (pura o con cuerpos de Lewy) cuyas lesiones
predominan en la región perirrolándica y cursan con síndrome corti-
cobasal132-134.
El síndrome de parálisis supranuclear progresiva (PSP) tampoco
evoluciona del mismo modo en todos los enfermos. Es muy frecuen-
te que las caídas recurrentes, por rigidez axial, ocurran precozmente,
pero las demás manifestaciones (retrocolis, oftalmoparesia progresi-
va, síntomas seudobulbares y demencia subcortical progresiva) pue-
den presentarse siguiendo un orden y unos períodos de latencia no-
tablemente variados. Además, el síndrome de PSP también puede so-
laparse con el de DFT125,135,136, la afasia no fluente progresiva137-139 o
el síndrome corticobasal140-143, entre otros. Se han observado pa-
cientes con DFTP-17 cuya manifestación clínica fue un síndrome de
PSP144,145. También merece interés la existencia de formas mixtas
de PSP con EA146-149 y con DCL150-152.
Para realzar la naturaleza heterogénea de estas entidades en-
contramos formas familiares y formas esporádicas, y entre las prime-
ras se van descubriendo mutaciones causales diferentes (tabla 5).
Aún se conoce poco sobre los genotipos de susceptibilidad que faci-
litan el desarrollo de las formas esporádicas (como el haplotipo
H1/H1 en el gen de τ, que predispone al desarrollo de PSP, o varios
relacionados con la EA [tabla 4]), pero es probable que sea una cues-
tión de tiempo disponer de una lista en este sentido para todas las
enfermedades. La variabilidad se refleja también en las isoformas de
τ insoluble (τ-3R, τ-4R) presentes en cada entidad (tabla 8); en la
demencia sin histología distintiva, DFT con inclusiones de ubiquitina
(con o sin síntomas de neurona motora) y DFT con enfermedad de
neurona motora sin inclusiones de ubiquitina, no se observan inclu-
siones de τ insoluble, pero sí pérdida de τ soluble153,154.
La heterogeneidad de cada entidad no termina con la variedad
fenotípica ya explicada. La experiencia delata que no es infrecuente
la situación en la que un paciente parece estar desarrollando una de
las entidades de este apartado y al progresar nos obliga a cambiar el
diagnóstico clínico a otra de ellas o bien acumula síntomas de más
de una. Por ejemplo, un enfermo puede presentar afasia no fluente
progresiva que induce a pensar en una variante de la degeneración
frontotemporal y evolucionar posteriormente a síndrome corticoba-
sal. Entre los síndromes combinados, la mezcla de los correspondien-
tes a PSP y DCB no resulta rara, o la DFT que al progresar desarrolla
síntomas de PSP o/y DCB. Si a este fenómeno le añadimos el descu-
brimiento de que bajo cualquiera de estos síndromes puede subyacer
la anatomía patológica de cualquiera de las entidades de este grupo,
el solapamiento queda sentenciado102,155. Basados en esta evidencia,
Andrew Kertesz y David Muñoz agruparon estas entidades bajo el
término «Complejo Pick»156-158. Probablemente constituye un paso
trascendente, marcando el inicio de una transición en el mundo de
las demencias degenerativas (y quizá de otras enfermedades degene-
rativas), tanto en el aspecto conceptual como en el operativo, desde
la clasificación tradicional por enfermedades hacia una visión más
realista que situaría a cada enfermo en un punto dentro de un «com-
plejo», en el que coexiste toda la variedad fenotípica de una serie de
enfermedades que comparten afinidades de tipo genético, molecular,
clínico y neuropatológico. En todo caso debemos reconocer que el
síndrome viene determinado por la topografía lesional, por los cir-
cuitos neuronales específicos que se alteran, mientras que el tipo de
lesión histopatológica se relaciona con el mecanismo etiopatogénico
que ha causado la lesión, estando generalmente relacionada cada le-
sión con una o más proteinopatías específicas. Lesiones de índole di-
versa pueden asentarse en una misma región cerebral, aunque cada
una tenga preferencia por afectar a áreas determinadas que resulten
más vulnerables; a su vez un mismo tipo de lesión histológica puede
presentarse en zonas diferentes, formando subgrupos de pacientes
con síndrome diferente, probablemente debido a sustratos genéticos
distintos y a la diferente intercurrencia de otras proteinopatías.
Dentro del complejo Pick la taupatía es un denominador común
y desde el punto de vista clinicotopográfico la afectación del lóbulo
frontal resulta muy frecuente (con síntomas como desinhibición de
la conducta social, apatía, alteraciones de las conductas alimentaria
o sexual, síntomas disejecutivos y trastorno de la faceta expresiva del
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lenguaje). No obstante, esa taupatía es variable, ya que no en todos
los enfermos forma inclusiones intracelulares y cuando las tienen la
inmunorreactividad a τ y a ubiquitina difiere de unas situaciones a
otras, pudiendo estar ausente. Cabe destacar que en casos donde no
se aprecian inclusiones intraneuronales de τ, como los que sólo tie-
nen inclusiones ubiquitinadas, se han descubierto inclusiones gliales
de τ-2 (τ independiente de la fosforilasa)96. Por otra parte, la taupa-
tía no es exclusiva del complejo Pick, aunque en éste resulte funda-
mental; por ejemplo, también la encontramos en la EA (reflejada en
los ovillos neurofibrilares), pero en este proceso nosológico al existir
otra proteinopatía destacada (β-amiloide) se configura un cuadro
clínico neuropatológico fácilmente separable (no en todos los casos)
del complejo Pick. En definitiva, combinaciones diversas en relación
con la estructura de algunos genes y el funcionamiento de varias
proteínas, que de una u otra manera intervienen en el funciona-
miento de la proteína τ, dan lugar a situaciones clínicas diferentes,
pero con afinidades y solapamientos, que pueden agruparse a efec-
tos operativos bajo el concepto de complejo Pick.
COMPLEJO DE LEWY
Aunque existen varias alteraciones histopatológicas relaciona-
das con la α-sinucleína, podemos dividirlas en dos grupos, caracteri-
zado uno por los cuerpos de Lewy y otro por las inclusiones citoplas-
máticas gliales. Mientras que éstas constituyen la marca histológica
de las atrofias multisistémicas, los cuerpos de Lewy identifican a un
grupo de enfermedades que abarca la enfermedad de Parkinson, la
demencia parkinsoniana (DP) y la DCL.
Los cuerpos de Lewy son inclusiones neuronales citoplasmáticas
que contienen ubiquitina y α-sinucleína. Los que se localizan en el
tronco encefálico son esferoidales, con una región central eosinófila
y un halo más pálido a su alrededor de filamentos radiales, mientras
que los corticales son menos eosinófilos, de límites menos definidos,
sin halo. Aunque ya Lewy describió estas inclusiones en 1912, la difi-
cultad para ser detectadas mediante tinción de hematoxilina-eosina
explica que hasta 1961 no se describieran los primeros casos de de-
mencia asociada a cuerpos de Lewy corticales159. En 1984, Kosaka
describió un espectro clinico-patológico basado en que en unos pa-
cientes las lesiones se concentran en el tronco encefálico y diencéfa-
lo y manifiestan clínicamente enfermedad de Parkinson, mientras
que otros tienen además abundantes cuerpos de Lewy en la corteza
cerebral y el estriado y presentan parkinsonismo y demencia, exis-
tiendo también formas transicionales intermedias160. En décadas
posteriores se logró detectar cuerpos de Lewy más fácilmente y de-
sarrollar criterios para el diagnóstico clínico cada vez más precisos1,
pero en esencia el esquema de Kosaka no ha variado y parece plausi-
ble que enfermedad de Parkinson, DP y DCL forman parte de un es-
pectro común161-163 que podemos identificar, arbitrariamente, como
complejo Lewy.
Atendiendo a las manifestaciones clínicas, la mayor diferencia
entre la DP y la DCL es que en la primera predomina inicialmente el
parkinsonismo, mientras que en la DCL predomina la demencia; en
el paciente con enfermedad de Parkinson destacan siempre los sínto-
mas motores, aunque desarrolla deterioro cognitivo leve. Síntomas
psicóticos (frecuentemente alucinaciones visuales), fluctuaciones
cognitivas recurrentes y trastorno de conducta asociado al sueño
REM completan las manifestaciones que inducen a pensar en la pre-
sencia de cuerpos de Lewy. Las alteraciones neuropatológicas de las
tres formas son cualitativamente similares; difieren en la extensión
topográfica (menos difusión a la corteza cerebral en la enfermedad
de Parkinson y menor degeneración de la sustancia negra en la DCL)
y en la pauta cronológica de la progresión (la degeneración cortical
es intensa desde estadios iniciales en la DCL y en la DP más paulati-
na)164. La concentración de cuerpos de Lewy corticales es directa-
mente proporcional a la demencia165-170 y justifica que en la DCL
sean más frecuentes los síntomas psicóticos y las alteraciones diseje-
cutivas que en la DP161,171. No debemos olvidar que también contri-
buye al deterioro cognitivo (en enfermedad de Parkinson, DP y DCL)
la degeneración de estructuras subcorticales como la parte medial
de la sustancia negra, el área tegmental ventral, el locus coeruleus
y el núcleo basal de Meynert, con las correspondientes deficiencias
dopaminérgica, noradrenérgica y colinérgica en la corteza cere-
bral172,175. La asociación de placas seniles abundantes es muy fre-
cuente en la DP y en la DCL (cumpliendo criterios CERAD de EA176),
produciendo una mayor carga sintomática y en unos pocos casos los
enfermos tienen placas y ovillos neurofibrilares suficientes como
para cumplir criterios neuropatológicos de Braak177 o NIA-Reagan178
de EA; en estos últimos es probable que el síndrome inicial sea más
parecido al de la EA que al de la DCL179,180.
Se han observado cuerpos de Lewy en aproximadamente el 10%
de PSP y astrocitos en penacho (característicos de la PSP) en 10 pa-
cientes de una serie de 60 con DCL, proporciones que inducen a pen-
sar en una cierta predisposición a desarrollar esta taupatía-sinuclei-
nopatía combinada. Los que combinan ambas alteraciones tienen un
mayor grado de degeneración de la sustancia negra150,151.
Así pues, las entidades del complejo Lewy forman un continuum
desde un extremo con lesiones más concentradas en tronco encefáli-
co y síntomas más selectivamente motores (enfermedad de Parkin-
son pura), hasta otro extremo con gran cantidad de cuerpos de Lewy
corticales y demencia predominante (DCL), con casos en situación in-
termedia (DP). Las placas de amiloide son tan frecuentes que no está
claro si las variantes con lesiones combinadas deben ser consideradas
como pertenecientes al complejo Lewy, el complejo Alzheimer o una
forma de transición entre complejos181 (fig. 2). El alelo ε4 del gen
APOE es factor de riesgo tanto para EA como para DCL182 y DP183, y
mutaciones en los genes APP30,31 y PSEN32-36 pueden dar lugar a
casos familiares con neuropatología de EA y cuerpos de Lewy abun-
dantes.
COMPLEJO ALZHEIMER
En el ámbito molecular la EA típica parece depender de la pre-
sencia de un β-amiloide que induce hiperfosforilación y fibrilación
de τ, con formación de ovillos neurofibrilares, neurodegeneración y
aparición de placas neuríticas intersticiales184. Se ha apreciado un
efecto tóxico de los oligómeros de β-amiloide (forma prefibri-
lar)51,185,186, más intenso del β-amiloide42
que del β-amiloide40
185,187;
por una parte activan cinasas y especialmente por la activación
de la glucógeno sintetasa 3 (GSK-3) inducen hiperfosforilación de
τ186,188,189; además, la activación de calpaína provoca proteólisis
de la τ normal, con formación de un fragmento neurotóxico de
17 kDa190. Si el mecanismo patogénico sólo generase placas de ami-
loide, el poder patógeno sería menor; por eso, aunque existe una de-
mencia con sólo placas de amiloide (aproximadamente un 6% de las
EA)191,192, es posible que en algunos de estos casos sin taupatía no
llegue a haber pérdida neuronal193,194. También existe una demencia
con sólo ovillos neurofibrilares en el hipocampo/corteza límbica
(1,7-5,6% de las demencias), especialmente en pacientes mayores de
80 años195,196. Resulta mucho más frecuente la presencia añadida
de α-sinucleinopatía (cuerpos de Lewy, neuritas de Lewy, componen-
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te no amiloideo de las placas neuríticas, inclusiones de α-sinucleína
diferentes de los cuerpos de Lewy46), bien sea en asociación a la de-
mencia con sólo placas (18% de las EA de una serie191) o bien en el
seno de una forma con placas y ovillos neurofibrilares (variante con
cuerpos de Lewy de la EA)197. Se han observado cuerpos de Lewy en
el 50-60% de la EA46,59,60, la mayoría de ellos en la amígdala, jun-
to a ovillos neurofibrilares. Es posible que la sinucleinopatía se
desarrolle más fácilmente en las formas de EA con mayor produc-
ción de β-amiloide40
198.
Desde el punto de vista clínico existen variantes sindrómicas re-
lacionadas con una distribución topográfica de las lesiones diferente
de la típica. Así, existe una variante frontal de la EA, con elevada
concentración de ovillos neurofibrilares en los lóbulos frontales, que
puede simular una DFT199,200. En otros enfermos la EA se concentra
mayoritariamente en las áreas asociativas posteriores (síndrome de
atrofia cortical posterior201). Aunque la mayoría de estos últimos ca-
sos se debe a EA, existen otras posibles causas (DCB, DCL, enferme-
dad de Creutzfeldt-Jakob)202-205, lo que delata nuevamente la con-
fluencia topográfica de enfermedades con sustrato neuropatológico
diferente. En la atrofia cortical posterior no son infrecuentes las alu-
cinaciones visuales recurrentes, induciendo a dudar si se deben sim-
plemente a la afectación de unos circuitos neuronales concretos o si
denotan la presencia de α-sinucleinopatía205,206. Cuando la EA pre-
domina en el hemisferio dominante puede cursar con afasia progre-
siva207,208, simulando inicialmente una variante del complejo Pick, y
algunos casos que se focalizan en el lóbulo parietal (unilateral o bi-
lateral) cursan con apraxia progresiva209,210 u otros síntomas de esa
localización. Aunque la demencia presente en algunos casos de en-
fermedad de la neurona motora se encuadra generalmente en el
complejo Pick, en una serie clinicopatológica de siete casos, dos
(28,5%) tenían EA211. Otros ejemplos de solapamiento entre entida-
des diversas lo encontramos en la observación de casos con síndrome
corticobasal debido a EA132,133 o a una combinación de DCB y EA212,
y lo mismo sucede en unos pocos casos de pacientes con síndrome
de PSP146-149. La posesión del alelo ε4 en el gen APOE podría facili-
tar el desarrollo de lesiones neuropatológicas de EA en esas taupa-
tías146,212. Por otra parte, en las variantes con lesiones combinadas
de EA y DCL es posible que los síntomas psicóticos sean tanto más
frecuentes cuanto mayor sea la concentración de cuerpos de Lewy y
menor la de ovillos neurofibrilares, de manera que en formas con
gran cantidad de ovillos las manifestaciones clínicas serían similares
a las de una EA típica180.
En definitiva, podemos decir que la EA tiene triple proteinopatía
(β-amiloide, τ, α-sinucleína)213 y puede manifestarse a través de un
cortejo sintomático variable que partiendo de la forma típica puede
solaparse en distinto grado con síntomas característicos del comple-
jo Pick (cuando hay más taupatía de lo habitual) o del complejo Lewy
(en función de la difusión y concentración de las lesiones con α-si-
nucleína asociadas), además de la variabilidad dependiente de asi-
metría entre hemisferios y en el eje anteroposterior. Esta heteroge-
neidad no debe extrañar conociendo la gran variabilidad de las
alteraciones genéticas asociadas ya conocidas (tablas 4 y 5). Por tan-
to, no parece descabellado abarcar todos los fenotipos bajo la deno-
minación de complejo Alzheimer.
COMPLEJO DE LA ATROFIA MULTISISTÉMICA
La atrofia multisistémica (AMS) es un proceso neurodegenerati-
vo esporádico del adulto, con pérdida neuronal y gliosis que afecta,
en combinaciones diversas e intensidad variable, al núcleo caudado,
putamen, pálido, sustancia negra (pars compacta), locus coeruleus,
núcleos pontinos, olivas inferiores, pedúnculos cerebelosos medios,
cerebelo, columnas intermediolaterales de la médula espinal (células
simpáticas preganglionares), núcleo de Onuf sacro y, en ocasiones, a
neuronas simpáticas posganglionares. En la AMS resultan patogno-
mónicas las inclusiones citoplasmáticas gliales214, abundantes en oli-
godendrocitos de la sustancia blanca, aunque también pueden en-
contrarse inclusiones citoplasmáticas neuronales215, sobre todo en
núcleos troncoencefálicos216. La α-sinucleína experimenta cambios
anormales, como, por ejemplo, una reducción de la solubilidad217,218,
formando filamentos y agregados; en este proceso intervienen de
forma variable la ubiquitina219,220, α-B-cristalina220,221, proteínas
14.3.3222-224, α y β-tubulina225 y τ hipofosforilada (τ-2)224-226,
que pueden hallarse en las inclusiones. La presencia de inclusiones
citoplasmáticas gliales es superior en los casos con mayor pérdida
neuronal y mayor duración de la enfermedad227 y al avanzar la
enfermedad se reduce su inmunorreactividad a la α-sinucleína,
predominando la de ubiquitina219.
Las manifestaciones clave para el diagnóstico clínico consisten
en combinaciones de síntomas del sistema nervioso autónomo, sín-
tomas cerebelosos y parkinsonismo (con menor respuesta a la levo-
dopa cuanto mayor sea la degeneración putaminal227-229). En oca-
siones la asociación sintomática es precoz y el paciente cumple
pronto criterios clínicos230, pero muchas veces uno de los síntomas
persiste aislado durante algunos años y resulta difícil establecer o no
Figura 2 Espectro de fenotipos que interrelacionan la
enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y
la demencia con cuerpos de Lewy (DCL). Cada enfermo se situaría
en un punto determinado del interior del triángulo. En los vérti-
ces: formas clinicopatológicas puras. En los rectángulos: formas
de transición. Aproximándose al vértice superior: parkinsonismo
más precoz y mayor eficacia de la levodopa. Aproximándose a los
vértices inferiores: demencia más temprana y mayor eficacia de
los anticolinesterásicos. Mayor proximidad al vértice izquierdo:
mayor alteración y más precoz de la capacidad de nuevo apren-
dizaje. Mayor proximidad al vértice derecho: mayor probabilidad
de síntomas psicóticos tempranos. DCLPS
: variante de la DCL con
placas seniles abundantes (sin ovillos neurofibrilares); DP1
y DP2
:
demencia parkinsoniana debida a la asociación de abundantes
cuerpos de Lewy corticales (DP1
) y en ocasiones alta concentra-
ción de placas de amiloide o/y ovillos neurofibrilares (DP2
); EACL
:
variante con cuerpos de Lewy de la EA.
EP
DP2
DP1
DCLEA
EACL
DCLPS
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llega a establecerse el diagnóstico clínico de AMS. Así ocurre en al-
gunos casos en que la atrofia cerebelosa se incrementa progresiva-
mente sin extensión de las lesiones (degeneración olivocerebelo-
sa)231,232, incluso sin inclusiones citoplasmáticas gliales y en
pacientes con atrofia olivopontocerebelosa esporádica en los que se
asocian síntomas de cerebelo y de tronco (ataxia, disartria, alteracio-
nes oculomotoras y, en ocasiones, signos de la vía corticoespinal),
pero no aparecen síntomas disautonómicos ni parkinsonismo233.
Existe una polarización por la que en unos pacientes predominan la
degeneración estriadonígrica (sobre todo del putamen) y los sínto-
mas rigidoacinéticos (AMS-P), mientras que en otros predominan la
degeneración de circuitos olivopontocerebelosos y la ataxia cerebe-
losa (AMS-C). En todo caso, en los pacientes con AMS se observa la
combinación de ambas formas en diverso grado cada una (degenera-
ción estriadonígrica 0-I-II-III + atrofia olivopontocerebelosa 0-I-II-
III)234, de manera que aproximadamente la mitad de los enfermos
muestran fenotipos intermedios (o combinados) entre las AMS-P y
AMS-C más puras227.
Cabe mencionar la existencia de AMS combinadas con entida-
des de otros complejos. Así, aunque la probabilidad de encontrar
cuerpos de Lewy parece similar a la observada en cerebros de con-
trol227, hay casos que comparten claramente la neuropatología de
AMS con la de enfermedad de Parkinson235 o de DCL236. También se
conocen casos aislados de asociación AMS con PSP, pudiendo mani-
festarse con el síndrome de AMS237 o de PSP238. Conviene recordar
que los síntomas disautonómicos pueden estar presentes en otras
enfermedades que cursan con parkinsonismo, como la DCL, pudiendo
en algunos casos generar un síndrome de AMS239.
En los enfermos con AMS-C, como en los que presentan lesiones
cerebelosas no degenerativas o una degeneración cerebelosa aislada,
se aprecian alteraciones cognitivas (síndrome cognitivo-conductual
cerebeloso240), especialmente manifestaciones de disfunción pre-
frontal (síntomas disejecutivos, reducción de la memoria verbal de
trabajo y pérdida de fluidez verbal)241-245; probablemente la intensi-
dad depende del grado de degeneración de la parte posterior de los
lóbulos cerebelosos y de la porción ventral del núcleo dentado240,246,
que se relacionan con la corteza prefrontal. Hace más de 20 años ya
se reconocía que uno de cada 3 o 4 pacientes con atrofia olivopon-
tocerebelosa esporádica desarrollaba demencia232,247. En la AMS-P la
alteración cognitiva, similar a la observada en la AMS-C248-252, pue-
de estar relacionada con la degeneración de partes del estriado más
intensamente conectadas con regiones corticocerebrales cognitivas,
como el núcleo caudado246, cuya atrofia es ostensible en la degene-
ración estriadonígrica de grado III234,253. Se han observado, raramen-
te, atrofia del lóbulo temporal y demencia en casos de AMS254-256 y
un caso de afasia progresiva con atrofia frontotemporal izquierda e
inclusiones citoplasmáticas gliales en la biopsia del lóbulo tempo-
ral257. En definitiva, la heterogeneidad en la topografía y gradación
de las lesiones neuropatológicas explica la variabilidad fenotípica de
estos síndromes, de modo que algunos pacientes sólo tienen altera-
ciones cognitivas sutiles o deterioro cognitivo leve sin demencia a lo
largo de toda su evolución241,242,244, mientras que unos pocos desa-
rrollan demencia, generalmente en estadios avanzados254,255,258,259.
Teniendo en cuenta que en casos con estudio neuropatológico o
de neuroimagen funcional260,261 pacientes con fenotipo clínico in-
completo de AMS tienen disfunción subclínica en estructuras anató-
micas distintas de las sintomáticas, parece razonable incluir todas las
formas clínicas esporádicas de esa área topográfica (AMS, síndromes
de atrofia olivopontocerebelosa esporádica sin parkinsonismo ni di-
sautonomía o sin inclusiones citoplasmáticas gliales, degeneraciones
cerebelosas aparentemente puras y parkinsonismos idiopáticos sin
cuerpos de Lewy ni ovillos neurofibrilares) dentro de un grupo cate-
gorial que podemos llamar complejo de la atrofia multisistémica.
COMPLEJO DE POLIGLUTAMINA
Existen enfermedades hereditarias ocasionadas por una muta-
ción dinámica en las que un triplete de nucleótidos aparece en una
secuencia con más repeticiones de las que son habituales en condi-
ciones normales en un gen determinado, dando lugar a la produc-
ción de una proteína anómala262. Entre estas enfermedades destaca
un grupo de nueve, en las que una repetición excesiva del triplete
CAG (citosina-adenina-guanina) induce la producción de una prote-
ína (diferente, según el gen afectado) que contiene una secuencia
larga de glutamina (poliglutamina) (tabla 9). Estas proteínas actúan
de forma más prominente en el núcleo que en el citoplasma y las al-
teraciones funcionales intracelulares que desencadenan son varia-
das. Se ha detectado una proteólisis anormal, con formación de
fragmentos tóxicos con poliglutamina que tienden a adquirir una
conformación espacial anormal y agregarse263,264; estos fragmentos
con poliglutamina interfieren en la expresión de otros genes
que intervienen en funciones celulares diversas (codificación de re-
ceptores o neurotransmisores, diferenciación celular, etc.)265, pertur-
bando en particular el proceso de transcripción266-272 e induciendo
apoptosis273-281; también se ha observado entorpecimiento del trans-
porte axonal271,282-284 y pérdida de eficacia de los sistemas de degra-
dación y eliminación de las proteínas defectuosas (tanto del sistema
ubiquitina-proteasoma285-291 como del lisosómico292). De esta ca-
dena de acontecimientos forma parte la formación de agregados, es-
pecialmente inclusiones intranucleares neuronales41,293-297, aunque
también pueden encontrarse en el citoplasma292,298-303 y en células
gliales293,299,301-303; de hecho, las inclusiones citoplasmáticas gliales
encontradas en algunos casos299,301-303 podrían considerarse un nexo
neuropatológico con la AMS, con la que comparten también simili-
tudes clínicas. Como ya ocurre con las lesiones intracelulares de otras
enfermedades neurodegenerativas, algunos autores piensan que es-
Tabla 9 Enfermedades con poliglutamina
Cromosoma Repeticiones Repeticiones
(locus) Proteína CAG CAG en la Herencia
normales enfermedad
EH 4p16.3 Huntingtina 6-34 36-121 AD
AEC-1 6p23 Ataxina 1 6-39 41-81 AD
AEC-2 12q 24.1 Ataxina 2 15-31 36-63 AD
AEC-3 14q 32.1 Ataxina 3 13-36 68-79 AD
AEC-6 19p13 Subunidad del canal 4-18 21-33 AD
de Ca++ *
AEC-7 3p14-p21.1 Ataxina 7 4-35 37-306 AD
AEC-17 6q27 TBP 25-42 44-63 AD
ADRPL 12p13.31 Atrofina 1 7-25 49-88 AD
AMBE Xq11-12 Receptor de andrógeno 9-36 38-62 Ligada a X
AD: autosómica dominante; ADRPL: atrofia dentado-rubro-pálido-luysiana; AEC: atro-
fia espinocerebelosa; AMBE: atrofia muscular bulbospinal (enfermedad de Kennedy,
neuronopatía bulbospinal); EH: enfermedad de Huntington; TBP: proteína de unión a
la secuencia TATA. * Subunidad α1A del canal del calcio dependiente de voltaje.
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tas inclusiones son nocivas304-307, mientras otros creen que no son
tóxicas por sí mismas y sólo representan el resultado final de unos
mecanismos defensivos de la célula41,308-310.
La proteína concreta que se forma condiciona el fenotipo clíni-
co, ya que las diferentes estructuras del sistema nervioso tienen una
vulnerabilidad particular para cada proteína con poliglutamina. Por
otra parte, el grado de expansión de la poliglutamina influye en la
extensión y la intensidad de la afectación y muchas veces en la edad
de presentación (inversamente proporcional al número de repeticio-
nes). Todas las enfermedades con poliglutamina se manifiestan den-
tro de un espectro clínico que abarca desde formas con alteración
motora bulboespinal (atrofia muscular bulboespinal-enfermedad de
Kennedy) o cerebelosa bastante pura (sobre todo la atrofia espinoce-
rebelosa 6 [AEC-6]) hasta formas con síndrome de Huntington bas-
tante puro (discinesia coreica, síntomas psiquiátricos y demencia).
Sin embargo, lo característico de estas enfermedades es presentar
combinaciones variadas de determinados síntomas (cerebelosos,
de primera o/y segunda neurona motora, extrapiramidales, de protu-
berancia, oculomotores, visuales, convulsivos, psiquiátricos y cogniti-
vos). Algunos síntomas, como la degeneración macular y retinopatía
pigmentaria, son selectivos (AEC-7), mientras que los síntomas cere-
belosos son los más comunes. En la enfermedad de Huntington (EH),
donde la afectación cerebral, y en particular estriatal311-313 y corti-
cal313,314, constituye lo más destacado, se encuentran alteraciones de
tronco encefálico315 y del cerebelo316-319, aunque sean subclínicas en
la mayoría de los casos. De igual modo, las AEC y atrofia dentado-
rubro-pálido-luysiana pueden ser diagnosticadas inicialmente como
EH320-324. Un ejemplo de la heterogeneidad fenotípica de estas en-
fermedades es la AEC-17, que cursa con cuadros clínicos que pue-
den inducir al diagnóstico de EH, enfermedad de Parkinson, EA o
AMS320-322,325,326. En el aspecto neuroquímico también existe sola-
pamiento entre fenotipos; la deficiencia gabaérgica de los enfermos
con síndrome cerebeloso se extiende a regiones extracerebelosas327
y, aunque los pacientes con parkinsonismo tienen mayor deficiencia
dopaminérgica, ésta también es detectable en AEC de predominio
cerebeloso328-330. Un ejemplo de que la alteración de un neurotrans-
misor no tiene una traducción clínica homogénea está representado
en la AEC-3, donde el defecto dopaminérgico produce síndrome de
piernas inquietas o trastorno de conducta asociado al sueño REM
con mayor frecuencia que en otras entidades similares331.
La alteración cognitiva es frecuente en este grupo de enferme-
dades332, y posible en todas ellas, aunque de grado variable incluso
entre los individuos con una misma enfermedad. En la mayoría de
los casos el trastorno es de tipo subcortical o frontosubcortical (al-
teraciones de la atención y tiempo de reacción, agilidad verbal y
motora, evocación mnésica, funciones visuoespaciales, funciones
ejecutivas y razonamiento abstracto)242,333-338 y posiblemente
guarda relación con el síndrome cognitivo-conductual cerebelo-
so240 mencionado en el apartado del complejo de la AMS y con la
afectación degenerativa de circuitos cerebrales corticosubcorticales
involucrados en las funciones cognitivas. En la EH y en la AEC-17 la
demencia puede constituir una manifestación destacada en esta-
dios evolutivos no avanzados; en AEC-2 y AEC-7 se presenta sobre
todo en quienes comienzan los síntomas de la enfermedad con me-
nor edad; en la atrofia dentado-rubro-pálido-luysiana y en la AEC-
3 hay quizá más variabilidad interindividual que en las otras enti-
dades, y en la AEC-1 y atrofia muscular bulboespinal la demencia es
infrecuente. No obstante, incluso en esta última, con síntomas fun-
damentalmente motores339,340, se han observado casos con demen-
cia de tipo frontotemporal341,342, induciendo a pensar en una posi-
ble asociación de ambas entidades, tal como ocurre entre la
enfermedad de la neurona motora y la demencia frontotemporal. Es
probable que en muchos casos con síntomas motores o del equili-
brio prominentes no se preste al deterioro cognitivo, cuando es
leve, la atención que debería merecer y, por tanto, resulte infra-
diagnosticado.
Atendiendo a los elementos comunes de la etiopatogenia, estas
enfermedades han sido englobadas bajo el término enfermedades
con poliglutamina. Si reconocemos que cada una muestra fenotipos
diversos, oscilando la edad de presentación y el grado de afectación
en cada una de las estructuras de cerebro-tronco encefálico-cerebe-
lo-médula espinal que resultan sensibles a las proteinopatías con po-
liglutamina, y reconocemos asimismo el solapamiento clínico exis-
tente entre ellas, parece razonable englobarlas más bien bajo el
concepto de complejo de poliglutamina.
EL ESPECTRO DE LAS DEMENCIAS DEGENERATIVAS
Factores genéticos y epigenéticos determinan mayor vulnerabi-
lidad de determinadas estructuras neuroanatómicas a cada proteino-
patía y por ese motivo las entidades con una misma proteinopatía
comparten aspectos clínicos. Como existen múltiples elementos ge-
néticos influyentes, una misma enfermedad muestra variantes en el
grado de afectación de las áreas cerebrales vulnerables y, por ende,
los pacientes con una misma proteinopatía muestran una serie de fe-
notipos intermedios, generándose un complejo clínico, tal como se
ha comentado en este artículo. En cada complejo pacientes con un
mismo síndrome pueden tener un sustrato histopatológico diferente
y, asimismo, personas con un sustrato neuropatológico pueden ma-
nifestar síndromes diversos en relación con las regiones cerebrales
con mayor densidad lesional.
En términos generales la presencia temprana de alteraciones de
la conducta social, síntomas disejecutivos y afasia progresiva nos ha-
cen pensar en una taupatía del complejo Pick, con componente fron-
tal en la neuroanatomía lesional y, como sustrato neuroquímico pri-
mordial, un desequilibrio monoaminérgico. En los pacientes del
complejo Lewy son más frecuentes los síntomas psicóticos, el parkin-
sonismo y el trastorno de conducta asociado al sueño REM, distribu-
yéndose las lesiones entre mesencéfalo, diencéfalo, estriado y corte-
za cerebral (afectándose notablemente la corteza occipital asociativa
y la amígdala), con deficiencias colinérgica y dopaminérgica predo-
minantes. En la EA típica se altera el complejo hipocámpico tempra-
namente y como resultado existe dificultad para el registro mnésico
de nueva información, con deficiencia colinérgica destacada; a con-
tinuación aparecen alteraciones semánticas y visuoespaciales debi-
das a la extensión del proceso neuropatológico a la corteza asociati-
va temporal y parietal inferior. En el complejo de la AMS se
combinan, en grado variable, signos de degeneración estriadonígrica
(con parkinsonismo y deficiencia dopaminérgica), de atrofia de los
circuitos olivopontocerebelosos (con ataxia y deficiencia gabaérgica
cerebelosa) y de afectación simpática preganglionar (con síntomas
disautonómicos y deficiencia noradrenérgica central). Por último, en
el complejo de poliglutamina las manifestaciones forman combina-
ciones variadas en un abanico que incluye síntomas cerebelosos, de
primera y/o segunda neurona motora, extrapiramidales, de protube-
rancia, oculomotores, visuales, convulsivos, psiquiátricos y cogniti-
vos; en el aspecto neuroquímico las alteraciones dopaminérgica y
gabaérgica son las más comunes.
A lo largo del artículo se ha podido comprobar que no existe
únicamente solapamiento entre las entidades de cada complejo, sino
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Figura 3 Dos esferas en las que se representan los cinco
complejos de las demencias degenerativas. Todos los complejos
tienen un área en común con cada uno de los demás. El conjun-
to constituiría el espectro de las demencias degenerativas. CA:
complejo Alzheimer; CAMS: complejo de la atrofia multisistémi-
ca; CL: complejo Lewy; CP: complejo Pick; CpG: complejo de poli-
glutamina. En las superficies de intersección se hallan variantes
que de algún modo ligan complejos adyacentes; referencias bi-
bliográficas en la tabla siguiente:
CP CL CAMS CpG
CA 35, 132-134, 2, 30-36, 45, 353-355 325, 349,
146-149, 46, 58, 59, 350
199, 200, 179-181,
207, 208, 356-358
212, 366-371
CP 134, 150-152 237, 238, 341, 342,
254-257
CL 235, 236, 325, 343-
239 348
CAMS 299, 301-
303, 326
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que existen fenotipos en cada uno (clínicos y neuropatológicos) que
muestran afinidad o elementos combinados con entidades de otro
complejo. De esta manera podemos encontrar nexos de unión entre
todos los complejos, formándose un espectro que contiene la inmen-
sa mayoría de las demencias degenerativas. Situados en la mente del
facultativo, si el paciente desarrolla inicialmente síntomas de la re-
gión prefrontal debe pensar en las entidades del complejo Pick, pero
debe saber que entidades tan diversas como la variante frontal de la
EA199,200 (del complejo Alzheimer) y algunos pacientes con atrofia
muscular bulboespinal341,342 (del complejo de poliglutamina) pueden
mostrar esos síntomas; el síndrome corticobasal también dirige nues-
tra atención al complejo Pick, pero ocasionalmente la EA132,133,212 y
la DCL134 pueden manifestar esta sintomatología; una afasia prima-
ria progresiva suele corresponder a una variante focal de la degene-
ración frontotemporal o de la DCB (ambas del complejo Pick), pero
una EA asimétrica puede manifestar una progresión inicial simi-
lar207,208; hemos visto cómo pacientes con enfermedades del com-
plejo de poliglutamina326 y otros con DCL y síntomas disautonómi-
cos239 pueden ser diagnosticados de AMS y enfermos pertenecientes
al complejo de poliglutamina pueden mostrar el síndrome de una
EA325 o de una enfermedad de Parkinson325,343-348 o combinación de
las lesiones neuropatológicas respectivas349,350. Cuando se asocia de-
mencia a síntomas de la neurona motora generalmente corresponde
a una variante de la DFT, pero también se conocen casos de EA211,351
y EH352, y los síntomas motores pueden deberse a enfermedad de la
neurona motora o atrofia muscular bulboespinal341,342, de modo que
el diagnóstico puede pertenecer a tres complejos distintos. Además
conocemos la existencia de pacientes que sufren formas combinadas
de enfermedades de complejos diferentes ([PSP + EA]146-149,
[PSP + DCL]150-152, [DCB + EA]212, [AMS + PSP]237,238, [AMS + enfer-
medad de Parkinson]235, [AMS + DCL]236, [AMS + EA]353-355).
Atendiendo a las lesiones histopatológicas, las formas que com-
binan altas densidades de cuerpos de Lewy y de lesiones de EA (pla-
cas seniles o placas y ovillos neurofibrilares)179-180,356-358 constituyen
un nexo entre el complejo Lewy y el complejo Alzheimer. Dentro del
complejo Alzheimer, los casos con taupatía prominente (variante
frontal199,200) aproximan la EA al complejo Pick. Asimismo, las enfer-
medades del complejo de poliglutamina que tienen inclusiones cito-
plasmáticas gliales parecen representar un nexo neuropatológico con
el complejo de la AMS299,301-303.
En el aspecto genético merecen mención, como ejemplo, las
mutaciones conocidas en el gen de la presenilina 1, que suelen
cursar con síndrome Alzheimer, pero también con síndrome fron-
totemporal359-365 o ambos a la vez35,366-370, y el sustrato neuropa-
tológico también puede corresponder a EA35,360,363,367,368, a DFT361
o a ambas366,371; en otras mutaciones en este mismo gen se com-
bina patología de β-amiloide y de α-sinucleína32-36; por tanto, la
presenilina 1 constituye un nexo entre los complejos Alzheimer,
Pick y Lewy.
En definitiva, las demencias degenerativas poseen una hetero-
geneidad tal que no pueden ser distribuidas como enfermedades
unitarias independientes, sino como complejos que engloban fenoti-
pos con afinidades clínicas, fisiopatológicas y neuropatológicas. A la
vez en cada complejo se identifican fenotipos que permiten estable-
cer un nexo con otros complejos y de este modo se genera un espec-
tro que engloba la inmensa mayoría de las demencias degenerativas
(fig. 3). Ubicar correctamente a cada enfermo en un punto del es-
pectro y en función de esa situación concreta planificar una pauta
terapéutica individualizada, constituye la destreza que deben adqui-
rir los facultativos involucrados en la neurología cognitiva.
CONCLUSIONES
La presencia de al menos una proteína anómala en el cerebro es
uno de los aspectos comunes en la patogenia de las demencias de-
generativas, y los diferentes circuitos cerebrales muestran una vul-
nerabilidad particular a cada proteinopatía. Múltiples condicionan-
tes genéticos (mutaciones determinantes y polimorfismos de
susceptibilidad) y epigenéticos que intervienen en combinaciones
diversas determinan una gran variabilidad en las proteinopatías, las
áreas cerebrales afectadas, las alteraciones neuroquímicas subyacen-
tes y las manifestaciones clínicas de los enfermos. La variabilidad es
tal que los enfermos no pueden ser clasificados en enfermedades ca-
racterizables por un síndrome clínico y un sustrato histopatológico.
En la práctica observamos numerosas variantes fenotípicas que, den-
tro de un complejo, comparten afinidades clínicas e histopatológicas,
oscilantes desde unos vértices (las formas típicas de las enfermeda-
des descritas inicialmente) y todos los puntos que los separan (for-
mas intermedias). Además existen fenotipos de solapamiento entre
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complejos distintos, lo que nos conduce a reconocer la existencia de
un espectro que engloba la gran mayoría de las demencias degene-
rativas.
Esta nueva visión del tema requiere un cambio en la manera de
pensar del clínico, del neuropatólogo y del investigador. Los diagnós-
ticos no deberían ceñirse a criterios rígidos, siendo más conveniente
contar con patrones flexibles (clínicos y basados en marcadores ge-
néticos, bioquímicos y de neuroimagen) que, dentro de una esfera (el
espectro) que contiene otras con fragmentos compartidos (los com-
plejos), permita situar a cada paciente en un punto de esa nebulosa
(fig. 3). Aspectos de farmacogenética y otros inherentes a la variabi-
lidad en la patología molecular de cada enfermo determinarán en
cada complejo la existencia de subgrupos de pacientes más o menos
respondedores a un mismo tratamiento (sintomático o neuroprotec-
tor), incluso subgrupos en los que estarían indicados tratamientos
diferentes. El tratamiento farmacológico debería ajustarse de forma
individualizada a la situación de cada enfermo dentro del espectro.
Por otra parte, en la investigación de marcadores diagnósticos y tra-
tamientos deberían reclutarse grupos homogéneos de enfermos para
evitar sesgos e incrementar la eficacia del trabajo. Esto significa se-
leccionar a pacientes con variantes concretas de cada complejo, por-
que de este modo se van a identificar en la consulta dentro de poco
tiempo si el progreso científico y técnico continúa la pendiente de
ascenso de los últimos años.
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