1) Las células inmunitarias innatas como los macrófagos, eosinófilos y células linfoides innatas juegan un papel importante en la regulación de la función del tejido adiposo y el metabolismo sistémico. 2) En la obesidad, la composición de las células inmunitarias en el tejido adiposo cambia hacia un fenotipo más proinflamatorio, contribuyendo a la inflamación del tejido adiposo, la resistencia a la insulina y otras complicaciones metabólicas. 3) Los

1. Kyoung-Jin Chung1,2,3 & Marina Nati3 & Triantafyllos Chavakis1,2,3 & Antonios Chatzigeorgiou3
Los adipocitos marrones derivan de un tipo de célula progenitora que
se comparte con el músculo esquelético y se caracteriza por la
expresión de Myf5, mientras que los precursores de adipocitos blancos
son Myf5-negativos [5, 7, 8]. De interés, varias líneas de evidencia
sugieren que tras la exposición al frío o la estimulación adrenérgica, el
AT blanco también puede contribuir a la termogénesis y la disipación
de energía debido a la presencia de una población de adipocitos
blancos con propiedades "parecidas al marrón" (designadas como
"beige"). o adipocitos “brillantes”) que expresan UCP1 [7, 9–12]. Esta
población deriva del precursor común de adipocitos blancos o de la
transdiferenciación de adipocitos blancos en beige [13, 14]. La
adipogénesis beige favorece el gasto energético y la sensibilidad a la insulina AT.
Sin embargo, esta importante función homeostática del AT magro se
ve disminuida en la obesidad [15, 16].
Resumen
grasa perivascular e intermuscular, con respecto a su impacto en la
fisiología de todo el cuerpo o de los órganos acompañantes [3, 4].
Estudios recientes también han llamado la atención sobre el AT marrón
(BAT), que funciona en la termogénesis adaptativa inducida por el frío
y la disipación de energía, en gran parte debido a la expresión de la
proteína desacopladora 1 (UCP1) [5–7]. Se cree que los adipocitos
blancos y marrones surgen de diferentes precursores de adipocitos.
Las células inmunes están presentes en el tejido adiposo (AT) y regulan su función. En condiciones magras, las células inmunitarias
predominantemente de inmunidad tipo 2, incluidos los eosinófilos, los macrófagos antiinflamatorios similares a M2 y las células linfoides innatas 2,
contribuyen al mantenimiento de la homeostasis metabólica dentro de la AT. En el curso de la obesidad, las células inmunitarias proinflamatorias,
como los macrófagos similares a M1, prevalecen en la AT. La inflamación en la TA obesa se asocia con el desarrollo de complicaciones
metabólicas como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Por lo tanto, la diafonía entre células inmunitarias y
adipocitos en la AT es un regulador importante de la función de la AT y del metabolismo sistémico. Discutimos aquí esta diafonía con un enfoque
especial en el papel de las células inmunitarias innatas en la inflamación AT y la homeostasis metabólica en la obesidad.
El rápido aumento de la prevalencia mundial de la obesidad y la
diabetes, especialmente durante las últimas dos décadas, impulsó una
intensa investigación sobre la biología de la TA. Esta investigación
reveló que el AT no solo representa un mero tejido de almacenamiento
de grasa, sino que ejerce varias funciones metabólicas y endocrinas [1, 2].
Además, diferentes depósitos de grasa ubicados en diferentes sitios
del cuerpo pueden tener distintas funciones. Hasta la fecha, la mayoría
de los estudios se han centrado en la TA subcutánea y omental.
Como órgano de almacenamiento de energía, el AT controla el
equilibrio entre la lipogénesis y la lipólisis. Durante la lipólisis, los
triglicéridos se hidrolizan en glicerol y ácidos grasos libres, que a su
vez pueden ser utilizados por otros tejidos [4, 17]. Además de estas
funciones metabólicas fundamentales, la TA es una fuente de varias
moléculas similares a hormonas que influyen en la función de múltiples
órganos y sistemas [2]. Por ejemplo, la leptina, un péptido derivado de
AT envía señales al cerebro para regular la ingesta de alimentos y el
gasto de energía [18, 19]. Adiponectina, otra proteína secretada
Palabras clave Tejido adiposo. Inflamación . Obesidad . Inmunidad innata . Macrófagos. Eosinófilos. Células linfoides innatas
depósitos. Por el contrario, se sabe menos sobre la función de otros
depósitos de grasa, como el mesentérico, perirrenal, epicárdico,
Instituto de Química Clínica y Medicina de Laboratorio, Facultad de
01307 Dresde, Alemania
Reseñas en trastornos endocrinos y metabólicos (2018) 19:283–292
https://doi.org/10.1007/s11154-018-9451-6
* Triantafyllos Chavakis
Triantafyllos.Chavakis@uniklinikum-dresden.de
# Springer Science+Business Media, LLC, parte de Springer Nature 2018
Dresde, Alemania
Medicina, TU Dresden, Fetscherstrasse 74,
* Kyoung-Jin Chung Kyoung-
Jin.Chung@uniklinikum-dresden.de
Publicado en línea: 19 de junio de 2018
Hospital Universitario y Facultad de Medicina, TU Dresden,
Instituto Paul Langerhans Dresden del Centro Helmholtz de Munich,
Triantafyllos Chavakis y Antonios Chatzigeorgiou contribuyeron igualmente a este
trabajo.
Centro Alemán para la Investigación de la Diabetes (DZD
eV), Neuherberg, Alemania
Células inmunes innatas en el tejido adiposo
1 Introducción: Las propiedades endocrinas
del tejido adiposo (AT)
2
1
3
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2. 3.1 Macrófagos
[revisado en [2, 19, 24]]. Por ejemplo, FGF21, una hepatocina
delgado u obeso- de la AT y puede contribuir a la regulación de su
desarrollo de aterosclerosis [50]. Además de la inflamación AT
Inflamación AT en la obesidad y desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes
tipo 2 y enfermedad cardiovascular [24, 29–31].
disfunción metabólica y resistencia a la insulina en AT [1, 24, 28,
y células linfoides innatas (ILC), así como células de inmunidad adaptativa
(células B y T) [24, 29–31]. En el estado magro,
el Fetuin-A derivado del hígado actúa como un inhibidor de la señalización de la
insulina y reduce la secreción de adiponectina [25, 26].
45] (Fig. 1). Por ejemplo, la eliminación específica de adipocitos de JNK1 en
y la enfermedad cardiovascular también puede verse reforzada por alteraciones
demostrado que el fenotipo y la función, incluida la citoquina
en las células inmunitarias innatas y sus progenitores en la médula ósea
otras células también residen en el AT, incluidas las células endoteliales
enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad, mientras que otras
disfunción. En los siguientes párrafos, resumimos y
las citoquinas tipo 2, como IL-4, IL-5, IL-13 e IL-33 pueden contribuir al
mantenimiento de la homeostasis metabólica de la AT
al progreso de la aterosclerosis y NAFLD [47-49]. alterado
la obesidad, la composición de las células inmunitarias y la función de la AT
tanto la inmunidad innata como la adaptativa [1, 5]. La célula inmune
inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), que inhibe la fibrinólisis y
acelera el desarrollo de enfermedades relacionadas con la obesidad
la adiponectina y el aumento de los niveles de leptina pueden promover la
cambia a un fenotipo más proinflamatorio que media
la composición del AT puede cambiar dependiendo de la etapa -
En los últimos 10 a 15 años, varios estudios apuntaron a un vínculo entre
disfunción, inflamación de la pared arterial y por lo tanto la
funcionan en condiciones de obesidad y obesidad.
propiedades metabólicas y endocrinas [5, 28].
que se induce con el ayuno puede estimular la lipólisis de AT, mientras que
Los macrófagos del tejido adiposo (ATM) son la población de células inmunitarias
predominante en la AT, especialmente en condiciones de obesidad [55]. Los
estudios que utilizan modelos animales de obesidad han
El AT contiene células de la inmunidad innata, incluidos macrófagos, neutrófilos,
células dendríticas, eosinófilos, asesinos naturales
40–43]. La inflamación de AT y la desregulación metabólica relacionada con la
obesidad también están asociadas con el desarrollo de la enfermedad del hígado
graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) y la aterosclerosis [44,
que pueden relacionar la obesidad con el síndrome metabólico y la enfermedad
cardiovascular, el círculo vicioso entre obesidad/dislipemia
células inmunitarias de inmunidad tipo 2, como las activadas alternativamente
Los glucocorticoides aumentan de forma aguda la actividad de BAT en humanos,
de la AT tiene un papel protector contra la resistencia a la insulina y
mientras que la exposición crónica a ellos suprime la termogénesis de BAT [27].
En particular, además de los adipocitos y sus progenitores,
ratones protegidos de la esteatosis hepática inducida por la dieta y la resistencia
a la insulina a través de la reducción de la secreción de IL-6 derivada de AT
[46]. En estudios humanos, el grado de adiposidad visceral y la frecuencia
macrófagos similares a M2, eosinófilos e ILC y sus productos,
de macrófagos infiltrados en el obeso AT se correlacionan significativamente
en partes mediada por cambios en su metabolismo celular, especialmente el
metabolismo del colesterol [51-54]. Juntas, la inmunidad innata regula
inequívocamente la función de la AT y, en condiciones de obesidad, las células
inmunitarias innatas contribuyen a la inflamación de la AT y a la AT.
los péptidos, como la resistina y la visfatina, también pueden modular la
señalización de la sulina [20–22]. Es importante destacar que el AT también produce
en vasos, células del sistema nervioso simpático y células de
y sensibilidad a la insulina [32-39]. Por el contrario, en el curso de
secreción de adipoquinas por parte del AT obeso que conduce a una disminución
discutir el papel de las células inmunitarias innatas en la regulación de AT
aterosclerosis [23]. Varios factores pueden regular la función de AT
2 El microambiente inmunitario de la TA
en salud y enfermedad
3 Células inmunitarias innatas y función AT
enfermedad cardiovascular. Además, la producción AT de PAI-1 y leptina
se asocia al desarrollo de aterosclerosis relacionada con la obesidad.
Por el contrario, la Fetuina-A asociada a NAFLD y la dislipidemia también pueden
contribuyen a la resistencia a la insulina AT y al desarrollo de la aterosclerosis.
Fig. 1 Inflamación de AT, EHGNA relacionada con la obesidad y enfermedades cardiovasculares
Rev Endocr Metab Trastorno (2018) 19: 283–292
284
enfermedad. El consumo excesivo de energía conduce a la expansión de AT y, posteriormente, a
AT: tejido adiposo; IL: interleucina; NAFLD: hígado graso no alcohólico
enfermedad; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1; TNF: necrosis tumoral
En inflamación y resistencia a la insulina. En este entorno, los adipocitos
y las células inmunitarias que se acumulan secretan mediadores proinflamatorios como
factor
como IL-6, TNF e IL-1ÿ, contribuyendo así al desarrollo de
inflamación sistémica y promover la aparición de NAFLD y
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3. Rev Endocr Metab Trastorno (2018) 19: 283–292 285
también podría contribuir a su acumulación en los obesos AT.
factor Krüppel-like factor 4 (KLF4) así como el interferón
marcador de división Ki67, en comparación con los de lean
de monocitos de tipo salvaje en ratones deficientes en MCP-1, se redujo la
acumulación de macrófagos en el AT, en comparación con
por lo tanto, la mejora de la inflamación AT [83]. Nosotros recientemente
ex en el obeso AT. VCAM-1 (Adhesión de células vasculares
obesos AT, los macrófagos de tipo M1 clásicamente activados predominan y
pueden contribuir a la formación de "estructuras en forma de corona" que son
estructuras, donde los macrófagos rodean a los moribundos
estudio demuestra que las lipoproteínas de muy baja densidad
fenotipo contribuyen colectivamente al desarrollo y
que se definen como células F4/80+ CD11cÿ CD206+ y expresan
las células marcadas eran similares a M1 en el AT de animales delgados [68].
expresado en cajeros automáticos humanos. La inhibición de CXCL5 o de su
receptor, CXCR2, dio como resultado una protección frente a la resistencia a la
insulina inducida por la obesidad [82].
hepatocitos y miocitos, y puede inhibir la señalización de insulina
en la obesidad [84]. Cabe destacar la proliferación local de cajeros automáticos
el ligando 5 de quimiocina (motivo CC) (CCL5, RANTES) y su
receptor activado por proliferador de peroxisomas ÿ o ÿ (PPARÿ o
involucrado en la degradación de proteínas, dio como resultado una expansión
deficiente de AT en condiciones de dieta normal y una desregulación metabólica
exacerbada en condiciones de dieta alta en grasas (HFD) [57].
motivo) receptor 2 (CCR2), está elevado en el AT de ambos obesos
aumentado en cajeros automáticos de ratones y humanos obesos, se ha
Los ratones con deficiencia de VLDLR mostraron una mejor sensibilidad a la insulina
monocitos marcados con deficiencia de CCR2 en ratones obesos de tipo salvaje o
La eliminación hematopoyética de Netrin-1 mejoró la sensibilidad a la insulina al
promover la salida de macrófagos del AT y
reclutamiento de monocitos circulantes, así como por proliferación local de
macrófagos [55, 68, 74]. Los mecanismos que regulan el reclutamiento de
macrófagos no se conocen por completo. Varios
la función pro-termogénica de los macrófagos activados alternativamente también
ha sido cuestionada [63]. En cambio, en el
los rófagos y los adipocitos en el AT median la retención del
la AT [81]. Además, el ligando 5 de CXC (CXCL5), es altamente
tolerancia defectuosa a la glucosa [71, 72]. Además, una reciente
el AT es rico en macrófagos similares a M2 activados alternativamente
un fenotipo similar a M1 en AT obesos, mientras que solo el 20% de los
activación proinflamatoria y polarización en un M1-like
protegido de la inflamación AT y la disfunción metabólica
que pueden actuar directamente sobre los adipocitos o sobre otras células, como
otros estudios no mostraron ningún papel de MCP1 para la acumulación de
macrófagos en el AT [78, 79]. Además del eje MCP-1/CCR2,
ausencia de Trib1 en células hematopoyéticas, una proteína adaptadora
quimioatrayente de macrófagos que se une a la quimiocina (CC
de polarización de macrófagos en el AT. Eliminación específica de
La acumulación de macrófagos en AT en la obesidad está mediada por
de cajeros automáticos. En este contexto, Netrin-1, cuya expresión es
En consecuencia, los ratones trasplantados con médula ósea de
cambios ambientales del tejido en el que residen. En
a través de las células endoteliales [80]. En línea con estos resultados,
en la obesidad inducida por la dieta [73].
resistencia y mostró una infiltración reducida de macrófagos en
Marcadores asociados a macrófagos M2 en el AT y exhibidos
difieren de los de los cajeros automáticos presentes en el lean AT. En ratones delgados,
o ratones obesos, alrededor del 80% de los macrófagos marcados se muestran
retención en el AT en condiciones obesas y la proliferación local de macrófagos
en el AT obeso así como el
Varios mecanismos han sido implicados en la regulación
o inactivación farmacológica de la integrina ÿ4 en ratones
secretan citocinas proinflamatorias como TNF e IL-1ÿ,
en adipocitos o CCR2 en macrófagos se asocia con una acumulación reducida de
macrófagos en el AT y mejora en la resistencia a la insulina de ratones obesos
inducidos por dieta [75, 77]. Sin embargo,
Por ejemplo, la deficiencia de cajeros automáticos similares a M2 en ratones debido a la
AT local y resistencia sistémica a la insulina en la obesidad (fig. 2).
proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), un monocito/
el reclutamiento de monocitos/macrófagos, las interacciones célula-célula dentro
del AT también podrían contribuir a la acumulación
Los macrófagos pueden cambiar su fenotipo en respuesta a
ATMs y estimula la adhesión y transmigración de monocitos
AT y facilita la polarización similar a M1 tras la unión de VLDL.
obesidad inducida por la dieta [69, 70]. Además, la transcripción
Los cajeros automáticos en ratones obesos mostraron niveles elevados de la célula
experimentos de transferencia adoptiva de monocitos marcados en magro
el factor regulador 4 (IRF4) está involucrado en la polarización de macrófagos de
tipo M2. Los ratones obesos con deficiencia mieloide específica de KLF4 o IRF4
mostraron una expresión reducida de
Los ratones con deficiencia de CCR5 están protegidos de la insulina inducida por la obesidad
firmas, de cajeros automáticos derivados de obesos AT sustancialmente
ratones [74]. En conjunto, el reclutamiento de macrófagos hacia y
demostró que las interacciones adhesivas directas entre mac
La molécula-1) está sobrerregulada en adipocitos en condiciones obesas e
interactúa con la integrina ÿ4 en los macrófagos promoviendo la retención de esta
última en la TA obesa. Genético
adipocitos [56, 64, 65]. Macrófagos similares a M1 en obesos AT
los respectivos ratones quiméricos de control [68]. Eliminación de MCP-1
la citocina antiinflamatoria IL-10 [40, 56]. Los macrófagos similares a M2
contribuyen a la homeostasis metabólica en el AT magro.
(VLDL) receptor (VLDLR) está elevado en cajeros automáticos de obesos
perpetuación de la inflamación AT, que a su vez promueve
las quimioquinas han sido implicadas en este proceso. Expresión de
Aunque el AT obeso secreta quimioatrayentes que desencadenan
[46, 66, 67].
El receptor CCR5 se ha implicado en el reclutamiento de macrófagos para AT. En
humanos, CCL5 está altamente expresado en obesos.
PPARÿ) en las células mieloides da como resultado una alteración de la
polarización de los macrófagos de tipo M2 y un deterioro de la resistencia a la insulina en
Además, los macrófagos similares a M2 y la señalización de citoquinas tipo 2
pueden contribuir a la homeostasis de AT, incluida la termogénesis y la
adipogénesis beige, en condiciones de esbeltez, ayuno intermitente o restricción
calórica [32, 33, 35, 58–62], aunque
ratones y humanos [75, 76]. En experimentos de transferencia adoptiva de
implicado como mediador de la retención de macrófagos en el AT.
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4. 3.2 Neutrófilos 3.3 Células dendríticas
Los macrófagos similares a M1 contribuyen a la formación de "estructuras similares
a coronas" y secretan TNF e IL-1ÿ que perpetúan la inflamación AT y la resistencia
a la insulina, junto con la elastasa y la MPO producidas por los neutrófilos. Además,
la AT obesa inflamada libera quemerina, que respalda el reclutamiento de pDC y
promueve aún más la inflamación de la AT y la resistencia a la insulina. AT: tejido
adiposo; EL: elastasa; IFN-ÿ: interferón gamma; IL: interleucina; ILC-1: células
linfoides innatas tipo 1; MPO: mieloperoxidasa; NAFLD: enfermedad del hígado
graso no alcohólico; NK: células asesinas naturales; Neu: neutrófilos; pDC: células
dendríticas plasmacitoides; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1; TNF:
factor de necrosis tumoral
Rev Endocr Metab Trastorno (2018) 19: 283–292
Fig. 2 Papel de las células inmunitarias innatas en la promoción de la inflamación
de AT relacionada con la obesidad y la resistencia a la insulina. Los macrófagos
AT se acumulan durante la obesidad debido a la proliferación local y al reclutamiento
de monocitos circulantes. Las células NK activadas, ILC1 y los neutrófilos liberan
factores proinflamatorios, como IFN-ÿ, TNF y elastasa, lo que promueve la
polarización de los macrófagos AT hacia un fenotipo similar a M1.
286
Los neutrófilos no solo secretan proteasas sino que también producen
mieloperoxidasa (MPO). MPO cataliza la conversión de H2O2 en ácido
hipocloroso (HClO) y dióxido de nitrógeno (NO2), que pueden matar
patógenos durante la infección. Además, la MPO contribuye a la
inflamación en varios tejidos [88, 89].
Las células dendríticas (DC) son una población heterogénea de células
presentadoras de antígenos que vinculan la inmunidad innata con la
adaptativa. Las DC se clasifican en dos subtipos, DC plasmocitoides
(pDC) y DC convencionales (cDC) [91]. En modelos animales de
obesidad, las pDC (definidas como CD11b-CD11c + B220+) y las cDC
(definidas como CD11b + CD11c+) aumentan en la AT y el hígado [92].
Es importante destacar que los ratones con deleción de Flt3l (ligando de
tirosina quinasa 3 relacionado con Fms) que carecen de DC mostraron
un número reducido de macrófagos en el AT y el hígado, así como una
mejor sensibilidad a la insulina en la obesidad inducida por la dieta. La
administración de Flt3l recombinante a estos ratones revirtió este fenotipo [92].
Los neutrófilos son las primeras células que se reclutan en el sitio de una
inflamación aguda. Se infiltran en el AT ya 3 días después del inicio de
una alimentación HFD en ratones [41]. El reclutamiento temprano de
neutrófilos en el AT está mediado por la fosfolipasa A2ÿ citosólica
(cPLA2ÿ). En consecuencia, la administración de oligonucleótidos
antisentido específicos de cPLA2ÿ en ratones impidió el reclutamiento de
neutrófilos en el AT [85]. En consonancia con un mayor número de
neutrófilos, la elastasa derivada de neutrófilos también está elevada en
los obesos con TA [41]. La eliminación genética o la inhibición
farmacológica de la elastasa de neutrófilos redujo el número de neutrófilos
y macrófagos similares a M1 en la TA, lo que resultó en una mejora de la
TA y la sensibilidad a la insulina hepática en la obesidad inducida por la
dieta [41, 86]. Curiosamente, la elastasa de neutrófilos puede inducir
directamente la resistencia a la insulina al degradar el sustrato del receptor
de insulina 1 (IRS1) en adipocitos y hepatocitos [41, 86]. Además, la
elastasa de neutrófilos regula la señalización de la proteína quinasa
activada por AMP (AMPK) mediante la modulación de los niveles de
adiponectina de alto peso molecular (HMW), que es biológicamente activa
forma de adiponectina en suero. La supresión genética o la inhibición
farmacológica de la elastasa de neutrófilos en la obesidad preservó los
niveles de adiponectina HMW en suero, aumentando así la activación de
AMPK y la oxidación de ácidos grasos en el hígado y BAT [86]. Además,
la elastasa de neutrófilos podría mejorar la mielopoyesis en la médula
ósea. Los ratones alimentados con HFD durante 3 días mostraron una
mayor diferenciación de los progenitores mieloides en neutrófilos y
monocitos en la médula ósea, mientras que se detectaron cantidades
más altas de neutrófilos y monocitos en la sangre y el bazo. Después de
una alimentación de 7 días, estas células se infiltraron en el AT [87]. En
este sentido, la deficiencia de elastasa de neutrófilos en ratones perjudicó
la mielopoyesis de emergencia inducida por HFD [87].
También se han observado niveles y actividad de MPO aumentados en
los AT obesos, que se originan a partir de neutrófilos infiltrados.
De manera consistente, la inactivación genética o farmacológica de MPO
protegió a los ratones de la resistencia a la insulina relacionada con la
obesidad [90]. Curiosamente, la MPO modifica la función del receptor de
insulina-ÿ (IR-ÿ) a través de la nitración de tirosina, lo que lleva a una
reducción tanto en los niveles totales como fosforilados de esta proteína
en la TA obesa. Por el contrario, la eliminación de MPO in vivo disminuyó
la nitración de tiroseno de IR-ÿ y promovió la sensibilidad a la insulina
[90]. En conclusión, el reclutamiento de neutrófilos en la AT y la posterior
liberación de elastasa y MPO en la AT en las primeras etapas de la
obesidad contribuyen al desarrollo de la inflamación de la AT y la
resistencia a la insulina.
En individuos obesos, se ha informado una correlación entre los niveles
de MPO y el grado de inflamación sistémica [89].
Un estudio reciente que utilizó otro tipo de ablación de DC inducida
genéticamente apoyó aún más el papel de las DC en la obesidad inducida
por la dieta. Específicamente, la eliminación específica de DC de E2-2,
un regulador transcripcional del linaje pDC, en ratones se asoció con la
protección contra la resistencia a la insulina inducida por la dieta [93]. En
este sentido, el agotamiento específico de las CD positivas para perforina
condujo a un aumento de peso y a una desregulación metabólica incluso bajo
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5. Rev Endocr Metab Trastorno (2018) 19: 283–292 287
expresión de IL-4 derivada de eosinófilos en el AT, promoviendo así la vía
dependiente de la inmunidad tipo 2 de aumento
[35]. Este fenómeno se atribuyó al mantenimiento dependiente de eosinófilos de
macrófagos similares a M2 activados alternativamente en el AT, que a su vez
contribuyen a la preservación
disminución significativa de las poblaciones relacionadas con la inmunidad de tipo
2 antes mencionada [37]. En esta línea, ILC2 son los principales instigadores de
la adipogénesis beige, al promover la expansión y
poblaciones de células inmunitarias, los eosinófilos son reguladores importantes
Es importante destacar que los eosinófilos y los macrófagos M2 promueven
la sensibilidad a la sulina no solo al preservar el efecto antiinflamatorio
eosinófilos en función AT, eosinófilos e inmunidad tipo 2
Vía dependiente de IL-5 [98]. HFD reduce la abundancia de eo sinófilos no solo
en el AT [35], sino también en el intestino [99],
definidas como células CD3-NK1.1+ y pueden destruir células infectadas o tumorales
receptor 1 (CMKLR1), se encontró que estaba regulado al alza en el
3 subtipos, a saber (i) ILC1, que son activados por IL-12, IL 15 e IL-18 y secretan
IFNÿ y TNF, (ii) ILC2, que son
producir altas cantidades de IFN-ÿ, contribuyendo así a la
consecuencias de la obesidad, lo que implica que los mecanismos subyacentes a
los efectos mediados por eosinófilos en la homeostasis de AT
ejercicio y en la AT tras la exposición al frío, estimula
en adipocitos [38]. Las células CD8+ en el AT pueden inhibir el beige
En inflamación. Por el contrario, pero consistentemente, los ratones con
Modo dependiente de CMKLR1 [94] (Fig. 2). Por lo tanto, AT-derivado
homeostasis [36]. En este contexto, IL-25 e IL-33 median la
Los eosinófilos son granulocitos implicados principalmente en la alergia
hipertensión relacionada con la obesidad al estimular la liberación de
números de macrófagos en el AT, ya que la ablación de ILC2 resultó en un
A pesar de su bajo número en el AT, en comparación con otros
Además, la eliminación de CCR7 en ratones resultó en un número reducido de
CD en AT y previno la inflamación de AT relacionada con la obesidad y la
resistencia a la insulina [96]. Estos hallazgos apuntan a un papel distinto de las
CD en la inflamación de AT relacionada con la obesidad.
forma dependiente de los receptores adrenérgicos [100].
actuando directamente o a través de células linfoides innatas (ILC) en un
factores de transcripción T-bet y Nfil3 [109]. En obesidad, ILC1
actuar como un quimioatrayente para pDC que expresan quimiocinas
expansión clonal [104, 105]. Hasta ahora, se clasifican en
células que también dan origen a las células B y T [110, 111]. Las células NK son
similar a una meteorina, una miocina que se induce en el músculo al
presentes en condiciones pobres no revirtió el metabólico
AT independientemente de IL-4, a través de la secreción de péptidos de metionina
encefalina que estimulan directamente la expresión de UCP-1
Los explantes pueden estimular la migración de pDC humanos en un
IL-17 e IL-22 [104, 105]. Recientemente, se ha identificado que ILC2 predomina
en la AT blanca magra y contribuye a la AT.
intolerancia a las grasas y a la glucosa acompañada de agravamiento
interés, los eosinófilos existentes en los depósitos de tejido adiposo perivascular
ejercen un efecto anticontráctil y por lo tanto protegen de
Las ILC son una familia recientemente identificada de células inmunitarias innatas que
ILC2, suprimiendo así la acumulación mediada por ILC2 de
adiponectina y óxido nítrico de adipocitos en un ÿ3-
por IL-12, mientras que su acumulación en la AT depende de la
en el AT, que es indispensable para mantener el número de macrófagos similares
a M2 en el AT tanto en condiciones sanas como obesas [35]. IL-33 en el AT
también puede activar eosinófilos,
Chemerin (gen 2 inducido por tazaroteno), una adipoquina que puede
sin embargo, no expresan receptores antigénicos ni se someten a
sus precursores derivan del progenitor linfoide común
a un HFD, los ratones deficientes en eosinófilos exhibieron un aumento del cuerpo
adipogénesis beige, que confiere una mayor capacidad de disipación de energía
a la magra AT [10, 32, 38, 101]. Curiosamente,
Restauración mediada por IL-5 de los eosinófilos AT a sus niveles
Además, ILC2 puede activar la adipogénesis beige en el blanco
95]. Quemerina secretada en los sobrenadantes de humanos obesos AT
Además, tras la activación por IL-12, IL-15 e IL-18, las células NK
y (iii) ILC3 que son activados por IL-1ÿ e IL-23 y liberan
y promover la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad [109].
contribuyen aún más al desarrollo de enfermedades metabólicas. De
Además, IFNÿ antagoniza la inducción de IL-33 mediada por
fenotipo metabólico, en comparación con ratones normoeosinofílicos
termogénesis beige [33]. A pesar del papel protector de
representan el análogo celular innato de las células T colaboradoras CD4+;
de la homeostasis de la glucosa AT. De hecho, los eosinófilos producen IL-4
células T reguladoras en el AT [108]. ILC1 en el AT están activados
condiciones de estado estacionario a través de un repertorio de células T alterado [42].
Las células NK son una parte celular integral de la inmunidad innata, aunque
de la homeostasis de AT. Wu et al. demostró que, cuando se expone
estado de la AT, sino también al facilitar la termogénesis y
puede exacerbar la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y la fi brosis en el
hígado [102]. Cabe destacar que un estudio reciente mostró que
diferenciación beige de células progenitoras adiposas bipotenciales PDGFRÿ+ en
una forma dependiente de la señalización de IL-4 [34].
circulación de individuos obesos en comparación con los delgados [94,
lo que conduce a un aumento de la permeabilidad intestinal, que puede
células sin cebado previo mediante la liberación de perforina y granzimas.
activado por IL-25 e IL-33 y expresa IL-4, IL-5 e IL-13
polarización de los macrófagos hacia un fenotipo similar a M1
son complejos y parcialmente inexplorados [103].
adipogénesis de una manera dependiente de IFNÿ, en parte al afectar
negativamente el número total de ILC en el AT [107].
hipereosinofilia inducida por helmintos mostró una mejora
la quemerina probablemente apoya el reclutamiento de DC a la AT en la obesidad.
Presencia de ILC2 en el AT [37, 106]. Al secretar IL-5 e IL 13, ILC2 facilita el
mantenimiento de eosinófilos y M2-like
reacciones y en la inmunidad contra las infecciones parasitarias [97].
3.5 Células linfoides innatas (ILC)
3.6 Células asesinas naturales (células NK)
3.4 Eosinófilos
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6. 4 Observaciones finales
Referencias
población celular en el curso de la obesidad [43, 117]. A su vez, NK
15 años, sugiere una contribución crítica de las células del sistema innato
los números disminuyen con la pérdida de peso quirúrgica o conservadora
explicar el papel más importante de las células NK en el epidídimo
1007/164_2015_8.
de este proceso aún no se comprenden bien. Por ejemplo, reciente
la AT, propagando así aún más la inflamación de la AT y la resistencia a la
insulina [117].
además de la AT subcutánea y omental, requiere más investigación. Además, a
pesar de los intensos esfuerzos de investigación para caracterizar la contribución
del compartimento inmune de la AT
papel perjudicial de las células NK en la inflamación relacionada con la obesidad
obesidad [118]. Consistentemente, una expansión de 2 a 3 veces de NK
son necesarios para aclarar cómo tales células pueden regular la diafonía
[114]. Varios estudios mecanísticos utilizando modelos murinos de
[1, 5, 39], mientras que un cambio a respuestas de inmunidad tipo 1 en el
estudios con modelos animales. Estas estrategias necesitan ser verificadas por
estudios clínicos en el sistema humano. Por lo tanto, la fascinante hipótesis de
abordar la desregulación metabólica relacionada con la obesidad al enfocarse
en la inflamación AT y la inmunidad innata
117, 118]; este hallazgo puede estar asociado tanto con la proliferación local
como con el reclutamiento de células NK en este depósito de AT [43,
Se han informado pacientes con DM2 en comparación con el grupo de control
de individuos [112–115]; la célula NK circulante
que promueve la proliferación y activación de las células NK también puede
inhibición de la señalización de insulina de los adipocitos y de la adipogénesis
beige [24, 28, 29, 84, 119] (Fig. 2). No obstante, varios aspectos
Reclutamiento dependiente de CCL2 de monocitos/macrófagos en
con toxina diftérica después del establecimiento de dieta inducida
Varios estudios en humanos y roedores han destacado una
la regulación de la adipogénesis y la termogénesis beige sigue sin abordarse
casi por completo [107]. Además, la composición de células inmunitarias
específicas de los diferentes depósitos blancos de AT,
10.1016/j.mce.2009.08.018.
homeostasis metabólica. Sin embargo, nuevos esfuerzos experimentales
resistencia a la insulina, como los niveles de insulina o el índice HOMA-IR
predominan en el AT magro y apoyan la homeostasis metabólica
el sistema humano Se han implementado varias estrategias terapéuticas
dirigidas a la inflamación en el AT en estudios preclínicos.
epidídimo y no en la AT subcutánea de ratones obesos [43,
el compartimento celular innato de la AT, mientras que menos es
se obtuvieron tras la ablación genética de las células NK utilizando
receptor de la toxina diftérica (DTR) en células NK y se inyectaron
a un fenotipo más parecido a M1, mientras que también contribuye a
otras células inmunitarias en el lugar de la inflamación, favoreciendo
principalmente las reacciones inmunitarias de tipo 1 [110].
Es importante destacar que la interacción de la inmunidad innata y adaptativa en
fecha sustentan la hipótesis de que las respuestas inmunes tipo 2
homeostasis y el deterioro metabólico relacionado con las células NK
jugadores celulares, como las células ILC2 y NK, en la regulación de
de pacientes con DM2 mostraron un aumento de los niveles de metilación del
ADN global que también se correlacionó positivamente con los marcadores de
la AT así como en la circulación de individuos obesos o
el trabajo también debe centrarse en extrapolar estos hallazgos hacia
como en el estado de activación de las células NK se observa sólo en el
células en la regulación de la adipogénesis beige se centran principalmente en
de la resistencia a la insulina en condiciones de obesidad. El agotamiento de
células NK mediado por anticuerpos mejoró el fenotipo metabólico de ratones
obesos alimentados con HFD [43, 117], mientras que resultados similares
puede atribuirse a un aumento en la proporción de células NK que expresan
IFN-ÿ y TNF dentro del total de células NK del epidídimo
Evidencia experimental significativa, especialmente de los últimos 10–
conocido sobre el papel potencial de las células de la inmunidad adaptativa en
esta importante función homeostática de la AT.
la activación celular facilita aún más la polarización de los macrófagos AT
Ratones knockout para E4bp4/Nfil3 [117] o ratones que expresaron el
secretan citocinas y quimiocinas como TNF, IFN-ÿ, GM CSF y CCL2 y
promueven el reclutamiento y la activación de
inmunidad a la regulación de la homeostasis de AT. Los hallazgos a
grasa [117]. Es importante destacar que el efecto nocivo de las células NK en AT
los estudios han destacado el papel de la inmunidad innata adicional
intervenciones [112, 116]. Curiosamente, las células NK circulantes
y desregulación metabólica. Aumento del número de células NK en
a su homeostasis y función en el sistema murino, futuro
las células mediante la administración del complejo IL-15/IL-15R ÿ deteriora la
desregulación metabólica inducida por HFD [117]. De interés, el aumento
relacionado con la obesidad en los números también
entre los adipocitos y las células inmunes en el AT. La abrumadora mayoría de
los estudios pertinentes al papel de la inmunidad
la obesidad indican que las células NK contribuyen al desarrollo
curso de la obesidad promueve la desregulación metabólica, incluyendo
requiere una investigación adicional significativa.
117]. El aumento de la expresión epididimaria AT de IL-15,
Cumplimiento de normas éticas
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