GENETICA CLINICA HERENCIA CROMOSOMICA

1. CITOGENÉTICA CLÍNICA
GENÉTICA

2. Citogenética clínica
El estudio de los
cromosomas, su
estructura y herencia,
aplicado a la práctica
de la genética médica.
Fue la primera de las
ciencias en ofrecer una
perspectiva de la
genética médica
basada en el genoma
completo.

3. Aplicaciones
Trastornos cromosómicos
Problemas reproductivos
Malformaciones
congénitas y retraso
mental, patogenia de
enfermedades
Presentes en 1% de los
nacidos vivos, 2% mujeres
mayores de 35 años,
mitad de los abortos
espontáneos

4. INTRODUCCIÓN A LA
CITOGENÉTICA
• Análisis cromosómico
sistemático
• Células en crecimiento y
división en cultivo
• Muestra de sangre
periférica y heparina
– Cultivo tisular
– Estimula división
– Metafase
– Solución hipnótica para
liberar cromosomas
– Fijan
– Tiñen
– Listo para su análisis

5. INDICACIONESCLÍNICASPARA EL ANÁLISIS
CROMOSÓMICO
• Procedimiento
diagnóstico sistemático
para:
– Evaluación de fenotipos
– Crecimiento y desarrollo
tempranos
– Problemas de fertilidad
– Antecedentes familiares
– Tumores asociados a
anomalías cromosómicas,
dx y pronóstico.
– Embarazo de mujer en
edad avanzada: 30-35
años.

6. INDICACIONESCLÍNICASPARA EL ANÁLISIS
CROMOSÓMICO
• El análisis molecular del genoma se puede llevar a cabo
sobre cualquier material clínico apropiado, siempre y cuando
sea posible obtener ADN de buena calidad para este objetivo.
– No es necesario que las células estén en división, por lo que es posible
realizar pruebas sobre muestras de tejidos, sangre periférica, etc.

7. Identificaciónde loscromosomas
• Se pueden identificar
fácilmente mediante
diversas técnicas de
tinción:
• Bandas G – Giemsa,
oscuras y claras
• Bandas Q – bandas G en
fluorescencia
• Bandas R – invertidas

8. Identificaciónde loscromosomas
• El patrón de bandas de
cada cromosomas se
numera en cada brazo
desde el centrómero
hacia el telómero.
• Permite descripción
precisa y sin ambigüedad
de la localización de
cualquier banda concreta,
las secuencias de ADN y
los genes.

9. Identificaciónde loscromosomas
• Posición del
centrómero
 Metacéntricos
 Submetacéntricos
 Acrocéntricos
 Telocéntrico
 Satélites

10. HIBRIDACIÓNFLUORESCENTE IN SITU
• Examinar presencia o
ausencia de determinada
secuencia de ADN, región
cromosómica, su número y
organización.
• Utiliza sondas específicas de
ADN, con la que identifica
reordenamientos o #
anómalo de cromosomas.
• Uso conjunto con
fluorocromos
• Permite análisis detallado de
un cariotipo

11. ANÁLISIS CROMOSÓMICO Y GENÓMICO
MEDIANTE MICROMATRICES
• Hibridación genómica
comparativa
• Contiene genoma
completo o serie de
fragmentos
• Determinan # relativo de
copias de secuencias de
ADN, más no alteraciones
en su posición
• Diferencias entre las
copias

12. Las anomalías de
los cromosomas
pueden ser:
Numéricas. Estructurales. Autosómicas
De los
cromosomas
sexuales.

13. • El desequilibrio de las partes
del genoma implicadas.
• De los genes específicos
afectados.
• La probabilidad de
transmisión.
Las
consecuencias
fenotípicas
dependen de:

14. ANOMALÍAS EN EL NÚMERO DE
CROMOSOMAS
46 cromosomas.
Euploide  Múltiplo exacto del n.
haploide.
Aneuploide  No es múltiplo exacto de
n.

15. Triploidía (3n):
• 1-3% Nacidos vivos (Mosaico).
Sobrevivencia de los embriones al
final del primer trimestre.
• Dispermia.
• Divisiones meióticas óvulo o
espermatozoide haploides.
• Expresión fenotípica:
– De la fuente del conjunto
cromosómico extra.
• PaternoAnomalías de la placenta 
Molas Hidatiformes parciales.
• MaternoAborto precoz.

16. Tetraploidía (4n):
• Puede aparecer en la primera
división celular que sigue a la
fecundación.
• La separación de los cromosomas no
va seguida de la división del
citoplasma embrión tetraploide.
• Después de la primera división
celular:
• Línea diploide normal y una línea
tetraploide (individuo mosaico).
46,XX/92 XXXX ó 46,XY/92 XXYY

17. ANEUPLOIDÍA
Trastorno más común y más conocido (5%).
La mayoría de los pacientes presentan:
• Trisomía.
• De cualquier parte del genoma.
• De todo un cromosoma es incompatible con la vida.
Trisomía 21, 18 y 13.
Monosomía.
• Casi siempre letal.
• Síndrome de Turner (Excepción).
No disyunción  fallo en la separación de cromosomas durante una de las divisiones
meióticas.

18. Síndrome de Patau
(Trisomía 13)

19. • Error durante meiosis I:
– Gametos  Contienen un representante del cromosoma
paterno y materno o carecen por completo de uno.
• Error durante meiosis II:
– Gameto con cromosoma extra  Ambas copias del cromosoma
paterno o ambas del materno.

20. • Gameto portador de un
representante extra de más de un
cromosoma.
• No disyunción de manera en 2
divisiones meióticas sucesivas en
ambos gametos.
• No disyunción en una división
meiótica tras la formación del cigoto
 Mosaicismo.
Formas más
complicadas:

21. ANOMALÍAS DE LA
ESTRUCTURA DE LOS
CROMOSOMAS
Consecuencia de roturas seguidas de reconstitución en combinación
anómala.
Presentes en todas las células o en mosaico.
Reordenaciones estructurales.
Equilibradas: Mantienen el complemento cromosómico normal.
Desequilibradas: Pérdida o ganancia del material cromosómico.

22. Reordenamiento
desequilibrado
Fenotipo anormal. Debido
a:
• Deleciones  Monosomía
parcial.
• Duplicaciones  Trisomía
parcial
• Ambas.

23. DELECIONES:
Pérdida de un segmento de un cromosoma.
Consecuencias clínicas:
• Haploinsuficiencia
• Incapacidad de la copia única del material genético para llevar a
cabo las funciones que normalmente realizarían las 2 copias.
Terminales  En el extremo de un cromosoma.
Intersticiales  A lo largo de uno de sus brazos.
Origen:
• Rotura y pérdida del segmento.
• Entrecruzamiento desigual.
• Cromátides hermanas mal alineadas.
• Segregación anormal de una traslocación.

24. DUPLICACIÓN
Repetición de un fragmento de cromosoma a continuación del
fragmento original.
Origen:
• Rotura y pérdida del segmento.
• Entrecruzamiento desigual.
• Cromátides hermanas mal alineadas.
• Segregación anormal de una traslocación.

25. Cromosomas marcadores y en
anillo
• Cromosomas pequeños no identificados
presentados en forma de mosaico.
• Elemento extra en un elemento cromosómico
normal.
• Cromosomas supernumerarios/Extra
estructuralmente anómalos.
• Patrón de bandas ambiguo.
• Los más grandes tienen algún material de uno o
ambos brazos de un cromosoma que crea un
desequilibrio en los genes que contienen.
Marcadores:

26. Cromosomas marcadores y en
anillo
• Carecen de secuencias teloméricas identificables 
Cromosomas en anillo.
• Se forman cuando un cromosoma sufre 2 roturas y los
extremos se unen.
• Si el anillo contiene centrómero  Mitóticamente estable.

27. ISOCROMOSOMAS:
Cromosoma que ha perdido un brazo y el otro se ha
multiplicado.
Monosomía parcial y trisomía parcial.
Origen:
• Error de división del centrómero en la meiosis II.
• Intercambio en un brazo de un cromosóma y su homólogo en la
porción proximal adyacente al centrómero.
• + Común  Del brazo largo del cromosoma X

28. CROMOSOMAS DICÉNTRICOS:
Dos segmentos, cada uno con un centrómero, se fusionan
extremo con extremo y pierden sus fragmentos acéntricos.
Pueden ser mitóticamente estables si uno de los centrómeros
se inactiva o si los dos coordinan sus movimientos hacia un polo
durante la anafase.

29. REORDENAMIENTO EQUILIBRADO:
Los reordenamientos cromosómicos no tienen
efectos fenotípicos si están equilibrados.
• Misma información en diferente orden.
Pueden suponer un riesgo para la futura generación
•  Gametos desequilibrados cariotipos desequilibrados.
Afectación de un gen  Mutación.

30. INVERSIONES
• Un cromosoma sufre una rotura y se reconstituye con el
segmento entre las roturas invertido.
• Paracéntricas:
– No incluyen el centrómero.
– Roturas en el mismo brazo.
– Cromosomas acéntricos o dicéntricos Descendencia no viable.
• Pericéntricas:
– Incluyen el centrómero.
– Una rotura en cada brazo.
• Gametos desequilibrados con duplicación y ausencia de
segmentos de cromosoma.

31. • No causa fenotipo anormal porque es un reordenamiento
equilibrado.
Importancia médica: Un portador tiene riesgo de producir
gametos anormales que originan descendientes anormales
 Formación de un asa cromosómica cuando los
cromosomas de aparean durante la meiosis I.

32. TRASLOCACIONES

33. • Consisten en un intercambio de segmentos
entre 2 cromosomas generalmente no
homólogos
– Reciprocas
– Robertsonianas

34. Traslocaciones reciprocas
• Reordenamiento producido como consecuencia
de rotura de cromosomas no homólogos
– Con intercambio reciproco de los segmentos
desprendidos
– Solo hay 2 cromosomas implicados
– El numero de cromosomas no cambia
• Relativamente frecuentes
– 1 de c/600 RN

35. • Mas comunes en individuos con retraso mental y
atendidos en centros para enfermos cronicos
• Se asocia a un elevado riesgo de gametos
desequilibrados y progenie anormal
• Dx prenatal o en cariotipo de los progenitores de
un niño anormal con una traslocacion
desequilibrada

36. • Traslocaciones equilibradas
– Mas frecuentes en las parejas q han tenido 2 o
mas abortos espontáneos y en varones infértiles
• Cuando los cromosomas de un portador con
traslocacion reciproca equilibrada se aparean
en meiosis se forma un cuatrivalente

37. • En anafase los cromosomas en gral se segregan
de una de las sig maneras
– Segregación alternante: segregación meiotica usual,
produce gametos con el complemento cromosómico
normal o 2 recíprocos
– *Adyacente 1: centromeros homólogos va a diferentes
células hijas
– *Adyacente 2: centromeros homólogos va a la misma
célula hija
• Producen gametos desequilibrados

38. • Los cromosomas de traslocaciones
equilibradas pueden segregar en 3:1
– Produce gametos con 22 y 24 cromosomas
– Se observa dependiendo de los cromosomas y de
la longitud de los segmentos implicados

40. Traslocaciones Robertsonianas
• Implica 2 cromosomas acrocentricos que se
fusionan cerca de sus regiones centromericas
y pierden los brazos cortos
• El cariotipo equilibrado resultante tiene 45
cromosomas con el cromosoma traslocado
– Brazos largos de 2 cromosomas

41. • Como los brazos cortos de los 5 pares de
cromosomas acrocentricos tienen múltiples
copias de RNA ribosómico
– la perdida d los 2 brazos cortos no es perjudicial
• Pueden ser
– Monometricas
– Seudodicentricas
– Dependiendo de la localizacion del punto de rotura en c/cromosoma
acrocentrico

42. Combinaciones de cromosomas acrocentricos
frecuentes en las traslocaciones
 13q14q, 14q21q
A pesar de que un portador sea fenotipicamente
normal existe el riesgo de que produzca gametos
desequilibrados y por lo tanto que tenga
descendencia anormal
Las mujeres portadores muestran un mayor
riesgo de transmitir la traslocacion

43. • Los portadores de una traslocacion
Robertsoniana que implique el cromosoma 21
ya tienen riesgo de tener un hijo con Sx de
Down por traslocacion

44. INSERCIONES
• Es un tipo de traslocacion no reciproca que
ocurre cuando un segmento desprendido en
un cromosoma se inserta en otro cromosoma
en su orientación usual o invertido
• Son relativamente raras porque necesitan 3
roturas cromosomicas

45. • La segregación anormal en un portador de
inserción puede producir descendencia con
duplicación o deleción del segmento
insertado, así como descendencia normal o
portadores equilibrados

46. mosaicismo

47.  es una alteración genética en la que, en un mismo
individuo, coexisten dos o más poblaciones de células
con distinto genotipo, supuestamente originadas a
partir de un mismo cigoto.
 Puede ser:
 Numerico
 Estructural
 Se detecta a traves de cariotipado convencional

48. • Entre las causas frecuentes están la no disyunción en una
división mitótica poscigótica temprana
• se transmitirá a las células descendientes, pero no a las
restantes.
– Esto origina las dos poblaciones de células distintas
• Un cigoto con cromosoma 21 adicional puede perder este
cromosoma extra en una division mitotica y continuar
desarrollandose como un mosaico 46/47 , +21

50. • Los efectos de mosaicismos sobre el desarrollo
prenatal varian dependiendo del momento de
la no disyuncion de la naturaleza de la
anomalia cromosomica de las proporciones de
los diferentes complementos cromosomicos y
de los tejidos afectados

51. Enfermedades asociadas
 Síndrome de Down con mosaicismo: Algunas de las células del
individuo presentan trisomía en el cromosoma 21 y otras son
normales.
 Síndrome de Turner con mosaicismo
 Síndrome de Klinefelter con mosaicismo: También llamado 46/47
mosaico de XY/XXY. Algunas de las células del paciente contienen
los cromosomas de XY, y algunas contienen los cromosomas de
XXY. La anotación de 46/47 indica que las células de XY tienen el
número normal de 46 cromosomas totales, y las células de XXY
tienen 47 cromosomas totales.
 Síndrome del triple X con mosaicismo

52. INCIDENCIA DE LAS ANOMALIAS
CROMOSOMICAS

53.  Estan presentes en al menos
 10% de los espermatozoides
 25% de los ovulos maduros
 El 50% de los abortos espontaneos presentan una
anomalia cromosomica
○ Incidencia de anomalias en embriones normales 20%
 Las anomalias cromosomicas osn responsables de la
perdida de una proporcion elevada de la totalidad de
concepciones humanas

54. • La incidencia baja a partir de la concepción
– Desciende hasta llegar a cifras de 0.5% al 1%

55. • Los trastornos mas frecuentes son
– 3 trisomias autosómicas …21, 18 y 13
– 4 tipos de aneuploidias de los cromosomas
sexuales
– La triploidia y tetraploidia se observan en un
numero reducido de casos sobre todo en abortos
espontáneos

57. EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE
LOS PROGENITORES

58. Impronta genomica
• Proceso normal originado por los cambios de
la cromatina que tienen lugar en la celulas
germinales de uno de los progenitores, pero
no del otro, en localizaciones caracteristicas
del genoma
– Modificacion covalente del DNA a traves de la
metilacion de la citocina
• Formacion de 5 metilcitosina

59. • Influye en la expresión de un gen pero no en su
secuencia primaria de DNA
• Supone una forma reversible de activacion génica,
pero no una mutación , por lo que constituye un
ejemplo de lo que se ha denominado
– Centro epigenético
• Tiene lugar durante la gametogenesis antes de la
fecundacion y marca ciertos genes como
procedentes de la madre o el padre

60. • Tras la fecundacion la impronta genomica
controla la expresion genica en la region que
presenta la impronta en todos o algunos de
los tejidos somaticos del embrion
• Persiste del nacimiento hasta la vida adulta
– A traves de cientos de divisiones celulares..solo
expresa la copia materna o paterna del gen

61. • Debe ser reversible: un alelo de origen
paterno heredado por un individuo de sexo
femenino debe ser convertido en su linea de
celulas germinales de manera que este
individuo no pueda transmitirlo en forma de
impronta materna a su descendencia

63. • Un alelo con impronta materna que es
heredado por un individuo de sexo masculino
debe ser convertido en su linea de celulas
germinales de manare que no pueda ser
transmitido a su descencia en forma de un
alelo con impronta materna
• Control del proceso de conversion
– Centro de impronta

65. Sx de Prader Willi
 Transtorno dimorfico relativamente causado por la
obesidad
 Manos y pies pequeños
 Estatura corta
 Hipogonadismo y retraso mental
 Delecion citogenetica que afecta la parte proximal
del brazo largo del cromosoma 15
 Solamente en el cromosoma del padre del paciente
 15q11 q13

67. Sx de Angelman
• Aspecto facial peculiar
• Baja estatura
• Retraso mental grave
• Espasticidad
• Convulsiones
• Delecion en el cromosoma 15 heredado de la
madre
• Informacion genetica en 15q11 q13

69. MOSAICISMO CONFINADO A LA
PLACENTA
aparece cuando el cariotipo de la placenta
presenta mosaicismo para una determinada
anomalía
 Trisomía
 El feto no presenta mosaicismo ni anomalía alguna
 Puede ocasionar un feto o un recién nacido
fenotípicamente anormal, a pesar de que su cariotipo
euploide
 A veces las dos copias del cromosoma que aporta la
anomalía son del mismo progenitor

70. • Interpretación: se centra en que una
concepción trisómica no viable puede ser
«salvada» en el feto mediante la pérdida
de una de las copias del cromosoma
implicado en la trisomía
• Debido al azar, el cromosoma perdido
puede ser la única copia aportada por el
otro progenitor
– disomía uniparental en las células restantes