Este documento presenta conceptos generales de farmacología. Explica que un fármaco es cualquier sustancia que produce un cambio biológico a través de una acción química, generalmente interactuando con un receptor. Describe las diferentes áreas que estudia la farmacología, incluyendo el estudio del fármaco, sus interacciones con organismos vivos, la farmacología clínica, la toxicología y la farmacoeconomía. También define los conceptos clave de farmacocinética y farmacodinamia.

1. Conceptos Generales de Farmacología
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2. Conceptos Generales de Farmacología
Conceptos generales
Los términos fármaco, medicamento y droga se utilizan en forma
indistinta, aun cuando hay diferencias de definición muy sutiles.
Fármaco es cualquier sustancia capaz de producir un cambio
biológico a través de una acción química; por lo tanto, el agua y el
oxígeno son fármacos, en cambio una roca que cae sobre un ser
vivo no es un fármaco, ya que, aun cuando produce una acción
biológica, no media una acción química. Casi siempre esta acción
química se logra mediante la interacción con una molécula
específica en el sistema biológico, molécula que se denomina
receptor: en 98% de las situaciones farmacológicas esta sustancia
tiene que tomar contacto con otra sustancia del organismo para
desencadenar una acción química; no podría hacerlo de otra
manera sino a través de este receptor.
Si bien los términos medicamento, fármaco y droga son
prácticamente sinónimos, la palabra droga tiene una connotación
muy negativa en nuestro medio, porque en general se la utiliza para
aquellas sustancias de uso recreativo; en cambio, los
norteamericanos llaman droga a todo, sea cocaína, alcohol,
nicotina o labetalol y se dedican a estudiar y describir todos sus
efectos, sea benéficos o tóxicos. En este sentido el agua y el
oxígeno pueden tener ambos tipos de efecto: cuando a un paciente
deshidratado se le administra agua, que en ese caso se utiliza como
una droga, que actúa por sí sola, ya que está dentro del excepcional
2% de sustancias que ejercen su efecto sin interactuar con ningún
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receptor químico. Lo mismo ocurre con el oxígeno: cuando un
paciente hipóxico recibe oxígeno, que en este caso es un fármaco o
droga, se mejora. Sin embargo, si el oxígeno se administra en
concentraciones muy elevadas, mayores de 60%, se va a producir
una fibrosis pulmonar y un daño oxidativo, es decir, un efecto
tóxico; y si se administra un volumen excesivo de agua se va a
producir, al menos, un edema pulmonar. Un martillo sirve para
clavar un clavo o para matar una persona, todo depende de la
fuerza con que se utilice y sobre qué o quién se utilice: lo mismo
pasa con los fármacos.
Cualquier sustancia química se puede considerar como un fármaco.
Los aditivos que contienen los alimentos y que actúan como
preservantes también funcionan como fármacos, ya que producen
una interacción química; lo mismo ocurre con los detergentes,
pesticidas, los desechos industriales, etc. A diferencia de esto, en
nuestro medio se considera droga a los fármacos psicoactivos o
psicotrópicos, es decir, que modifican la conducta o el estado de
ánimo y que pueden causar abuso o adicción. En este curso no se
tratará en forma específica este tipo de sustancias, aun cuando las
propiedades físico-químicas, farmacológicas, farmacodinámicas y
farmacocinéticas son las mismas.
La capacidad de una sustancia de actuar como fármaco está dada
por su naturaleza física, que a su vez está dada por su estado:
sólido, líquido o gaseoso; por el tipo de macromolécula de que se
trate: carbohidrato, lípido, proteína o componentes de ellos (por
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ejemplo, la heparina es una molécula grande de carbohidrato
asociada a una pequeña proteína); y por su característica química:
ácido o base débil, que hace que estas sustancias sean capaces de
ionizarse, liberando o aceptando un hidrógeno, lo que es
fundamental para el comportamiento del fármaco en el organismo.
La acción del fármaco también depende del tamaño: no da lo
mismo una molécula pequeña que una proteína de tamaño
molecular gigantesco; la primera entra al organismo, en cambio la
proteína rebota, porque las membranas biológicas del organismo
tienen un efecto de barrera suficientemente poderoso para
impedirlo.
El fármaco no sólo tiene que tener una naturaleza y tamaño que le
permitan acceder al organismo, sino que también debe ser capaz
de interactuar con su receptor, lo que puede ocurrir mediante la
formación de enlaces hidrofóbicos, electrostáticos y covalentes.
Cuando un fármaco interactúa con su receptor formando enlaces
covalentes, éstos no se pueden romper nunca más, de modo que es
una interacción definitiva. Las interacciones electrostáticas son
fuerzas eléctricas que actúan entre el receptor y el fármaco y
pueden ser muy poderosas, pero se pueden romper con facilidad,
es decir, no son definitivas. Los enlaces hidrofóbicos son débiles y
corresponden a la mayoría de las interacciones que establecen los
medicamentos con sus receptores; la debilidad de la interacción
está dada porque la unión es sólo probabilística, pero si el receptor
es capaz de establecer esta interacción con fuerza, se dice que el
receptor tiene mucha afinidad por el fármaco y no lo va a soltar con
facilidad. Finalmente, la forma del fármaco también influye, ya que
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los receptores aceptan moléculas de una forma específica, que les
“calza” perfectamente. En medicina hay muchos casos en que se
necesita el isómero, porque éste es el que actúa; un ejemplo es el
fármaco carvedilol, que tiene cuatro isómeros, cuatro formas
distintas y solamente una o dos de ellas poseen el efecto, las otras
dos se antagonizan entre sí y se anulan.
Farmacología
La farmacología es la ciencia que estudia los fármacos en todos sus
aspectos: sus orígenes o de dónde provienen; su síntesis o
preparación, sean de origen natural o no; sus propiedades físicas y
químicas, mediante herramientas de la química orgánica, analítica y
teórica; todas sus acciones, desde lo molecular hasta el organismo
completo: fisiología, biología celular, biología molecular; su manera
de situarse y moverse en el organismo, rama que se denomina
farmacocinética; sus formas de administración; sus indicaciones
terapéuticas; sus usos y acciones tóxicas. La farmacología clínica es
la aplicación en el paciente de todos estos conocimientos: es el
estudio de las aplicaciones benéficas de los agentes químicos para
prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades o procesos fisiológicos
indeseados.
Existen varias etapas del conocimiento farmacológico. El
comprimido que se administra a un paciente es el resultado final de
la participación de numerosas personas en un largo período de
investigación, que la mayoría de las veces es frustrante y muy
costoso; por ejemplo, costó 500 millones de dólares poner a la
lovastatina en el mercado. La primera de estas etapas es la
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observación del uso popular de un producto natural; en el caso de
la lovastatina, se observó que un producto de los hongos podía
producir modificaciones en los niveles de colesterol; después
vienen las investigaciones clínicas sistemáticas del efecto
terapéutico de un producto natural sobre una enfermedad
particular; después se aísla y purifica el principio activo, en este
caso, la lovastatina; luego se determina su estructura química y la
relación entre ésta y su actividad; la lovastatina inhibe una enzima
importante en la síntesis de colesterol; finalmente se sintetizan
análogos sintéticos más eficaces como, en este caso, la
simvastatina.
De lo expuesto de deduce que el desarrollo de nuevos
medicamentos es muy costoso: primero se requiere el
descubrimiento, aislamiento y purificación de principios activos;
luego vienen los estudios preclínicos; luego, los estudios clínicos
fase 1 a 3; finalmente se debe hacer la vigilancia post mercadeo en
los pacientes que reciben la droga, para determinar las reacciones
adversas, los patrones de uso y las eventuales nuevas indicaciones.
En esta búsqueda sistemática de actividades y de compuestos se
invierte y descarta gran cantidad de material y dinero, ya que de
cada 300.000 compuestos químicos que entran a este proceso, sólo
2 a 3 llegan a convertirse en fármacos útiles. Esto no
necesariamente justifica los excesivos costos de la industria
farmacéutica, pero explica por qué es cada vez más difícil obtener
fármacos nuevos que signifiquen un avance significativo en el
tratamiento de las enfermedades comunes.
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Los fármacos pueden tener un origen natural, sintético o
semisintético. Los fármacos de origen natural pueden ser de fuente
animal (veneno de serpiente, polvo de tiroides, etc.), vegetal (opio,
belladona, coca, etc.) o mineral (bicarbonato de sodio, hidróxido de
aluminio, etc.). Los semisintéticos se obtienen al tomar un producto
natural y hacerle leves modificaciones químicas para mejorarlo; el
ejemplo más claro es el salicilato, que se extrae del sauce y es muy
amargo. Hace cien años, Bayer acetiló el salicilato y produjo la
Aspirina, que es amarga, pero se tolera.
Áreas de la farmacología
La farmacología se ocupa de varias áreas de estudio:
El estudio del fármaco en sí mismo: origen, síntesis, estructura
química, propiedades físico-químicas, presentación farmacéutica,
etc. Es la primera área de interés de la farmacología, su punto de
partida.
El estudio de la interacción del fármaco con los organismos vivos:
desde las acciones moleculares y celulares hasta el efecto en los
organismos completos, es decir, lo que el fármaco le hace al
organismo, que es el campo de la farmacodinamia, hasta el análisis
de lo que el organismo le hace al fármaco, que constituye la
farmacocinética.
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Farmacología clínica: estudia las propiedades y efectos de los
fármacos en individuos sanos y enfermos; para ello reúne los
estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, de eficacia, de
potencia, de reacciones adversas y de farmacovigilancia.
La farmacoterapéutica investiga el uso médico de los fármacos para
tratar o prevenir enfermedades; para ello relaciona el mecanismo
de acción, es decir, la farmacodinámica, con el evento
fisiopatológico que se desea modificar; cuantifica los beneficios y
riesgos del uso del fármaco; y establece las pautas de uso racional y
los esquemas de dosificación de los medicamentos. En este
aspecto, no se debe olvidar que no se debe tomar esto como una
receta de cocina, porque existe gran variabilidad en la respuesta
entre distintos individuos.
La toxicología es otra área importante: estudia los efectos nocivos
de los fármacos, así como los mecanismos y circunstancias que
favorecen su aparición.
La farmacoepidemiología estudia los efectos beneficiosos o
perjudiciales de los fármacos en las poblaciones y responde
preguntas muy interesantes, como por ejemplo, cómo el
background genético de una población puede explicar por qué
responden de una u otra manera. Un ejemplo de esto es el hecho
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de que los japoneses se embriagan con pequeñas cantidades de
alcohol, al igual que las mujeres en general, debido a características
farmacogenéticas que les hacen producir menor cantidad de
enzima metabolizadora de etanol, si bien esta enzima se puede
inducir, aumentando así la resistencia del individuo a los efectos del
alcohol.
La farmacoeconomía es el área más difícil de manejar, porque a
veces puede ir en contra de la opinión de los médicos y de los
usuarios. Estudia el impacto del costo del medicamento en relación
con el costo de la enfermedad, desde el punto de vista individual y
social, lo que significa que también analiza el costo de desarrollar,
elaborar y promover el medicamento.
En la Fig. 1 se resumen los aspectos que estudia la farmacocinética:
procesos absortivos, cómo se distribuye, cómo se metaboliza, cómo
se elimina, cómo se excreta, mientras que la farmacodinamia es la
interacción entre el fármaco y el receptor.
Figura 1. Conceptos generales de farmacocinética y
farmacodinamia. F = fármaco, R = receptor
Principios generales de farmacocinética
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El primer proceso en la acción de un fármaco sobre el organismo es
la absorción, es decir, el paso de la sustancia a través de las
membranas biológicas, que se hace por permeación, la que a su vez
se puede efectuar por difusión, por transportadores o por
endocitosis. Es importante recalcar que la farmacocinética no es un
fenómeno estático, sino dinámico, de modo que todo se estudia en
función del tiempo, no como una foto instantánea, sino en un
período.
Los elementos fundamentales que gobiernan el paso de cualquier
sustancia química a través de una membrana biológica por difusión
son el tamaño molecular, la liposolubilidad y el estado de ionización
de la molécula propiamente dicha. Sustancias de tamaño molecular
muy grande no se absorben, por eso la insulina no se puede
administrar por vía oral o nasal o sublingual, porque no se absorbe:
si entra al tracto gastrointestinal, simplemente se digiere. En
cuanto a la liposolubilidad, las membranas biológicas son
membranas lipídicas, por lo tanto el fármaco debe disolverse en ese
lípido, de lo contrario rebota. Lo mismo ocurre con el estado de
ionización: si un fármaco tiene carga, independiente de si es
positiva o negativa, tendrá un alto estado de hidratación, lo que
equivale a decir que tendrá un tamaño molecular muy grande, que
le impedirá atravesar la membrana, además de que será repelido
por las fuerzas eléctricas de la membrana; sólo aquellas moléculas
no ionizadas atraviesan por difusión las membranas biológicas.
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Las moléculas que tienen bajo grado de liposolubilidad o tamaño
molecular relativamente grande pueden entrar por medio de
transportadores, que no son específicos para esos fármacos, sino
que éstos se valen de transportadores fisiológicos para sustancias
comunes que el organismo necesita. Finalmente, si la sustancia es
demasiado grande ingresa por endocitosis, es decir, la célula utiliza
su propio mecanismo digestivo para incorporar al fármaco.
Difusión e ionización
En la Fig. 2 se muestra la ecuación de Henderson-Hasselbach, que
contiene los conceptos básicos de la permeación de los ácidos y
bases débiles, que son capaces de disociarse en un medio acuoso,
pero la disociación no es completa sino solamente parcial. Esa
disociación parcial depende del pH del medio donde esté disuelto
el ácido o la base débil, por lo tanto, el equilibrio que existe entre la
capacidad de disociación del fármaco y el pH del medio es el que
establece cuál va a predominar, si la forma ionizada o la forma no
ionizada. Esto es importante, porque es la forma liposoluble la que
es capaz de atravesar las membranas biológicas, por lo que si
predomina la forma ionizada, la molécula queda atrapada y no
atraviesa la membrana.
Figura 2. Ecuación de Henderson-Hasselbach
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Desde el punto de vista de la absorción, la forma ionizada no se
absorbe; desde el punto de vista de eliminación en la orina es
preferible la forma ionizada, porque no se reabsorbe y resulta más
simple eliminarla; si se trata de una cavidad, por ejemplo una
sinovia, para que un fármaco se acumule debe estar en forma
ionizada, para que no atraviese de regreso hacia a la sangre desde
donde llegó a la sinovia en forma no ionizada.
En medio ácido (pH bajo), donde la cantidad de iones hidrógeno es
muy alta: predomina la forma no ionizada de un ácido débil, lo que
favorece el paso a través de una membrana lipídica, porque ese
ácido débil va a capturar todo el exceso de iones hidrógeno del
medio; en el caso de las bases, predomina la forma ionizada de una
base débil, por la misma razón, pero en esta forma la base no
atraviesa membranas.
En un medio alcalino (pH alto) ocurre lo contrario: predomina la
forma ionizada de un ácido débil y predomina la forma no ionizada
de una base débil, lo que favorece el paso de ésta a través de una
membrana lipídica. Por ejemplo, la Aspirina es un ácido débil; en el
estómago, donde hay muchos hidrogeniones y pH bajo, predomina
la forma no ionizada, mientras que en el intestino, donde el pH es
alto, predomina la forma ionizada, por lo que la Aspirina
normalmente se absorbe en el intestino.
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En el intestino predomina la forma A- de la Aspirina y hay una
pequeña cantidad de HA, por lo tanto la flecha hacia la izquierda en
la ecuación es grande en el intestino y esta forma se va a absorber.
Para mantener el equilibrio se deben unir otras dos H+ A-, para
reemplazar la que se perdió. Como el intestino tiene una superficie
tan grande, es tan largo, es suficiente el tránsito intestinal para
lograr que se absorba de a poco esta fracción. En el estómago, aun
cuando está la molécula liposoluble, no logra atravesar la mucosa
debido a su grosor; además la superficie es pequeña y el tiempo de
permanencia es escaso.
En la siguiente sesión se introducirán los conceptos básicos de
farmacodinamia, que definen la interacción entre un fármaco y su
receptor: qué es un fármaco agonista, qué es un fármaco
antagonista, qué es un agonista parcial; también, los factores que
influyen en la respuesta a los fármacos: tiempos de acción,
duración de las interacciones y qué pasa cuando una interacción se
prolonga mucho en el tiempo, es decir, la desensibilización.
Finalmente, se verá por qué existe variación en la respuesta a los
fármacos. Comprender esto es fundamental para empezar a hablar
de administración segura de medicamentos.
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