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- 1. DISLIPEMIAS - INTRODUCCIÓN - FISIOLOGÍA DE LOS LÍPIDOS - CLASIFICACIÓN DISLIPEMIAS - DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
- 2. Importancia dislipemia Estudio Framinhgam: niveles elevados de colesterol LDL y reducidos de HDL predicen de forma independiente el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (“ Factor de riesgo”)
- 3. Importancia dislipemia - En Europa, las enfermedades CV son responsables de la muerte de >4millones de personas. - La reducción de LDL y el aumento de HDL reducen la morbimortalidad cardiovascular. - En general, por cada 1% de descenso de LDL, la reducción de riesgo es del 2% - El papel de los triglicéridos, como factor de riesgo cardiovascular es más controvertido y, desde luego, parece menos importante que el de la hipercolesterolemia.
- 4. ¿Es un problema importante en España? -Dislipemias afectan al 20% población. -La prevalencia aumenta con la edad. Relación directa con IMC - Es un FRCV mayor: Enfermedad CV principal causa de muerte - España, considerado de bajo riesgo en comparación con otros países Estudio ERICE: prevalencia colesterol total >250 mg/dl: 17%, colesterol total >200 mg/dl: 47%. Estudio DARIOS: colesterol total>250 mg/dl: 43% en varones, 40% en mujeres. Estudio ENRICA: colesterol total >200 mg/dl en 50% de la población.
- 6. LÍPIDOS Funciones: Almacén energético Componente estructural de membranas celulares Precursores de Hormonas esteroideas/Ác. Biliares Hidrofóbicos (insolubles en medios acuosos)
- 8. Transporte exógeno y endógeno de lipoproteinas LH
- 9. Enterocito duodenal QM Ésteres colesterol colesterol libre Fosfolípidos Lecitina TG: AG cadena larga + Monoglicéridos AG cadena media AG cadena media Luz TD Circulación Portal Sist. Linfático QM HDL LPL AG + Glicerol QMR QMr LCAT (A1) HDL* VLDL* VLDL* IDL LDL B100 Receptor B100/ApoE Endotelio vascular TA y músculo + Colesterol 50% 50% heces Esterificación Lipólisis Energía SR-B1 C2+E LPL CEPT CEPT Lipasa Hepática Receptor B100/ApoE Tejido periférico ABCA1
- 10. HDL y transporte reverso del colesterol
- 11. A recordar! Las LDL son las lipoproteinas encargadas de llevar colesterol a los tejidos, las HDL de retirar colesterol de los tejidos… Situaciones con LDL elevada favorecen los depósitos de colesterol y la ateroesclerosis. Situaciones con HDL elevada favorecen lo contrario y son cardioprotectoras.
- 13. Clasificación clásica dislipemias En desuso
- 14. Clasificación dislipemias LDL TG MIXTA LDL/TG HDL - HC Familiar - HC Poligénica - Déficit familiar Apo B100 -HiperTG familiar -Déficit LPL o Apo CII -Déficit lipasa hepática -HiperLP familiar combinada -Disbetalipoprotei- nemia -Hipoalfalipo- proteinemia familiar -Enf Tangier -Déficit LCAT - Dislipemias secundarias - Dislipemias primarias: - GENÉTICAS ó familiares/ ESPORÁDICAS - Según FENOTIPO:
- 19. DL primarias con hiperlipemia mixta o combinada Resistencia Insulina/Sdme Metabólico
- 20. DL primarias con HDL bajo
- 23. DL secundarias Dislipemia diabética: causa más frecuente de DL secundaria Exceso de producción de VLDL. TGC altos, HDL bajo. Aumento LDL pequeñas y densas, más aterogénicas. Alcohol: segunda causa más frecuente Sobre todo hiperTG. Hipotiroidismo Hipercolesterolemia +/- hiperTG. Puede ser debido a deficiencias en rc de LDL en estado de hipotiroidismo. Enfermedad renal: Sd nefrótico: aumenta LDL, VLDL o ambas. Gravedad en relación a grado de hipoproteinemia. Aumento lipoproteina A. Insuficiencia renal: hiperTGC y HDL bajo Obesidad: lo + frec hiperTG. 2º HDL bajo, 3º LDL alto. Hiperuricemia y gota: hiperTG, no claro mecanismo. Fármacos: Anticonceptivos orales: estrógenos aumentan TGC y HDL. Preparados con altos niveles de progestágenos pueden elevar LDL. Antirretrovirales, betabloqueantes, tiazidas… Dislipemia aterogénica
- 24. DIAGNÓSTICO
- 25. Diagnóstico • Historia clínica: - Antecedentes personales y medicaciones—Descartar causas secundarias - Antecedentes familiares -Exploración física: Peso, talla, IMC, TA, morfotipo. Arco corneal Xantomas/Xantelasmas -Laboratorio: -Colesterol total, LDLc, HDLc, y TG -Parámetros que descarten causas secundarias: TSH/T4L, glucosa/HbA1c; creatinina… Fórmula de Friedewald: LDLc = CT – (HDL + TG/5)
- 26. Diagnóstico CÁLCULO DEL RIESGO CARDIOVASCULAR • El riesgo basal absoluto de enfermedad cardiovascular se calcula mediante ecuaciones o tablas basadas en estudios epidemiológicos. • Se aplica a pacientes que NO hayan presentado ningún evento cardiovascular previamente (NO válido para prevención secundaria). • No se debe utilizar en prevención primaria de pacientes con dislipemias primarias de alto riesgo. • Disponemos de numerosos sistemas de evaluación del riesgo cardiovascular, entre ellos: tablas de Framingham, REGICOR (tablas adaptadas de Framingham a población española), SCORE (estimación sistemática del riesgo coronario), ASSIGN (modelo de estimación del riesgo CV de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network), Q-Risk, PROCAM (Estudio cardiovascular prospectivo de Munster) y el modelo de la Organización Mundial de la Salud. •Considerar screening en hombres ≥ 40a y mujeres ≥ 50 o postmenopáusicas. En sospecha.
- 27. El sistema SCORE calcula el riesgo acumulado a 10 años de sufrir un primer evento ateroesclerótico mortal como IAM, ACV u otra enfermedad arterial oclusiva, incluida muerte súbita. En España se debe considerar usar tablas de bajo riesgo CV.
- 28. • Guías Europeas 2016. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias Estimación riesgo CV LDL < 70 LDL < 115 LDL < 100
- 29. TRATAMIENTO
- 30. Estrategias de intervención en función del RCV y los niveles de LDLc
- 31. Objetivos generales de tratamiento
- 34. 2. Modificaciones estilo de vida
- 35. 3. Tratamiento farmacológico ESTATINAS RESINAS EZETIMIBE IPCSK9 ÁCIDO NICOTÍNICO* ESTATINAS FIBRATOS OMEGA 3 ÁCIDO NICOTÍNICO* OBJETIVO: HIPERCOLESTEROLEMIA OBJETIVO: HIPERTRIGLICERIDEMIA
- 37. Estatinas Inhibición competitiva y reversible HMG-CoA reductasa (enzima limitante en la síntesis de colesterol)– disminuye producción endógena de colesterol, aumenta expresión Rc LDL. Reducción LDL dosis dependiente 18-55%. Variación interindividual. Reducción TG 30-50% Aumento HDL 5-10% Reducen morbilidad y mortalidad CV Enlentece la progresión de arteriosclerosis Efectos adversos: Molestias GI Miopatía (ef 2º clínicamente relevante +frec). Si miopatía clínica o CPK x 10: suspender. Precaución en combinación con fibratos: evitar con gemfibrocilo– miopatía. Hepatitis, rara (<1%). Si ALT x 3, suspensión/reducción y reevaluar. DM2. Beneficio supera el riesgo. No descrito para prava o pita. Interaccionan con fármacos por metabolismo por cit p450 (excepto pravastatina, rosuvastatina y pitavastatina) Atorvastatina y fluvastatina: no requieren ajuste en i. Renal. CI: enf hepática severa y embarazo. POTENCIA: Las más potenetes ATORVASTATINA Y ROSUVASTATINA.
- 39. Tratamiento farmacológico Resinas: Secuestro de ácidos biliares (ác biliares sintetizados a partir de CT en hígado)--disminuye pool endógeno de colesterol y favorece captación hepática de LDL. Disminuye LDL 18-25%. TG: puede aumentarlos en predispuestos Ef. Adversos: molestias GI, posible déficit vitaminas liposolubles. CI: si TG>500. Pueden interferir con la absorción de otros fármacos: separar! Ezetimibe: Inhibe absorción de colesterol a nivel intestinal. No afecta absorción nutrientes liposolubles. En monoterapia descenso LDL 15-20%. TG 5-15%. HDL aumento 1-5%. Uso asociado a estatinas, o en monoterapia si estas CI Ef sec: escasos.
- 40. Ácido nicotínico: Inhibe la movilización de ácidos grasos de los tejidos. Aumenta HDL 30%, disminuye LDL 15-18%, disminuye TG 20-40%. Reduce LpA hasta 30%. Ef. Adversos: liberación PG D2 de células de la piel: vasodilatación y rubefacción. En combinación con estatinas: + tox muscular, + heptitis. Desplaza ACO. No demostradoreducción mortlidad CV Retirado del mercado.
- 42. Inhibidores PCSK9 Ac monoclonales (Evolocumab, Alirocumab) sc Reduce niveles de LDL 50-70% independientemente de otras terapias antidislipémicas Ef adversos: Alt en zona de inyección Más raro: Urticaria, hipersensibilidad
- 43. Fármacos hipertrigliceridemia Fibratos Mec. Acción: Aumentan oxidación de ácidos grasos en el hígado y músculo mediante interacción con el Rc PPAR α disminuyendo la producción hepática de lipoproteinas ricas en TGs y aumentando la actividad de la LPL muscular. Ef adv: molestias GI, colelitiasis, miositis. CI: insufic hepática y renal. ASOCIACIÓN CON ESTATINAS: Riesgo de miopatía grave (rabdomiolisis). Fenofibrato: el que < toxicidad muscular produce con estatinas (Fluva y Prava). Omega 3 Interacción con PPARs, no bien conocido. Disminuyen síntesis hepática de TGC, TGC disminuyen hasta 45%. Dosis dependiente Ef adv: GI y aumento del tiempo de hemorragia
- 44. Otros tratamientos Aféresis LDL: Filtrado de la sangre para eliminar exceso de LDL No disponible en todos los centros. Trasplante hepático: en HFh (hígado sano con Rc de LDL funcionantes)
- 45. GUÍAS AMERICANAS, ACC-AHA 2013 - Estatinocéntricas. - No objetivos de LDL - Sobretratamiento en prevención primaria? - Tablas de estimación de riesgo con población distinta a la europea
- 46. ¿Necesita tratamiento hipolipemiante un paciente con CT: 230mg/dL y LDLc 180 mg/dl? Mujer de 40 años NO fumadora, sin HTA ni diabetes, con función renal normal, sin antecedentes personales de CI precoz ni dislipemia.
- 47. ¿Necesita tratamiento hipolipemiante un paciente con CT de 210mg/dl y LDLc 160mg/dl? Varón de 60 años fumador, con HTA controlada con 2 fármacos (TAS 140mmHg), no diabético, sin antecedentes personales de CI precoz ni dislipemia. LDL < 100
- 48. MUCHAS GRACIAS
Notas del editor
- Transporte reverso del colesterol: El tejido extrahepático puede sintatizar CT pero no puede degradarlo. El mecanismo de elminación es el transporte reverso del colesterol donde las HDL son las principales responsables. El colesterol procedebente de tejidos perifericos se fija en el interior de las HDL mediante su esterificación por acción de CAT (Lecitincolesterolacil transferasa). Además reciben colesterol de forma pasiva y TG procedentes de QM,VLDL IDL y LDL a través de CEPT (proteina transportadora de esteres de colesterol) formando las HDL maduras. Hdl transportan CT al higado por dos vias los esteres de colesterol por acción de CETP se intercambian por TG de las lipoprot con apoB de manera que llega de forma indirecta a través de VLDlL y QM remanentes y la segunda a traves de la interacción con el recdeptor SR-B1 que capata colesterol de las HDL.
- Una de las primeras clasificaciones fue la fenotípica de la OMS de los años 70 que establecía seis grupos según la LP y el lípido aumentado. Pero en esta clasificación no se tiene en cuenta la etiología de la dislipemia (es decir, no diferencia entre primarias y secundarias), por lo que queda corta y precisa ampliarse.
- en caso de ser necesaria la adición de un segundo fármaco a las estatinas por mala tolerancia en dosis altas o por elevaciones muy marcadas del cLDL, como es el caso de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, ezetimiba sería el de elección, por ser es el único fármaco que ha demostrado reducción de la morbimortalidad cardiovascular añadido al tratamiento con estatinas (estudio IMPROVE-IT , previamente comentado).
- Las estatinas, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son los fármacos más ampliamente utilizados para el tratamiento de los pacientes con dislipidemia y de los que hay una mayor evidencia de beneficios en la morbimortalidad cardiovascular. Su mecanismo de acción es la inhibición competitiva de la HMG-CoA reductasa, bloqueando la conversión de esta en mevalonato, un paso precoz en la biosíntesis del colesterol a nivel hepático. Así, al disminuir la concentración intracelular de colesterol, incrementan la actividad del receptor de LDL, incrementando la depuración del LDL plasmático y de otras partículas aterogénicas que contienen apo B. Se recomienda administrarlos por la noche, ya que es cuando la actividad de la HMG-CoA reductasa es más alta, y su eficacia hipocolesterolemiante es ampliamente reconocida, con unos efectos dosis-dependientes y diferentes, según el tipo de estatina usada (tabla 7), que pueden ser un descenso del cLDL del 18-55%, un descenso de los triglicéridos de un 7-30% y un aumento del cHDL del 5-15%. Las estatinas, en general, son muy bien toleradas, y el porcentaje de efectos secundarios, comunicados en los estudios, es muy bajo. Los tres efectos secundarios característicos son: toxicidad muscular, toxicidad hepática e incremento del riesgo de diabetes tipo 2. La toxicidad muscular con estatinas va desde las mialgias (sintomatología muscular sin elevación de CK, con unos porcentajes muy dispares entre los estudios epidemiológicos, pero que, en general, son del 5-10%), hasta la miopatía (sintomatología muscular con elevación de CK, frecuencia < 1/1.000 pacientes), que en su grado máximo puede desencadenar una rabdomiólisis, que puede provocar insuficiencia renal aguda y muerte. La toxicidad hepática se caracteriza por elevación de las enzimas hepáticas (en un 0,5-2% de los pacientes tratados), que muy raramente desemboca en fallo hepático. En general, se aconseja reducir/suspender el tratamiento con las elevaciones persistentes de las enzimas hepáticas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad. Un efecto secundario que cada vez está teniendo más interés en la literatura médica, es el incremento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2, con el tratamiento con estatinas. Este aumento del riesgo está cifrado en algunos de los metaanálisis más importantes, en un 9%, lo que se traduce en un caso extra de diabetes por cada 255 pacientes tratados con estatinas durante 4 años, cifras ampliamente superadas por el beneficio en eventos y mortalidad cardiovascular de este tipo de fármacos. No obstante, se ha de comentar que este riesgo de incidencia de diabetes es mayor en aquellos sujetos con factores de riesgo de diabetes o con pre-diabetes, y con las estatinas más potentes, sugiriéndose un riesgo neutro con pravastatina o incluso una reducción de riesgo con pitavastatina.
- Elegir estatina según LDL del paciente y objetivo a alcanzar según su riesgo CV.. Ver que % debemos disminuir y elegir así.
- La unión de la proteina PCSK9 al receptor de LDL facilita su degradación impidendo que se vuelva a expresar en la mbna. Al inihbir esta proteina se favorece la reutilizacción del RLDL.
- Inhibidores de PCSK9: Estos fármacos actúan imitando mutaciones en un gen, el PCSK9, que protegen a las personas de sufrir un ataque al corazón y que logran bajar el LDL, alirocumab entre un 40 y un 60 por ciento, en comparación con placebo, mientras que evolocumab se asoció con una reducción del LDL aproximadamente el 60%, incluso si el punto de partida para la medición ya era fruto de una reducción lograda con estatinas. Los miembros del panel recomendaron que ambos fármacos inicialmente se limitaran a los pacientes con hipercolesterolemia familiar hasta que se disponga de más estudios acerca de si reducen en realidad eventos cardiovasculares. Tanto el evolocumab (Amgen) como el alirocumab (Sanofi Regeneron), son anticuerpos monoclonales que se dministran por vía subcutánea y han sido evaluados en pautas de administración cada 2 y cada 4 semanas. Los anticuerpos monoclonales están diseñados para unirse específicamente con cualquier molécula con carácter antigénico. Alirocumab está diseñado para ser inyectado cada 2 semanas, y Evolocumab podría inyectarse cada 2 o 4 semanas. Estos fármacos también reducen de forma muy significativa la concentración de apolipoproteína B (apoB) y de lipoproteína (a). De los resultados disponibles hasta la fecha, ambos fármacos han demostrado ser bien tolerados, con escasos efectos adversos.