enfermedades trofoblasticas

1. ENFERMEDADES
TROFOBLÁSTICAS
Su Serenidad Altísima Juan José Gorostizaga
Lezama

2.  Es el conjunto de trastornos proliferativos del
trofoblasto que son propios del desarrollo del
huevo fecundado. Este conjunto de neoplasias
se caracteriza por un marcador sérico común:
la gonadotropina coriónica humana

3. Clasificación

4.  Mola hidatiforme
 Completa
 Incompleta
 Invasora
 Neoplasia trofoblástica
 Coriocarcinoma
 Tumor del sitio placentario
 Tumor epitelial trofoblástico

5.  Neoplasias
 No metastásica
 Metastásica
 Bajo riesgo: metástasis pulmonares
 Alto riesgo: metástasis a cerebro o hígado, falla a
quimioterapia previa, precedida de embarazo a
término, niveles de HCG >40 000 y tiempo
pretratamiento de >4 meses

6.  Neoplasias
 Después de un embarazo molar: dependiendo de
los siguientes factores, será mayor el riesgo de tener
una neoplasia depsués de haber tenido una mola: 50-
70% de estos pacientes tendrán quistes
tecaluteínicos gigantes (>6cm), HGC >100, 000,
hiperplasia o atipia en la histología, y heterocigocidad.
Son el 90% de las neoplasias del trofoblasto. Se
presentan en 15-20% de las molas completas vs. 3-
5% de las incompletas.
 Después de un embarazo nomolar: es muy raro el
tumor trofoblástico de sitio placentario; así que la
elevación de gonadotropina en una no embarazada
con antecedente de haberlo estado, casi siempre es
coriocarcinoma

7. Una por una…

8. Mola completa
 Es el resultado de la fertilización de dos
espermatozoides, o uno que duplica su
material, en un huevo vacío; por lo tanto, serán
XX o XY con 46 cromosomas. La mola
completa es más agresiva y crece más
rápidamente. Debido a esto, se relaciona más
con quistes tecaluteínicos, hiperemesis
gravídica, preeclampsia e hipertiroidismo. Esto
ocurre en el 25% de los pacientes con un útero
>14-16 semanas de gestación. Un 20% de
estas molas progresarán a cáncer y se sabe
que son más cancerígenas aquéllas
provenientes de un solo espermatozoide

10. Mola incompleta
 Es el resultado de la fecundación de un huevo
por dos espermatozoides, o uno que duplica
su material. Son, por ende, triploides: 69XXX,
XXY, XYY. El tejido fetal puede estar bien
diferenciado e, incluso, tener latido cardíaco;
sin embargo, nunca serán viables debido a la
triploidía. Este tipo de mola es menos prona a
la malignidad

12. Casos extraños
 La exageración del sitio placentario: está
caracterizada por una infiltración extensa del
miometrio y del endometrio por implantación
intermedia (extravillosa). No hay destrucción
de las glándulas endometriales y sucede
durante un embarazo o un aborto. El
diagnóstico es meramente subjetivo porque la
placenta no muestra alteraciones. Las células
trofoblásticas tienen citoplasma abundante
eosinofílico en asociación a vellosidades

14.  Nódulo de sitio placentario: se encuentra en
las muestras de histerectomía o en los
resultados de legrados en pacientes de edad
reproductiva. 40% se encuentran en
endocérvix, 56% en el endometrio y 4% en la
trompa de falopio. Estas células provienen de
las partes intermedias maduras de la placenta
(similares a las del trofoblasto), que se
parecen al corion calvo y al corion frondoso,
más que a las del sitio de implantación. Se
marcan con pLAP, hPL y Mel-CAM.

16. Coriocarcinoma
 Es la más agresiva de las neoplasias
trofoblásticas presentándose con invasión y
metástasis tempranas. El sangrado uterino
anormal es el síntoma más común
(generalmente será una embarazada que
continúe sangrando terminado el puerperio.
Manifestaciones respiratorias, urinarias,
gastrointestinales y cerebrales serán
indicativos de metástasis. A la exploración
física encontraremos agrandamiento del útero,
quistes ováricos y alteraciones vaginales (30%
hacen metástasis a la vagina con lesiones
muy friables y sangrientas)

18. Tumores del sitio placentario
 Son una neoplasia muy rara (sólo 300 casos
reportados), 8% provienen de un embarazo
molar; mientras que el resto, de uno normal.
No es una neoplasia maligna como tal: 70%
son benignas y el resto, pues no.

20. Tumor trofoblástico epitelioide
 Son una forma rara de enfermedad
trofoblástica (sólo 52 casos). Tienen una
histopatología, pronóstico y presentación muy
similares a los TTSP con 1/3 de los pacientes
con enfermedad metastásica al momento del
diagnóstico. Suelen formar nódulos y quistes
(a diferencia de los TTSP)

22. Epidemiología

23.  Es más frecuente en Asia (1:85), y menos en
EUA (1:1 000), y México (1:500). El
coriocarcinoma también es más frecuente en
Asia (1:250), y en occidente (1:10 000).

24. Factores de riesgo
 Factores de riesgo:
 Edad materna <20 o >40: es el factor de riesgo
mejor establecido
 Antecedente de mola: te confiere un 1% adicional
de riesgo (en comparación al 0.1% de riesgo en
población general)
 Determinismo genético (aberraciones
cromosómicas)
 Tabaquismo (>15 al día)
 Tipos de sangre AB, A y B
 Nuliparidad

25. Fisiopatología
 Se ha demostrado que el cariotipo es 46xx (xy
raras), con los 2 haplotipos paternos idénticos:
los cromosomas paternos se duplican o dos
entran; mientras que los maternos, se pierden.
Se sabe que cuando el material genético de la
mola completa proviene únicamente de un
espermatozoide, suele ser más maligna
 Las molas parciales generalmente son
triploídicas. Los óvulos diploides fertilizados
por espermas haploides casi nunca producen
molas, sino abortos.

26.  No sólo la fertilización bizarra tienen que ver
con la generación de una mola, sino
alteraciones genéticas puntuales en la madre:
p53, p21 y Rb; así como en los oncogenes c-
myc, c-fms, c-erbB-2 y mdm-2. Esto explica
las molas completas bipaternales.

28. Histopatología

29.  Hay degeneración hidrópica de las
vellosidades, edema del estroma vellositario,
ausencia de vasos vellositarios (avasculares),
e hiperplasia del trofoblasto. La mola
incompleta tendrá tejido embrionario en su
interior.

31.  La mola completa e incompleta también
pueden diferenciarse mediante
inmunohistoquímica: las molas incompletas
tendrán expresión de p57(kip2): una proteína
de impronta paterna que sólo se expresa
cuando hay tejido materno. Esta proteína
siempre estará presente en los trofoblastos de
las vellosidades, pero no siempre (y es de ahí
de donde se toma la muestra), en el
trofoblasto interno e intermedio.

33.  La mola invasiva se observará con infiltración
al miometrio y más allá. A diferencia del
coriocarcinoma (que también obedece este
patrón), la mola tendrá vellosidades
avasculares.

34.  El coriocarcinoma generalmente es la menos
diferenciada de los 3 tipos de neoplasias que
se generan a partir del trofoblasto. Este tipo de
tumores generalmente preceden de una sola
línea celular: el coriocarcinoma proviene de la
línea trofoblástica vellosa; mientras que los
otros tumores de la línea trofoblástica
extravellosa. Se compone de células de capas
de citotrofoblasto y sincitotrofoblasto sin
vellosidades presentes. También encontramos
hemorragia y necrosis extensa.

36.  Los tumores trofoblásticos del sitio
placentario pueden presentar vellosidades,
pero no organización en capas (característico
del coriocarcinoma); sino un grupo de células
trofoblásticas invadiendo el miometrio. Aquí no
hay hemorragia ni necrosis abundante. Estos
tumores se tiñen con hPL (lactógeno
placentario humano), y PLAP (fosfatasa
alcalina placentaria).

38.  Los tumores trofoblásticos epiteliales
tienen una histopatología, pronóstico y
presentación muy similares a los TTSP con
1/3 de los pacientes con enfermedad
metastásica al momento del diagnóstico.
Suelen formar nódulos y quistes (a diferencia
de los TTSP), y expresan pancitoqueratinas,
antígeno de membrana epitelial, citoqueratina
18, inhibina y HGC

39. Cuadro clínico general

40.  Sangrado: ocurre en el 90%
 Crecimiento uterino excesivo: sólo en el 50%,
es más común en la completa
 Hiperemesis: ocurre en el 15-20%
 Preeclampsia antes de la semana 24 (12-
27%)
 Títulos elevados de HCG

41.  Quistes tecaluteínicos en los ovarios:
suelen ser quistes multiloculados, bilaterales y
resolverse semanas después de resuelta la
enfermedad. 50-75% suelen ser >5cm, por lo
que son preocupantes

43.  Tirotoxicosis y anemia: el hipertiroidismo
ocurre en el 5% de los casos. Requiere la
elevación de HGC de al menos
>200,000mUI/ml por varias semanas. Estos
pacientes no suelen desarrollar oftalmopatía y
las hormonas tiroideas no están tan alteradas.
El tratamiento de esta patología podría llegar a
ser con antitiroideos mientras se trata a la
mola

44. Cuadro clínico de mola
incompleta
 El fondo uterino suele estar más pequeño
 Niveles de HCG suelen ser más bajos
 Presentación de preeclampsia suele ser más
tardía
 Presencia de embrión, a veces vivo
(habitualmente malformado, con RCIU y no
viable)

45. Diagnóstico

46.  Ultrasonografía: no es tan fácil diagnosticarlo porque la
mayoría de las molas se confunden con abortos incompletos
(en un 15-60%), por lo que tiene una sensibilidad de sólo el
44% y una especificidad del 77%. La ausencia de feto y la
falta de líquido amniótico apoya el diagnóstico de una mola
completa.
 Patrón ecogénico, mixto y difuso: zonas hiper e hipoecoicas
 Presencia de quistes tecaluteínicos (no suelen ser tan
frecuentes en las molas parciales)
 En mola parcial: presencia de embrión y líquido amniótico
 En mola invasora: zonas hiperecoicas e hipervascularizadas en
endometrio con Doppler. Se puede observar invasión hacia el
miometrio
 Coriocarcinoma y TTSP: aparecen zonas heterogéneas bien
vascularizadas que pueden invadir el parametrio. El TTSP suele
tener menos áreas vascularizadas que el coriocarcinoma con
imágenes quísticas y con, o sin, componente central

49. Chan, chan, chan…
Tratamiento

50. De la mola
 Estabilizar
 Para preservar el útero: vaciamiento con
AMEU con previa aplicación de oxitocina
endovenosa
 Con paridad satisfecha: histerectomía con
mola in situ con la menor manipulación posible
sin extirpar quistes ováricos (a menos de que
haya torsión)
 Inducción de trabajo de parto:
contraindicado
 Histerotomía: cuando el tamaño del feto

51. Pero antes de todo…
 BH, grupo sanguíneo y Rh
 Tiempos de coagulación
 Pruebas de función hepática y renal
 Radiografía de tórax
 Niveles de HCG
 Ecografía obstétrica
 RhoGAM

52. Legrado, AMEU o histerectomía
?
 Se prefiere el AMEU porque en caso de
realizarse legrado, tenemos que tomar en
cuenta que hay mayor riesgo de perforación y
mayor riesgo de embolización pulmonar si el
fondo uterino es >16 semanas de gestación.
La histerectomía siempre estará indicada en
todo paciente con paridad satisfecha debido al
riesgo que tiene de desarrollar
coriocarcinoma.

53. Conductas injustificadas
 Expectantes
 Inducción con prostaglandinas: promueven
embolización
 Legrado ante títulos elevados de HCG: por
persistencia de enfermedad trofoblástica

54. Quimioterapia en mola
 Profiláctica: está indicada en mujeres con alto riesgo
de desarrollar NTG (4 o más criterios de Berkowitz –
ahora son 3 de la FIGO). Se realiza con actinomicina
D DU 1.5mg/m2.
 Terapéutica: se realiza en todos los casos con
enfermedad trofoblástica persistente
 Diagnóstico histológico de coriocarcinoma
 Meseta de HCG los días 1, 7, 14, 21 postevacuación con
variaciones +-10%
 HCG con incrementos >10% los días 1, 7, 14
 HCG detectable después de 6 meses
 Metástasis en hígado, cerebro, tracto digestivo o en
pulmón (>2cm en tele de tórax)

55.  La terapia quimioterapéutica no se realiza en
EUA para la mola y está únicamente descrita
en países tercemundistas como el nuestro,
donde el seguimiento no será adecuado

56. Agentes
 Metotrexate:
 50mg/m2/d los días 0 y 4
 1mg/kg/d los días 1, 3, 5 y 7
 Actinomicina D: de forma semanal para
los de bajo riesgo
 Clorambicil o ciclofosfamida: para los de
alto riesgo

57. Cuando histerectomía a huevo
?
 Hemorragia severa o sepsis
 Tumor del sitio placentario
 Persistencia de mola invasora después de
quimioterapia
 Pacientes con paridad satisfecha con NTG
 Antes o después de quimioterapia en mujeres
consideradas de alto riesgo

58. Otra vez ?
Tratamiento

59.  En los pacientes con neoplasias que no son
trofoblásticas, el tratamiento generalmente
dependerá de la estadificación basada en la
extensión anatómica de la enfermedad
(obtenida mediante cirugía), y examinación
histológica del especimen.

60.  Cuando tenemos un paciente con neoplasias
del trofoblasto, necesitamos lo anterior y,
además, una TAC torácica (40% de las
metástasis no aparecen en las radiografías).
También podemos pedir TAC cefálica en caso
de sospecha (es obligatoria cuando la
enfermedad es persistente o cuando
encontramos metástasis en otro lugar), e,
incluso, HGC en LCR. Estas lesiones no
deben ser biopsiadas para confirmar el
diagnóstico.

61.  Estadio 1: elevación persistente de la HGC y tumores
confinados al útero
 Estadio 2: tumor fuera del útero, pero limitado a la vagina y
a la pelvis
 Estadio 3: metástasis pulmonares con o sin compromiso
vaginal o pélvico
 Estadio 4: metástasis a otros sitios
 Los criterios antiguos de la FIGO añadían a estas
enfermedades una A, B o C dependiendo de la presencia de
dos factores de riesgo: HGC >100 000 o persistencia de la
enfermedad 6 meses después de iniciado el tratamiento. Sin
embargo, la OMS eliminó las letras e hizo un sistema de
puntaje de factores de riesgo en el que uno >7 se considera
de alto riesgo. El sistema de la OMS es más útil porque nos
dice cuándo usar más de un agente quimioterapéutico (>7).

63. Observación ?!
 Aunque no lo crean, es válido darles terapia
observacional a los pacientes con bajo riesgo
y estadificación de la FIGO de 1. Esto es
porque estudios demostraron que
normalizaron niveles de gonadotropina en un
92% de los casos en 6 meses (un estudio
retrospectivo con 14 000 pacientes).

64. Sospecha de metástasis
 Ecografía pélvica con Doppler
 TAC de tórax
 TAC o MRI abdominopélvica
 La NOM no menciona estudios de imagen del
cerebro de rutina ante sospecha de
metástasis, aunque la OMS los recomiende
fehacientemente.

65. Quimioterapia

66. Metotrexate
 Se administra con ácido fólico; sin embargo, éste sólo
será necesario cuando la dosis exceda los 150mg/m2
(cuando la dosis usual es de 50-60mg/m2). El ácido
fólico debe iniciarse dentro de las primeras 24hr de
iniciada la terapia con metotrexate o no será de utilidad.
Generalmente produce náusea, vómito y alopecia;
menos freucentemente, conjuntivitis, blefaritis y
hematotoxicidad. El metotrexate tiene los siguientes
esquemas:
 Infusional: bolo de 100mg/m2 para 30min seguido de una
infusión de 12hr con 200mg/m2 con o sin ácido fólico
adyuvante
 8 días: 1mg/kg/d los días 1, 3, 5 y 7 y ácido fólico 0.1mg/kg
los días 2, 4, 6 y 8 a cada dosis. Tiene un éxito del 90% en
los de bajo riesgo y del 70% de los de alto riesgo
 semanal: 30-50mg/kg/semana hasta la normalización de
HGC. Este régimen es especialmente ineficaz en las de alto
riesgo

67. Dactinomicina
 O actinomicina D, es más tóxica en pacientes
de bajo riesgo que el metotrexate. Debido a
que presenta más reacciones adversas (las
mismas más neutropenia), pero actúa
mediante otro mecanismo de acción, hoy en
día se utiliza cuando el metotrexate falla.
Tiene los siguientes esquemas
 5 días: 12mcg/kg/d o 0.5mg por día durante 5 días,
repitiéndose cada 2 semanas con una efectividad
del 94 y 67% para las de bajo y alto riesgo,
respectivamente
 bisemanal: 1.25mg/m2 cada 2 semanas

68. Otros
 Etopósido: 100mg/m2 al día por 5 días
cada 10 días hasta la remisión. También se
usa como alternativa al metotrexate y a la
dactinomicina; sin embargo, no se
recomienda como monoterapia (sólo para
las de bajo grado). Puede dar leucemia
 5 fluorouracilo: es el preferido de los
chinos (me vale madres China), con dosis
de 30mg/kg/d por 10 días una vez al mes
hasta la remisión

69. Quimioterapia combinada
 EMA/CO: etopósido (100mg/m2 en 30min días 1 y
2), metotrexate (100mg/m2 en bolo seguido de
200mg/m2 cada 12hr el día 1), y dactinomicina
(0.5mg en bolo los días 1 y 2), seguida de
ciclofosfamida (600mg/m2 el día 8), y vincristina
(1mg/m2 el día 8), (agárrate), es el tratamiento de
elección para las neoplasias trofoblásticas de alto
riesgo o las recurrentes. Este régimen se repite
cada 2 semanas hasta la remisión, con una eficacia
del 78% y una tasa de supervivencia a 5 años del
86%
 EMA: mismas dosis. Tiene una tasa de éxito del
74%
 MAC: metotrexate, dactinomicina y clorambucilo o
ciclofosfamida

70. Quimioterapia combinada
 MAC y EMA: modificamos las dosis:
metotrexate (1mg/kg/d los días nones),
actinomicina 12mcg/kg/d del día 1-5),
ciclofosfamida 3mg/kg/d los días 1-5). Se
repite cada 21 días
 EMA/EP: la EP se refiere a segunda dosis
de etopósido combinado con cisplatino

71. Tratamiento por estadio

72. Tratamiento por estadio
 Estadio 1: tienen una tasa de curación del
90%. Si el paciente no quiere fertilidad, le
quitamos el útero con un curso de
monoterapia. En las que quieren su útero, les
damos la monoterapia únicamente. 9-33%
requerirán terapia combinada por fracaso. En
el caso de TTSP, la histerectomía basta como
tratamiento en este estadio
 Estadio 2-3 bajo riesgo: igual usamos
monoterapia e histerectomía si no quiere
preservar su fertilidad.

73.  Estadio 2-3 alto riesgo: quimioterapia
combinada de cajón. 20-25% requieren una
quimioterapia de rescate
 TTSP estadio 2-3 alto riesgo: se maneja con
quimioterapia combinada y cirugía combinada
 Estadio 4: aquí se usa terapia combinada,
radioterapia y cirugía. A pesar de lo que
pensaríamos, con la terapia combinada y de
rescate (que la requiere la mayor parte), se
curan el 45-60%.

74. Cirugía
 Para los estadios 1, se cree que el legrado por
aspiración, por sí solo, podría ser curativo. La
histerectomía evidentemente es curativa en
los estadios 1 y 2; sin embargo, siempre
estará indicada en los TTSP y en los tumores
resistentes al primer ciclo de quimioterapia
(independientemente si la golfa quiere o no
preservar su fertilidad)

75. Seguimiento

76.  Es muy importante dado que el 18-28% de los
embarazos molares persisten aún después del
tratamiento. Los pacientes deben tener un
valor de HGC semanalmente hasta que 3
valores consecutivos sean negativos
 50% de los pacientes consiguen tener niveles
normales de HGC después de 14 semanas de
tratamiento. Si los niveles de gonadotropina,
en vez de caer, hacen una meseta, es muy
probable que tengamos una mola invasora

77. Resumen posvaciamiento
 Cita a las 2,4 y cada 4 semanas por 6 meses
 Indicar método anticonceptivo: se usa
principalmente para que no se entrometa con
nuestro seguimiento de gonadotropina
 Titulación de HCG cada semana hasta su
negativización y cada mes por 6 meses (3
mediciones sucesivas negativas indican
remisión)
 Radiografía de tórax
 Evitar el embarazo por 1 año

78.  Se tienen que tomar niveles de HGC
semanalmente durante el tratamiento. Para
decir que la enfermedad está en remisión,
debe haber 3 valores consecutivos <5mUI/ml
en un periodo de 14-21 días. Lo mismo para
mediciones semanales que bisemanales. La
detección de HGC es mejor cuando es la
hiperglucosilada (nuestra nueva hormona
favorita).

79. El momento cultural de Goros

81.  Debemos evitar el embarazo al menos un año
después de la remisión para poder valorar
remisiones de manera correcta. A pesar de la
quimioterapia, no suele tener impacto en la
fertilidad ni en la calidad de los ovocitos 6
meses después de interrumpida. Haber tenido
quimioterapia, sin embargo, te predispone a
abortos y mal desenlace de la gestación;
especialmente cuando después de terapia
combinada.

82. Enfermedad trofoblástica
persistente

83.  Estabilización de HCG (o baja de menos del 10%
en al menos 4 valores en 3 semanas)
 Incremento >10% en los títulos en 2 semanas
consecutivas
 Cualquier cifra positiva después de 6 meses
postvaciamiento
 Evidencia histológica de coriocarcinoma
90% de los casos que cumplen estos criterios se
tratan de molas invasoras; <10% son
coriocarcinomas. Esto no aplica para el último
criterio, no seas estúpido.

84. Mola con feto
 Sería horrible tener un gemelo mola y
supongo que es peor ser el médico que
atiende a esa pobre parturienta. El diagnóstico
es ultrasonográfico. Sólo el 19-57% logran
terminar el embarazo. Esto no es de color de
rosa. Logran terminarlo con preeclampsia
25%, hipertiroidismo 5% e hiperemesis
gravídica. Casi un 80% tendrán sangrados
transvaginales que complican el embarazo,
50% partos pretérmino y 55% desarrollarán
coriocarcinoma si deciden dejar la mola ahí
para que invada a todo su cuerpo.

85. Pronóstico

86.  Se cura en el 100% de los casos. La
neoplasia trofoblástica no metastásica tiene
muy buen pronóstico con quimioterapia. La
mortalidad es alta en la neoplasia metastásica
de mal pronóstico
 No se recomienda buscar molas después de
embarazos normales o de abortos. Hoy en
día, las formas de gonadotropina
hiperglucosilada son un marcador temprano
prometedor de enfermedad trofoblástica
persistente