2. Agenda
Farmacocinética I: LIBERACIÓN, ABSORCIÓN.
Biodisponibilidad. Vías de administración, formas
farmacéuticas de administración de medicamentos,
excipientes. DISTRIBUCIÓN.
3. La acción de cualquier fármaco requiere que
haya una concentración adecuada de éste en
el medio que baña el órgano diana; para la
mayoría de los fármacos la intensidad y
duración del efecto está relacionado con el
tiempo entre el aumento y la disminución de
la concentración en el tejido blanco.
4. El Efecto –o los múltiples procesos- que el organismo desarrolla
sobre el Fármaco.
Analiza, interpreta y describe el movimiento del fármaco
en el organismo.
5. • Fármaco: es toda sustancia activa
fisicoquímica que interactúa con el organismo
y lo modifica, para tratar de curar, prevenir o
diagnosticar una enfermedad.
• Los fármacos regulan funciones preexistentes,
no son capaces de crear nuevas funciones
7. Ciencia que estudia los procesos cinéticos de los
medicamentos en el organismo vivo.
FARMACO ORGANISMO
Farmacocinética: lo que el organismo le hace al fármaco.
8. Disciplina de la farmacología que estudia el
curso temporal de las concentraciones y
cantidades de los fármacos y sus metabolitos en
el organismo (líquidos, tejidos, excretas) y su
relación con la respuesta farmacológica.
9. FARMACOCINÉTICA
Rama de la farmacología que estudia el movimiento de los fármacos a través
del organismo, en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de
Absorción, Distribución, Metabolismo o biotransformación y Excreción de
los fármacos, los que determinan la concentración del fármaco en la biofase; y
establecen cuán a menudo, en qué cantidad, forma de dosificación y por
cuanto tiempo debe administrarse un fármaco para que alcance y mantenga las
concentraciones plasmáticas requeridas. Estudia la acción que ejerce el
organismo sobre el fármaco (Dosis- Concentración)
10. Destino de los medicamentos en el organismo
(Esquema de Ariens)
Fármaco
en FF
(Dosis)
FARMACO DISPONIBLE
PARA LAABSORCIÓN
Disponibilidad Farmacéutica
FARMACO DISPONIBLE
PARA LAACCIÓN
Disponibilidad biológica
EFECTO
FARMACOLÓGICO
III FASE
FARMACODINÁMICA
INTERACCIÓN
FÁRMACO-RECEPTOR
EN TEJIDO BLANCO
II FASE
FARMACOCINÉTICA
• ABSORCIÓN
• DISTRIBUCIÓN
• METABOLISMO
• EXCRECIÓN
I FASE
BIOFARMACÉUTICA
• DESINTEGRACIÓN
DE LA F.F.
• LIBERACIÓN DEL
P.A.
• DISOLUCIÓN
11. FORMA FARMACÉUTICA
P. Activo +
Excipientes +
Tecnología
DISPERSIÓN
SÓLIDA DEL
PRINCIPIO
ACTIVO
DISOLUCIÓN
DISPERSIÓN
MOLECULAR DEL
PRINCIPIO
ACTIVO
SANGRE
Barrera
biológica
LIBERACIÓN
ABSORCIÓN
La forma farmacéutica es importante
porque determina la concentración
del agente activo disponible para ser
absorbido. Se considera que el
proceso más importante es la
DISOLUCIÓN
12. Modelo de unión Farmacocinética / Farmacodinamia
FARMACOCINÉTICA
Dosis
Concentración
Plasmática
Absorción
Concentración
en Biofase
Distribución Eliminación
FARMACODINAMIA
13. TRAYECTO A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS
PLASMÁTICAS
Un fármaco para que pueda acceder al sitio
donde se realizará el efecto farmacológico
debe atravesar una serie de barreras. El
principal “componente” de dichas barreras
está representado por las membranas
celulares, compuestas por una matriz de
fosfolípidos en la que se encuentra, más o
menos inmersas, cierta cantidad de
proteínas y glicoproteínas.
14. Componentes de la membrana celular
LÍPIDOS DE MEMBRANA
A: LÍPIDOS POLARES:
1. FOSFOGLICÉRIDOS
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
Fosfatidilserina
2. ESFINGOLÍPIDOS
Esfingomielina
Cerebrósidos
Gangliósidos
B: LÍPIDOS NO POLARES:
Triglicéridos
Colesterol
PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA
Proteínas Receptor: Colinérgicos,
Adrenérgicos, Muscarínicos,
Nicotínicos, Histaminérgicos, etc.
Proteínas bomba: de Cl-, Na+, K+,
ATPasa, de yoduros, Ca++.
Proteínas enzimas: Fosfolipasa A2,
COX-1, COX-2, Adenilciclasa,
Acetilcolinesterasa, N-acetil-
transferasa.
Proteínas canal: Canales de Ca++,
canales de Na+, otros.
15.
16. Biofarmacia
“Ciencia que estudia la relación entre las propiedades
físicas y físico químicas de los principios activos de
los medicamentos y los efectos farmacológicos o
tóxicos que produce en el organismo”
17. Los procesos que determinan la evolución
temporal de la concentración plasmática del
fármaco son:
• ABSORCIÓN
• DISTRIBUCIÓN
• METABOLISMO
• ELIMINACIÓN
Todos se producen simultáneamente durante
todo el tiempo que el fármaco está en el
organismo, pero con diferente intensidad.
18. I. TRAYECTO HACIA LA CIRCULACIÓN: ABSORCIÓN
Para que el fármaco se ponga en contacto con los tejidos u órganos donde
actúa debe atravesar la piel y mucosas (administración mediata o indirecta) o
producirse una efracción de estos revestimientos administración inmediata o
directa)
Estudia la entrada del fármaco al organismo desde el sitio donde se deposita,
cuando se administra, a la circulación sistémica.
Su eficiencia dependerá de la vía de administración.
Cuando un fármaco se administra por vía intravenosa o intraarterial no existe
absorción. (la dosis total llega a la circulación)
19. I: ABSORCIÓN.
A: Absorción luego de administración oral: (absorción entérica)
• Mecanismo de paso:
- Difusión pasiva: condicionado por naturaleza de los
fármacos y diferencia de pH: la mayoría de fármacos.
- T. activo: L dopa, 5FU, aminoácidos.
- Filtración: Furosemida, atenolol, cafeína.
20. • La influencia del pH es uno de los factores más importantes en la absorción
de fármacos según la hipótesis de partición de pH
• La mucosa gástrica permite que se absorban ácidos con pKa > de 3 y bases muy
débiles. Bases con Pka > de 5 prácticamente no se absorben. También se
absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.
• Las bases se absorben mejor en el medio básico intestinal.
• El intestino delgado es la zona del tracto gastrointestinal que presenta las
mejores condiciones fisiológicas (amplia superficie, gran vascularización) para
la absorción tanto de bases como de ácidos.
• Sales biliares favorecen absorción de sustancias liposolubles
21.
22. Puede ser por:
- Quelación: Ej.Tetraciclinas
- Eliminación por heces: interacción con alimentos,
forma farmacéutica
- Degradación por pH o enzimas bacterianas.
- EFECTO DE PRIMER PASO.
Eliminación Pre-sistémica
“Es el fenómeno por el cual se pierde fármaco antes que
alcance la circulación general".
“Pérdida de una fracción de la cantidad de fármaco
administrado, antes que alcance la circulación general, por
metabolismo enzimático de un órgano desde el primer
contacto del fármaco con dicho órgano”
Efecto de primer paso
23. EFECTO DE PRIMER PASO
Puede haber EPP en:
- Mucosa intestinal: Clorpromazina, Metoclopramida,
Dexametasona.
- HÍGADO: Principal obstáculo en trayecto a biofase:
ácido acetilsalicílico, lidocaina, morfina, propranolol.
- Pulmón: angiotensina, PG, nortriptilina, clorpromazina
“Fenómeno por el cual algunos fármacos son
metabolizados entre el sitio de absorción y la circulación
sistémica".
24. Efecto de primer paso
Después de la administración oral,
las cápsulas o tabletas se disuelven
liberando el principio activo y
permitiendo su absorción a nivel
gástrico o intestinal. Los enterocitos
llevan el p.a. al torrente portal y este
lo conduce al hígado donde sufre el
efecto de primer paso para
finalmente alcanzar el torrente
circulatorio sistémico y el órgano
blanco
El efecto del primer paso ocurre cuando un fármaco es "extraído" por el hígado
desde la sangre venosa portal durante su transferencia desde el tracto
gastrointestinal hacia la circulación sistémica y sólo es significativo para
aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática
25. Ejemplos de fármacos que sufren efecto de
primer paso hepático
Ácido acetilsalicílico Metoprolol
Alprenolol Morfina
Cortisona Oxprenolol
Fluoruracilo Pentazocina
Imipramina Propoxifeno
Isoprenalina Propranolol
Lidocaina Salicilamida
Muchos fármacos son convertidos a metabolitos
inactivos durante el fenómeno de primer paso,
disminuyendo su biodisponibilidad.
26. I: ABSORCIÓN.
B: Absorción luego de administración sub lingual:
- Mecanismo de paso:
- Difusión pasiva. Se absorben ácidos débiles y bases my
débiles
- Características:
- Mucosa con flujo sanguíneo abundante.
- Efecto rápido.
- Se evita posible degradación por medio ácido, efecto
retardado de VG lento o metabolismo de 1° paso
hepático (la sangre venosa procedente de mucosa bucal desemboca
directamente a la vena cava superior)
- Ej: Nitroglicerina, hormonas esteroideas, a.locales,
antihipertensivos
27. I: ABSORCIÓN.
C: Absorción luego de administración rectal:
- Mecanismo de paso:
- Difusión pasiva:
- Características:
- Absorción errática. Vehículo y excipientes de FF
dificultan absorción
- Eluden parcialmente el paso por el hígado (1º paso), sólo
lo absorbido a nivel distal desemboca en la vena cava
inferior → circulación general
- Tanto esta vía como la sublingual pueden sufrir efecto de
1° paso pulmonar.
28. Tiempo de tránsito y pH en el aparato digestivo
Boca
Esófago
Estómago 1 – 2 ayunas líquido 10 ‘-
1h
3 comidas
comidas 1- 8 h
Duodeno 4 – 6 5 –
15 min
Yeyuno 6 – 7
2 – 3 h
Ileon 7 - 8
3 – 6 h
Colon 7 – 8
ciego y c asd 1 h
colon trans 3-4 h
pH Tiempo
de
permanencia
6,7 – 7 2-10
min
29. I: ABSORCIÓN.
D: Absorción luego de administración parenteral: (i.m., s.c.)
• Mecanismo de paso: Difunden del lugar de aplicación a los
capilares cercanos.
- Difusión pasiva.
- Filtración por canales acuosos del endotelio capilar: sin
tener en cuenta liposolubilidad.
Depende de área y solubilidad en líquido intersticial (neutras
e isotónicas)
• Características:
- La absorción es regular. Las drogas absorbidas por estas
vías, a excepción de intraarterial, quedan también expuestas
a posible eliminación de 1° paso por el pulmón.
- I.M. especialmente útil para fármacos que se absorben mal por
v.o., que se degradan o tienen efecto 1º paso importante.
30. Absorción después de administración oral, s.c e
i.m.
Permiten que el fármaco alcance el medio interno sin necesidad de
atravesar ninguna barrera epitelial. Difícil retirar el fármaco en
caso de sobredosis.
34. Velocidad y Cantidad de fármaco inalterado que
llega a la circulación sistémica, y está disponible
para producir un efecto.
•Depende de absorción, liberación, eliminación
presistémica o efecto de primer paso ; hígado,
intestino (glucoproteína P)
35. – CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DEL FÁRMACO:
• SOLUBILIDAD (Disolución del fármaco)
• PERMEABILIDAD (pasaje por membranas)
– FORMA O PREPARADO FARMACÉUTICO:
• M. LIBERACION INMEDIATA o Convencional
• M. LIBERACION RETARDADA (Cubierta Entérica)
• M LIBERACION PROLONGADA
– VENTAJAS: INTERVALO MAYOR
– DESVENTAJAS: VARIABILIDAD de la F.F.
36.
37. Interrelación entre la absorción, distribución, fijación, metabolismo y excreción de
un fármaco y sus concentraciones en el sitio deacción.
Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's. 2012. p 18.
38. Proceso mediante el cual el principio
activo queda libre para serabsorbido.
El fármaco debe separarse del
vehículo o del excipiente con el
que ha sido fabricado.
Dependiendo de la forma
farmacéutica, comprende 3
pasos:
Desintegración
Desagregación
Disolución
Liberación
39. Proceso por el cual los fármacos atraviesan las membranas
del cuerpo yentran en el torrente sanguíneo.
Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o
dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular,
etc.
ABSORCIÓN
40. • Difusión pasiva
• Difusión facilitada
• Transporte activo o especial
• Filtración a través de poros de lamembrana
• Endocitosis/Exocitosis
MECANISMOS DE
ABSORCIÓN
Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's. 2012. p 18.
41. ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
Ruta más frecuente en las
intoxicaciones accidentales o con
fines suicidas.
También penetran por esta vía los
contaminantes ambientales que
alcanzan ycontaminan elagua ylos
alimentos.
Diversos compartimentos con
particulares características
histológicas, bioquímicas y físico -
químicas.
El lugar de absorción más importante
es el intestino delgado.
Gran superficie por elnúmero de
microvellosidades (120m2).
42. El sitio de absorción depende en parte
del estado de ionización del compuesto.
Para que un compuesto ingerido pueda
alcanzar la circulación general debe
primero ser capaz de resistir:
laacción de lasenzimas digestivas el
pH del estómago
labiodegradación por laflora intestinal
labiotransformación por lasenzimas
hepáticas
Mecanismo: Difusión pasivayotros.
ABSORCIÓN
GASTROINTESTINAL
43. ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL
No se absorben todos los fármacos que
se ingieren.
Los ÁCIDOS DÉBILES se absorben en
el estómago y las BASES DÉBILES en
el intestino delgado.
La velocidad de absorción está
limitada por el tamaño molecular.
La dilución dificulta laabsorción.
La precipitación disminuye la
absorción.
La competitividad con la superficie de
absorción disminuye la velocidad de
difusión.
Si se acelera el tránsito disminuye la
absorción.
44. Proceso por el que un FÁRMACO difunde o es transportado desde el
espacio intravascularhasta los tejidos y células corporales.
DISTRIBUCIÓN
Raffa RB, Rawls SM, Portyansky E. Netter Farmacología ilustrada. 2008. p.28.
45. I: ABSORCIÓN.
Absorción luego de administración parenteral: (i.m., s.c.)
• Mecanismo de paso: Difunden del lugar de aplicación a los
capilares cercanos.
- Difusión pasiva.
- Filtración por canales acuosos del endotelio capilar: sin
tener en cuenta liposolubilidad.
Depende de área y solubilidad en líquido intersticial (neutras
e isotónicas)
• Características:
- La absorción es regular. Las drogas absorbidas por estas
vías, a excepción de intraarterial, quedan también expuestas
a posible eliminación de 1° paso por el pulmón.
- I.M. especialmente útil para fármacos que se absorben mal por
v.o., que se degradan o tienen efecto 1º paso importante.
46. Absorción después de administración oral, s.c e
i.m.
Permiten que el fármaco alcance el medio interno sin necesidad de
atravesar ninguna barrera epitelial. Difícil retirar el fármaco en
caso de sobredosis.
47. I: ABSORCIÓN.
E: Absorción luego de administración por vía respiratoria:
- Mecanismo de paso:
- Difusión pasiva siguiendo un gradiente de presión entre
aire alveolar y sangre capilar.
- Características:
- Absorción instantánea por amplia superficie (70- 200 m2 de mucosa traqueal y
bronquial) y gran caudal sanguíneo.
- Depende de concentración en aire inspirado, frecuencia respiratoria y perfusión
pulmonar y solubilidad en sangre.
- No efecto de primer paso hepático.
- Se administran líquidos (nebulizaciones) sólidos (aerosoles)
48. I: ABSORCIÓN.
F: ABSORCIÓN A TRAVÉS DE PIEL Y MUCOSAS:
En general cuando se administra
un medicamento en piel y mucosas
es para un efecto local.
Características:
- Absorción deficiente, la piel es un epitelio poliestratificado, de
células cornificadas.
- Compuestos liposolubles (glucocorticoides, hormonas sexuales)
pueden absorberse.
- Escasa cuando la piel está intacta, la piel es una lipobarrera.
- Aumenta en inflamación, aumento de circulación sanguínea
cutánea, así como por vehículos grasos o depósitos oclusivos.
49. I: ABSORCIÓN.
- Existen formas de dosificación transdérmica. (El p.a. se libera
lentamente de su depósito, penetra las capas superficiales de la
piel y llega a circulación sistémica). Para absorción lenta y
sostenida de fármacos liposolubles Ej. Trinitrato de glicerina
para angina de pecho, parches de nicotina.
- Antisépticos, antiinflamatorios nasales, vasoconstrictores
aplicados en mucosa rinofaríngea pueden absorberse con
facilidad. En ocasiones se usa para efectos sistémicos.
- Mucosa uretral y vaginal presentan buena absorción pudiéndose
producir efectos tóxicos
50. I: ABSORCIÓN.
-Mucosa conjuntival: epitelio bien irrigado. Las soluciones a
emplear deben ser isotónicas o neutras
- Algunos fármacos se absorben a través de la córnea para ejercer
efecto en estructuras internas. Puede haber absorción sistémica.
- Ventajas: Elude el 1º paso hepático, concentraciones plasmáticas
más estables, mejora adherencia terapéutica, permite
interrumpir absorción.
51.
52. Factores que modifican la absorción
• Vía de administración: naturaleza de membrana biológica.
• Características del preparado farmacéutico: Forma farmacéutica,
excipientes, proceso, tamaño de las partículas → condicionan
desintegración y disolución del p.a. Es más rápida cuando el fármaco
está en solución acuosa, < en oleosa, < aún en forma sólida .
Se formulan preparados con características especiales de absorción.
Ej. Preparados de liberación cronometrada o con capa entérica, preparados de
depósito, esterificación, complejos
• Concentración del fármaco: A > cc > absorción.
• Flujo sanguíneo en sitio de absorción: A > flujo > absorción por d. simple
y t activo (i.m. > s.c. por adición de agentes vasoconstrictores o frío;
calor, fiebre, ejercicio).
53. ....
• Factores patológicos (función secretora, prob tránsito)
• Área de superficie absorbente (tamaño y espesor): A > área >
absorción. Ej. Mucosa respiratoria, peritoneal.
• Características físicas y físico químicas del fármaco: Peso
molecular, liposolubilidad, naturaleza ácido o base, pKa, grado
de ionización. Algunos fármacos son hidrolizados por
enzimas pancreáticas o de la mucosa intestinal o bacteriana. Ej.
Estreptomicina no se absorbe en TGI.
• pH del medio. (condiciona grado de ionización)
• Para vía oral: Tiempo de contacto con mucosas del TGI
• Motilidad gastrointestinal Se modifica por estados de
enfermedad o fármacos.
• Velocidad de Vaciamiento gástrico: factor que más influye
en absorción V.O.
• Presencia de comida. ( biodisponibilidad)
54. Efecto de la comida sobre la absorción de
fármacos
55. Biodisponibilidad
Es la cantidad relativa y la velocidad con la que un fármaco,
administrado en un producto farmacéutico, alcanza sin
cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible
para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Tres índices definen la biodisponibilidad:
➢ Cmax
➢ Tmax
➢ Área bajo la curva (ABC)
Es la velocidad y extensión con que una sustancia activa es
entregada desde una forma farmacéutica a la circulación
general”.
56. Curso temporal de la concentración plasmática de un
fármaco y relación con sus efectos.
t máx
Cmáx
ABC
57. Variaciones en la
biodisponibilidad.
En a, b y c las ABC son iguales, pero
la velocidad de absorción es diferente,
en c la absorción es lenta. En d la
absorción es incompleta.
Tóxico
Eficaz
Ineficaz
Efecto sobre la Cmax.
58. Influencia de la vía de
administración y de la
preparación farmacéutica
sobre la curva de
concentraciones plasmáticas
de un fármaco
61. II. DISTRIBUCIÓN
Proceso mediante el cual el fármaco se
incorpora por medio de la circulación del
lugar de absorción hacia la circulación
sistémica y de allí a tejidos y órganos donde
actúa y órganos de eliminación
63. Las moléculas de los fármacos en la sangre pueden
ir disueltas en el plasma, incorporados a las células
(especialmente hematíes, en los que algunos
penetran y se acumulan) y fijados a las proteínas
plasmáticas. Existe un equilibrio dinámico entre
estas tres formas de transporte.
Transporte de los fármacos en la sangre
64. Distribución de los fármacos
+
Complejo
fármaco-
proteína
Fármaco
Libre
Proteína
k
1
k
2
Sitio de ACCIÓN
DEL FÁRMACO
Ej.
- Paredes capilares
- membrana celular
- Intracelular
Sitio de
ELIMINACIÓN
DEL FÁRMACO
Ej.
- Renal
- Hepática
- Biliar
65. Características de la unión a proteínas plasmáticas
1- El fármaco se transporta en la sangre:
- libre (Fl) farmacológicamente activo, y
- unido a proteínas plasmáticas (Fu) sin efectos
biológicos
2- La unión del fármaco a proteína es reversible
3- Grado de unión variable, se expresa en %, depende de:
- Concentración de fármaco libre
- Afinidad por lugares de unión.
- Concentración molar de proteínas.
- Número se sitios de fijación libres por proteína.
66. Características de la unión a proteínas plasmáticas
4- Tipo de proteína de fijación:
- ALBÚMINA: Proteína más importante (+ abundante, >
superficie y capacidad de fijación) → Fármacos ácidos
débiles y neutros. Ej. AINE, Barbitúricos, diuréticos.
- -1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA Y LIPOPROTEÍNAS →
Fármacos bases débiles. Ej. Lidocaína, Propranolol.
- Algunos se unes a globulinas que transportan sust.endógenas
5- Existe equilibrio entre forma unida y libre:
Fl Fu
6- Hay competencia por los sitios de unión. (fármacos o sustancias
endógenas).
7- La unión es un medio de transporte y almacenamiento.
67. Factores que condicionan la distribución
a) Características del fármaco:
- Propiedades físico químicas (p.m. coef.L/A, pKa → NI)
- Propiedades farmacocinéticas: Capacidad de unirse a
proteínas plasmáticas (p.m. de albúmina 60 000 Da).
b) Gasto cardiaco
c) Flujo sanguíneo regional. llegará rápidamente a tejidos bien irrigados, lentamente
a los poco irrigados.
68. Factores que condicionan la distribución
d) Características del endotelio: el acceso al SNC, ojo, circulación
fetal, secreciones exocrinas presenta características
especiales.
e) Unión a tejidos (tropismo)
f) pH del medio.
g) Concentración sanguínea. (gradiente)
h) Circunstancias patológicas (inflamación)
69. Volumen aparente de distribución (Vd)
(L/Kg ó L/70Kg)
Parámetro farmacocinético que relaciona la dosis
administrada con la concentración plasmática resultante.
“Es el volumen en el cual la cantidad de fármaco
administrado necesitaría estar uniformemente
distribuido para que en todos los órganos o
compartimentos haya una concentración de éste igual a
la que hay en el plasma sanguíneo”.
Concentración del fármaco en el organismo
Concentración plasmática del fármaco
Vd =
70. Factores que condicionan el volumen de
distribución
• Propiedades físico químicas del fármaco.
• Unión a proteínas plasmáticas.
• Afinidad por proteínas tisulares.
• Perfusión.
• Fallas hepáticas o renales
• Peso corporal, y
• % de agua por Kg. de peso (cuando % de agua en
el organismo, Vd de fármacos hidrosolubles.
ES ÚTIL PARA CALCULAR DOSIS DE CARGA O
INICIAL
71. Vida media (t 1/2)
Parámetro farmacocinético que indica el tiempo
necesario en el cual la concentración de la droga
en un compartimento se reduce a la mitad. Se
expresa en horas o minutos.
Es útil para determinar los regímenes de
dosificación
Desde el punto de vista farmacocinético se
considera que el fármaco se eliminó del
organismo cuando han transcurrido 10 t 1/2.