Serums

1. FARMACOCINÉTICA
Q.F. Ernesto Raúl Torres Véliz. (UNICA)
• Docente Principal de la Facultad de Farmacia y Bioquímica UNMSM. Cátedra
de Farmacología
• Mg. Farmacología experimental. UNMSM
• Dr. Farmacia y Bioquímica. UNMSM
• Diplomado en enseñanza de la farmacoterapéutica Racional. OPS – DIGEMID
• Investigador RENACYT. Cod. Reg. P002757. Nivel VI.
• etorresve@unmsm.edu.pe

2. FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética: Rama de la farmacología que se ocupa del estudio cinético
de los procesos de transferencia de los fármacos y sus metabolitos en el
organismo en función del tiempo y de la dosis, es decir, los factores que
determinan su Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (Dosis-
Concentración)
Es el estudio
especializado de
las relaciones
matemáticas entre
un régimen de
dosificación y las
concentraciones
plasmáticas
alcanzadas. (Curva
Cp/t)

3. Barreras fisiológicas
El fármaco se desplaza en el organismo por:
- transporte por un líquido (sangre, linfa, LCR)
- difusión molécula a molécula (distancias cortas)
Esto último implica el paso de barreras de difusión,
entre los compartimentos acuosos del organismo,
representadas por la membrana plasmática:
Un fármaco debe superar barreras físicas, químicas y biológicas para llegar a sus sitios de
acción moleculares y celulares. Ejm:
- Epitelio del tracto gastrointestinal y otras membranas mucosas.
- Endotelio vascular (vénulas poscapilares)
- Barrera Hematoencefálica (BHE)
- Barrera placentaria
El núcleo hidrófobo de una membrana biológica
presenta la barrera principal al transporte de
fármacos.

4. Mecanismos de penetración farmacológica
(A) Los fármacos pueden difundir pasivamente por conductos acuosos en las uniones
Intercelulares (p. ej. zonas de oclusión, o
(B) a través de las membranas lipídicas
(C) Los fármacos con las características apropiadas son llevadas al interior o al exterior de las
células por transportadores (transporte activo o difusión facilitada, son selectivos,
saturables y susceptibles de competición.
(D) Los fármacos con dificultades para pasar a través de la membrana pueden unirse con
receptores en la superficie celular, ser rodeados por la membrana (endocitosis) y luego
liberados dentro de la célula, o expulsados en vesículas delimitadas por membrana fuera
de la célula hacia el espacio extracelular (exocitosis D).

5. Existen transportadores de membrana que gobiernan
entrada y salida de sustancias de importancia
fisiológica, como azúcares, aminoácidos, NT, iones
metálicos y también fármacos. Destacan:
Transporte mediado por Proteínas transportadoras
Lugares en los que se expresa la glicoproteina-P (Gp-P):
• Membrana luminal de la mucosa intestinal.
• Membrana canalicular de los hepatocitos.
• Membrana luminal del epitelio tubular proximal del riñón.
• Membrana luminal del endotelio capilar cerebral (barrera hematoencefálica).
Un transportador de salida importante de familia ABC es Glucoproteína P (P-gp)
a) Transportador de solutos: TAO, TCO (pasivo a favor de gradiente)
b) La superfamilia ABC (ATP-Binding Cassette) de transportadores activos primarios, y
c) La superfamilia SLC de transportadores activos secundarios y terciarios.

6. Difusión a través de la bicapa: La ley de difusión de Fick establece que:
- Concentración a ambos lados de la membrana
- Coeficiente de permeabilidad:
- Solubilidad en la membrana: Liposolubilidad / hidrosolubilidad. (Coef L/A)
- Coeficiente de difusión
Sin embargo, in vivo, factores adicionales
(gradientes iónicos, pH y de carga a través de
la membrana) afectan la capacidad del fármaco
para entrar en las células.
- Grado de ionización del fármaco
Ácido débil
AH A- + H+
Neutro anión protón
Base débil
BH+ B + H+
Catión neutro protón

7. La proporción de ambas formas varía con el pH.
Estas reacciones se desplacen a la izquierda en
un ambiente ácido y a la derecha en un
ambiente alcalino. Ecuación Henderson-
Haselbach:
La bicapa lipídica (hidrofóbica) es permeable a las formas NO IONIZADAS. La
liposolubilidad de las moléculas sin carga, B o AH, depende de las características
químicas del fármaco. Por lo general, las moléculas ionizadas de un fármaco son poco
liposolubles y no cruzan fácilmente las membranas celulares.
Log = pKa – pH
Protonada
No protonada

8. Atrapamiento iónico
Cuando la membrana separa dos
medios con distinto pH (p. ej., la
sangre respecto a jugo gástrico), se
producirá una acumulación del
fármaco en el lado en el que haya un
mayor grado de ionización. Dentro de
cada compartimento, la proporción
entre fármaco ionizado y sin ionizar
está regulada por el pKa del fármaco y
el pH del compartimento.

9. Vías de administración
La manera por la cual un fármaco es introducido al organismo
puede darse por medio de diferentes vías, la elección de las
mismas está en función de propiedades del fármaco y los
objetivos terapéuticos.
1. VIA ENTERAL
a. Vía Oral
b. Vía Sub Lingual
3. OTRAS VÍAS
a. Inhalatoria
b. Tópica
- Piel
- Mucosas
c. Transdérmica
d. Rectal
e. Intratecal
2. VIA PARENTERAL
a. Vía I.V.
b. Vía S.C.
c. Vía I.M.
d. Vía I.D.
e. Vía I.A.
Se define como la entrada del medicamento desde el sitio donde se deposita, cuando se administra,
al torrente sanguíneo.
I. ABSORCIÓN

10. Disgregación paso de formas
sólidas a partículas más pequeñas
Disolución: paso de las formas sólidas a
solución. Es el proceso más importante
para su posterior absorción
A: Absorción luego de administración oral: (absorción entérica)

11. A: Absorción luego de administración oral: (absorción entérica)
 Expone al fármaco a difíciles ambientes ácidos (estomago) y básicos (alcalinos, duodenal) que
pueden limitar su absorción
 Las uniones de las células epiteliales gastrointestinales dificultan el transporte paracelular a
través de un epitelio intacto  deben atravesar la membrana celular en las superficies apical y
basal antes de entrar a la sangre.
 Se realiza mayormente por transferencia pasiva a una
velocidad que depende del grado de ionización (varía en
función del pH y pKa) y la liposolubilidad de las moléculas de
fármaco.
 En algunos casos la absorción intestinal se realiza por medio
de un transportador. Ej: L-dopa, Fluoruracilo, calcio.

12.  En general las bases y ácidos fuertes con pKa > de 10 y < de 3 respectivamente son
poco absorbidos en TGI.
 La mucosa gástrica permite que se absorban ácidos con pKa > de 3 y bases muy
débiles.
 Bases con pKa > de 5 prácticamente no se absorben.
 También se absorben sustancias muy liposolubles como alcohol.
 En intestino las bases se absorben mejor.
La velocidad y cantidad absorbida es
mayor en INTESTINO que en
estómago, aunque algunos pueden
hacerlo en el estómago.

13.  Formación de complejos: Ej.Tetraciclinas + Calcio
 Eliminación por heces
 Interacción con alimentos
 Características de la forma farmacéutica
 Degradación por pH gástrico o enzimas bacterianas.
 Glucoproteína P
 METABOLISMO DE PRIMER PASO
Eliminación Pre-sistémica: “Pérdida de fármaco antes que alcance la circulación
general o sistémica".
Puede ser por:
¿Un fármaco administrado por vía oral alcanza totalmente
la circulación general?

14. METABOLISMO DE PRIMER PASO
METABOLISMO DE PRIMER PASO:
“Degradación enzimática de una cantidad de
fármaco administrado antes que alcance la
circulación general, en su primer paso por un
órgano de eliminación.”
PULMONES
CORAZÓN
LUZ
INTESTINAL
ESTÓMAGO
HÍGADO
ADMINISTRACIÓN
ORAL
ABSORCIÓN
Píloro
Vena porta
Venas
suprahepáticas
Hacia la circulación
general
MUCOSA
INTESTINAL
Los fármacos que se absorben en intestino
pueden ser biotransformados por enzimas en la
pared intestinal, en el hígado y pulmón, antes de
llegar a la circulación general. Todos los fármacos
orales están sujetos al metabolismo de primer
paso en el hígado..

15. Absorción rápida por abundante flujo sanguíneo. Ej:
Nitroglicerina, hormonas esteroideas, antihipertensivos. No para
sustancias de alto p.m. Es útil cuando:
- Se desea efecto rápido
- El fármaco es inestable a pH gástrico
- Tiene amplio metabolismo hepático.
B: Absorción luego de administración sublingual
 En mucosa s.l. se absorben ácidos débiles y bases
muy débiles.
Por vía sublingual se evita el efecto de primer paso
hepático.

16. Absorción impredecible, útil cuando la vía oral es
imposible de usar (vómitos). Muchos fármacos irritan
la mucosa rectal.
Por vía rectal y sublingual se evita destrucción de
drogas por enzimas intestinales o degradación por
medio ácido.
C: Absorción luego de administración en mucosa rectal
Por vía rectal se elude parcialmente el paso por el
hígado.
Tanto por vía sublingual como rectal el fármaco esta expuesto a metabolismo de
primer paso por el pulmón

17. Intersticio sangre
Endotelio capilar
La administración tisular genera un índice de inicio de acción del fármaco que suele ser rápido,
y que difiere entre los diversos tejidos corporales, lo que depende del índice de flujo sanguíneo
que llega a ellos. (menor en pacientes con shock), que se relaciona con el lugar de inyección
E: Absorción luego de administración parenteral
Por vía s.c. absorción constante y lenta  efecto sostenido (también sólidos o “pellets”)

18. En general cuando se administra un
medicamento en piel y mucosas es para un
efecto local.
a: penetración entre las células (transcelular);
b: penetración a través de las celulas (intercelular);
c: penetración através de los foliculos
pilosos, las glándulas sudoríparas
o sebáceas, la via pilosebácea.
Epitelio plano estratificado
cornificado
Absorción escasa cuando la piel está intacta. La piel esta formada por estratos
(poliestratificado) y la permeación puede darse por tres modalidades:
Piel
F: Absorción luego de administración en piel y mucosas

19. F: Absorción luego de administración en piel y mucosas (piel)
Vía Transdérmica: Los fármacos de administración
transcutánea se absorben por la piel y los tejidos subcutáneos
directo a la sangre, dando lugar a efectos sistémicos mediante
aplicación del medicamento en un parche transdérmico. El
fármaco va incorporado a un parche adhesivo que se aplica
en una zona de piel fina; La velocidad de absorción varía
considerablemente, en función de:
- características físicas de la piel en el sitio de aplicación,
- liposolubilidad del fármaco.
Ideal para absorción lenta y sostenida de fármacos liposolubles por periodos largos. Ej.
Trinitrato de glicerina para angina de pecho, parches de nicotina para deshabituación.

20. Mucosas: nasal, conjuntival, vaginal
• La córnea constituye una barrera biológica para la absorción de los
fármacos. Epitelio bien irrigado.
• El fármaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mínimo de
hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma.
Nasal: • Es una vía de administración alternativa a la parenteral cuando la oral no es posible
(péptidos). Ej. Calcitonina.
• Acción local: vasoconstrictores (descongestión nasal).
Uretral y Vaginal: Para efecto local. Presentan buena absorción pudiéndose producir efectos
tóxicos.
Las membranas mucosas están muy vascularizadas, lo que permite que el fármaco entre con
rapidez a la circulación sistémica y llegue a su órgano objetivo con un mínimo retraso.
Conjuntival: Para principios activos que deben actuar a nivel local. Producen su efecto después
de ser absorbidos a través del epitelio del saco conjuntival.

21. Absorción rápida por amplia superficie de membranas
mucosas de las vías respiratorias y el epitelio
pulmonar. (70 m2) y gran caudal sanguíneo.
D: Absorción luego de administración por vía inhalatoria
Puede ser para:
• Efecto local (Broncodilatadores: Salbutamol)
• Efecto sistémico (Anestésicos generales)
> 100 µm se depositan
en la boca y la garganta
< a los 2 µm alcanzan
los alveolos

22. Es la velocidad y el grado a las que un fármaco, o principio activo de un medicamento,
alcanza sin cambios la circulación sistémica, y está por tanto disponible para acceder a los
tejidos y producir un efecto.
Está determinada por tres parámetros:
1. Concentración máxima (Cmax)
2. Tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax)
3. Área bajo la curva (ABC)
Curso temporal de la concentración plasmática
de un fármaco y relación con sus efectos.
Parámetro Farmacocinético: Biodisponibilidad (F)
Se expresa como la fracción de dosis de un fármaco
administrado que accede a la circulación sistémica.
Puede alcanzar valores teóricos de 0 (0%) a 1 (100 %).
t máx
Cmáx
ABC

23. Biodisponibilidad oral de medicamentos
Es útil para aprobar que un
medicamento es equivalente
genérico de productos
patentados
Se puede modificar por:
 METABOLISMO DE PRIMERO PASO (hepático)
 Vía de administración
 Solubilidad de la droga (coef L/A)
 Inestabilidad química (pH gástrico)
 Tipo de preparado y formulación de la droga.
(excipientes, tamaño de partícula, forma de sal,
cubierta entérica, etc)

24. • Dosis: una dosis grande crea una alta concentración local del fármaco.
• Características físico químicas del fármaco: p.m. pKa, ionización, solubilidad  interacciones:
Ej. tetraciclinas + alimentos ricos en calcio, colestiramina + warfarina. O no se absorben (oxitocina
v.o.). Naturaleza sal o éster (hormonas esteroideas), vehículo.
• Flujo sanguíneo regional: en una región altamente perfundida las moléculas del fármaco que
cruzan hacia el compartimento son removidas con rapidez. (Ej. Anest. Generales volátiles)
• Superficie de la membrana absorbente.
Factores que modifican la absorción
Es posible retrasar la absorción, ya sea para producir un
efecto local o prolongar la acción sistémica, mediante:
- vasoconstricción: Lidocaína + Adrenalina
- disminuyendo su solubilidad: Penicilina + Procaína
- esterificación: acetato de medroxiprogesterona
↑ por calor, fiebre, ejercicio

25. • Forma Farmacéutica: excipientes, proceso, tamaño de la partícula  condicionan
desintegración y disolución del principio activo.
Se diseñan los preparados para que tengan características de absorción
adecuadas. Ej. preparados con cubierta entérica, o de liberación modificada, que
permiten absorción más prolongada, permitiendo incrementar los
intervalos de administración.
Factores que modifican la absorción

26. Ej. Tamaño de partícula:
Factores que modifican la absorción
Pequeñas diferencias en el tamaño de partícula de
digoxina puede dar lugar a variaciones importantes en su
absorción
• Expresión de proteínas transportadoras
transmembrana (bombas de eflujo) que gobierna salida
de fármacos a través de la membrana.
- Glucoproteína P (P-gp),
- BCRP (breast cancer resistance protein) y
- MRP2 (multidrug resistance protein 2)
Son las 3 bombas de expulsión intestinales más
importantes.
Las asas transmembrana de la glucoproteína P forman un canal central para el bombeo
dependiente de ATP de los fármacos desde la célula

27. Para fármacos administrados por vía oral:
• Motilidad gastrointestinal: Se altera cuando cambia el peristaltismo por patologías (migraña,
neuropatía diabética, diarrea) o fármacos (metoclopramida , atropina ).
- Vaciamiento gástrico (factor que más influye en absorción por V.O.)
Factores que modifican la absorción

28. II. DISTRIBUCIÓN
La distribución de medicamentos es el proceso por el cual un fármaco abandona el
torrente sanguíneo y penetra al intersticio (fluido extracelular) y /o las células de los
tejidos en forma reversible, permitiendo su acceso a los órganos donde va a actuar o va
ser eliminado. Condiciona la cc que alcanzará en cada tejido.
FETO

29. En los compartimentos acuosos los fármacos pueden hallarse:
- Libres (Fl), (farmacológicamente activo),
- Unidos (Fu), sin efectos biológicos
- A proteínas plasmáticas
- A las células (especialmente hematíes, en los que algunos penetran y
se acumulan)
Unión del fármaco a las proteínas plasmáticas
El grado de unión es variable, se expresa en %
y está en función de:
- Concentración de fármaco libre
- Afinidad por lugares de unión.
- Concentración molar de proteínas.
- Número se sitios de fijación libres por
proteína. (es saturable)
F + P FP
No difusible
Inactivo

30. El % para una gran mayoría de
fármacos suele permanecer constante
dentro de un amplio margen de dosis y
es independiente de la cantidad total
de fármaco administrado.
Unión a proteínas plasmáticas de algunos
fármacos
Es un proceso saturable: algunos fármacos (ac.valproico), actúan a
concentraciones plasmáticas en las que la unión a las proteínas se aproxima a la
saturación. Si  dosis de fármaco   desproporcionalmente la fracción libre.

31. Proteínas de fijación:
• ALBÚMINA  Fármacos ácidos débiles y
neutros (AINE, penicilina, diuréticos, warfarina),
y en menor grado fármacos básicos (ATC)
• -1 GLICOPROTEÍNA ÁCIDA, lipotroteínas 
Fármacos bases débiles (Lidocaína,
Propranolol, Fluoxetina.
•Algunos se unen a proteínas que transportan
sustancias endógenas (ej.. transcortina,
transferrina, globulina de unión a la tiroxina)
La porción libre del medicamento
(no unida) determina:
1) La intensidad de su acción, y
2) la velocidad de su eliminación.

32. Desplazamiento de unión proteica: Fármacos con propiedades semejantes pueden
competir entre si o con sustancias endógenas por la unión a PP. Para fármacos con un
elevado grado de unión a proteínas un pequeño cambio en Fu supone grandes
modificaciones en FL.
Fármaco Antes Después % aumento
FÁRMACO A
% Unido 95 90
% libre 5 10 100%
FÁRMACO B
% Unido 50 45
% libre 50 55 10%
Depende del Vd e I.T.
Significado del desplazamiento de la
unión a proteínas

33. Fijación tisular
En determinados tejidos, diferentes al órgano diana, algunos fármacos pueden
depositarse (lípidos, proteínas o ácidos nucleicos) alcanzando en ellos
concentraciones mayores que en el plasma y líquido intersticial, aunque estén menos
irrigados.  prolonga efecto o causa toxicidad local.
• Tetraciclinas y algunos tóxicos (Pb)  en huesos y dientes (Ca2+)
• Amiodarona  hígado y pulmón.
Puede recibir utilidad terapéutica (Fosfonatos en osteoporosis)
se acumula en tejido
graso (reservorio)
Redistribución
retorno lento a circulación
Redistribución
SNC
EFECTO
Distribución
Tiopental
(coef L/A ≈ 10)

34. Una vez que el fármaco penetra en el organismo
puede distribuirse en:
1. Plasma (6% de peso corporal)
2. Líquido extracelular (20%)
3. Agua corporal total (60%), o
4. Quedar secuestrado en un sitio celular
Compartimentos líquidos del organismo:
Fármaco unido
Fármaco libre
Agua
plasmátic
a 5%
(4.5L)
Agua
transcelul
ar
2%
Agua
intracelular
35% (28 L)
Agua
intersticial
16% (10 L)
Grasa
20%

35. a) Características del fármaco:
- Propiedades físico químicas: p.m. liposolubilidad, grado de ionización
b) Grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas y tisulares.
Factores que influyen en la distribución de fármacos
Sangre Fluido
interstici
al
Fluido
intracelul
ar
Membrana
celular
Pared
capilar
Droga
liposoluble
Droga
hidrosoluble
X

36. c) Gasto cardiaco y flujo sanguíneo regional, llegará rápidamente a
tejidos bien irrigados, lentamente a los poco irrigados.

37. d) Estructura capilar: La pared capilar forma la barrera hematohística que se compone de una
capa de células endoteliales y de la membrana basal que la recubre. La permeabilidad de la
pared capilar para los medicamentos está determinada por las particularidades
estructurales y funcionales de las células endoteliales. El acceso al SNC, ojo, circulación
fetal, secreciones exocrinas presenta características especiales.
e) Factores fisiológicos: Edad, obesidad, embarazo.
f) Factores patológicos: Insuficiencia cardiaca, Insuficiencia renal,
pacientes quemados, inflamación.

38. BARRERA HEMATOENCEFÁLICA
Distribución en SNC
Los fármacos acceden al SNC por 2 vías :
a) Atravesando la pared de los capilares cerebrales (BHE)
BHCR
BARRERA HEMATOCEFALORAQUÍDEA
b) Incorporándose al LCR en su proceso de formación:
- Capilares de los plexos coroideos
- Epitelio de los plexos coroideos.
Structure and function of the blood-brain barrier.
Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010

39. Distribución en SNC
 Los fármacos destinados a actuar en
SNC deben ser pequeños, suficientemente
hidrofóbicos para atravesar fácilmente las
membranas biológicas, o deben utilizar
proteínas de transporte existentes en
barrera hematoencefálica para penetrar las
estructuras centrales. La inflamación puede
alterar la integridad de la BHE y permitir el
acceso al cerebro de sustancias que
normalmente no atraviesan esa barrera

40. El acceso del fármaco puede  por transportadores de membrana: P-gp y
OATP (Organic anion transporting polypeptide) (Ej. Loperamida)
Proteínas, dependientes de ATP como P-glicoproteína (Pgp) o la MRP2, actúan
redirigiendo el flujo de medicamentos a través de la BHE hacia el lumen capilar,
limitando su paso al parénquima cerebral. La sobreexpresión de éstas proteínas en
el parénquima de los astrocitos puede ser responsable de la resistencia a algunos
psicotrópicos

41. Pasaje transplacentario
Importante por los posibles
efectos en el feto o recién
nacido
Al entrar a la circulación fetal, la
droga debe cruzar las
membranas del sistema
vascular materno y fetal. Las
drogas liposolubles pueden
cruzar esa membrana y entran
a la sangre fetal, mientras que
las moléculas polares ionizadas
son impedidas de llegar a la
sangre fetal.

42. • Las drogas y metabolitos pasan de la madre al feto y viceversa a través
de la placenta en general por difusión pasiva  lipofilia, grado ionización
(Ej: Succinil colina en cesárea).
• Las Cp fetal y materna son equiparables, una vez alcanzado el equilibrio
entre ambas circulaciones.
• P.gp ↓ entrada de sustancias tóxicas.
• Proteínas P. fetales < capacidad unión y pH de plasma fetal < que el
materno.
Pasaje transplacentario

43. Q
Cp
Vd =
“El volumen aparente de distribución es el volumen, hipotético, de líquido necesario
para contener la totalidad de fármaco en el organismo (Q) a la misma concentración
medida en el plasma (Cp)”.
Parámetro farmacocinético: Volumen aparente de distribución (Vd)
Ej. Si se administra una dosis de 0,250 mg se alcanzaría una concentración plasmática
aproximada entre 0,8 y 1 ng/mL. El Vd se obtendría dividiendo 250 µg entre 0,8 ng/mL, lo que
proporciona un Vd de 300 L, un valor 6 veces mayor que el del agua corporal total.
Describe el grado en que un fármaco se divide entre los compartimentos tisulares y
plasmáticos. Se expresa en L/Kg ó L/70Kg. Sirve para calcular Dosis de carga

44. Volumen de distribución de algunos fármacos
Un Vd bajo indica que el fármaco es retenido sobre todo dentro del compartimento
vascular y un Vd excepcionalmente grande indica un secuestro considerable en algunos
tejidos o compartimientos.

45. EI comportamiento de los
volúmenes del Iíquido extracelular y
el agua intracelular se modifican
con Ia edad y el peso corporal.
(cuando ↑ % de agua en el
organismo, ↑ Vd de fármacos
hidrosolubles).
(Heparina)
(Compuestos polares: Gentamicina)
(Fcos liposolubles: Difenilhidantoina)
(Morfina)

46. La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimentos virtuales o
compartimentos farmacocinéticos.
Cinética de distribución
Compartimento farmacocinético: es un conjunto de estructuras o territorios a los
que un fármaco accede de modo similar y en los cuales se encuentra distribuido
uniformemente.
• Compartimento Central: Agua plasmática, intersticio e intracelular fácilmente
accesible (tejidos bien irrigados).
• Compartimento periférico superficial: Intracelular menos accesible (Tejidos
menos irrigados: piel, grasa, músculo, médula ósea, depósitos intracelulares)
• Compartimento periférico profundo: Depósitos tisulares de donde es liberado
lentamente.
Compartimentos del organismo

47. Modelos compartimentales:
A: MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
Hay paralelismo entre Cp
y efecto farmacológico

48. Modelos compartimentales
B: MODELO BICOMPARTIMENTAL
Hay paralelismo entre Cp y
efecto farmacológico cuando
se alcanza el equilibrio entre
los dos compartimentos (fase
posdistributiva)

50. Parámetro farmacocinético: Vida media plasmática o
semivida de eliminación (t ½)
Condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en
desaparecer el efecto. Permite calcular la frecuencia
de dosis necesaria para mantener la Cp dentro de
límites terapéuticos.
Parámetro farmacocinético que indica el tiempo durante el cual la
concentración del fármaco en plasma disminuye a la mitad de su valor
original. Es una medida de la velocidad de eliminación del fármaco.
Toxicida
d
Eficaci
a
Ineficaci
a
Tiempo
Cc
del
fármaco
en
plasma
Se expresa en horas o minutos.

51. III. ELIMINACIÓN O DEPURACIÓN
El aclaramiento se define como el volumen de sangre, plasma o suero que es
depurado de fármaco por unidad de tiempo. Se expresa en mL/min, no indica
la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es
“limpiado” de la droga por minuto.
• Implica la desaparición irreversible de un fármaco del organismo por todas las
rutas, comprende los procesos de metabolismo o biotransformación y
excreción.
• Se expresa mediante el aclaramiento (Cl) que es un índice de la capacidad del
organismo para eliminar un fármaco.
Parámetro farmacocinético: Aclaramiento

52. • Existe relación entre depuración de un fármaco (Cl), tiempo de vida media
(t½) y volumen de distribución (Vd), su conocimiento permite predecir
cuantitativamente el comportamiento farmacocinético de un medicamento.
• Así, si el Cl de un fármaco es grande su t½ de eliminación será corta y por el
contrario si el Cl es bajo la t ½ será prolongada.
• Si el Vd de un fármaco es amplio su Cl será bajo y por ende su t½ prolongada,
por lo contrario si el Vd es pequeño su Cl será alto y su t½ de eliminación será
corta.
• La importancia clínica de la relación entre estos parámetros farmacocinéticos,
es que permite el diseño de esquemas de dosificación para optimizar los
regímenes terapéuticos.

53. III. a. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN
¿Por qué deben metabolizarse los fármacos?
Influencia de la biotransformación en la excreción de fármacos por el riñón
Las sustancias lipófilas no pueden eliminarse por los
riñones, por lo que, la mayoría de los fármacos lipófilos
deben metabolizarse a productos más ioniadas, más
polares, más hidrosoblules para facilitar su eliminación
renal o biliar-fecal. El metabolismo farmacológico tiene
lugar fundamentalmente en el hígado. Los rifiones, el
TGI, los pulmones, la piel contribuyen al metabolismo
sistemico de fármacos.
N Engl J Med 2003
348; 529-537
El metabolismo también disminuye la actividad biológica.

54. Reacciones del metabolismo de fármacos
Fase I
(funcionalización) Fase II
(anabólicas o conjugación)
El objetivo principal de estas reacciones es modificar la lipofilia de un compuesto para facilitar su
eliminación, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o
ambas.

55. Profármaco
(inactivo)
Fármaco activo Metabolito activo Metabolito toxico
Azatioprina Mercaptopurina
Cortisona Hidrocortisona
Prednisona Prednisolona
Enalapril Enalaprilato
Tamoxifeno Endoxifeno
Ciclofosfamida Fosforamida Acroleina
Diazepam Nordiazepam  Oxazepam
Morfina Morfina 6 glucurónido
Halotano
acido
Trifluoroacético
Meperidina Nor-meperidina
Paracetamol
N-Acetyl-p-
benzoquinone imina
Ejemplos de fármacos con metabolitos activos o tóxicos

56. Ubicación de CYPs en la célula.
Los CYP están incrustados en la bicapa de fosfolípidos del Retículo Endoplásmico (RE). La mayor parte de la enzima se
encuentra en la superficie citosólica del RE. Una segunda enzima, la oxidorreductasa NADPH-CYP, transfiere electrones al CYP
donde puede, en presencia de O2, oxidar los sustratos xenobióticos, muchos de los cuales son hidrófobos y se disuelven en el RE.
Una sola especie de oxidorreductasa NADPH-CYP transfiere electrones a todas las isoformas CYP en el RE. Cada CYP contiene
una molécula de hierro-protoporfirina IX que funciona para enlazar y activar el O2.
Gran parte de reacciones de Fase I
están catalizadas por hemoproteínas
denominadas enzimas citocromo P450
(CYP), superfamilia de isoenzimas
localizadas en retículo endoplásmico de
la mayoría de las células, pero
principalmente en el hígado y pared
intestinal.
Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica.13° ed.
Reacciones de Fase I: Sistema P450

57. CYP en metabolismo de fármacos (HIGADO)
CYP 3A4/5 se encuentra en más cantidad e interviene en metabolismo de casi 50% de
fármacos. Se encuentra en cantidades importantes en mucosa intestinal.
En el hombre existen apox. 50 familias de genes
CYP que metabolizan sustratos de estructura
diversa (amplia especificidad)  interacciones.
Las familias 1, 2 y 3, son las que están más
implicados en el metabolismo de los fármacos,
siendo las subfamilias 1A, 2C, 2D y 3A las
responsables del metabolismo de la gran
mayoría de fármacos actualmente en uso clínico.
Un fármaco individual puede ser sustrato de diversas isoenzimas CYP pudiendo ser
metabolizado a velocidades diferentes.

58. El ciclo de la monooxigenasa P450.
El efecto neto global de la reacción es
simple:
Fármaco + O2 + NADPH + H+ 
Fármaco modificado + H2O + NADP+
Dependiendo del sustrato la reacción
consume + O2 que sustrato
metabolizado, produciendo O2
-

59. ENZYMES REACTIONS
Other enzymes
Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols
Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes
NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) Reduction of quinones
En la fracción citosólica celular se encuentran otras actividades enzimáticas,
no oxidativas, incluidas también en las reacciones de fase I tales como las
esterasas, reductasas, deshidrogenasas, epoxidohidrolasas, etc.
Las flavín-monooxigenasas ocupan el segundo lugar en importancia en cuanto
a las oxidaciones metabólicas. (Ej oxidación de comp. Nitrogenados)

60. La carbamazepina se oxida hasta formar el
metabolito con actividad farmacológica
carbamazepina-10,11-epóxido por medio del CYP. El
epóxido se convierte en un transhidrodiol por medio
de la epóxido hidrolasa microsómica (mEH). Este
metabolito es inactivo en términos biológicos y
puede ser conjugado por enzima de la fase 2.
Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13 ed.
Metabolismo de carbamazepina por medio de CYP y
la epóxido hidrolasa microsómica (mEH).

61. P-450 y variabilidad genética
Puede existir entre individuos diferencias genéticas en la expresión y regulación de
enzimas P-450: polimorfismos genéticos de biotransformación, cuya consecuencia
es la diferente biotransformación de un medicamento, con una repercusión
terapéutica notable, ya que puede alterar la eficacia de un fármaco e incrementar
el riesgo de eventos adversos.
Pudiendo clasificarse los individuos en:
• Metabolizadores rápidos o extensos
(ineficacia).
• Metabolizador intermedio.
• Metabolizadores lentos o limitados
(acumulación)
Ejemplos:
- Ausencia de CYP 2D6: < capacidad
para metabolizar sustratos (Codeína)
- Alteraciones estructurales de CYP
2C19, en metabolizadores lentos >
incidencia de eventos adversos.
(Clopidogrel, AINE)

62. El sistema citocromo P450 es inespecífico, potencialmente saturable y fácilmente
inducible, e inhibible.
Inducción enzimática: Degradación acelerada de los fármacos por aumento de la
concentración de enzimas metabolizantes, al inducir la expresión de los genes que
codifican la enzima o  su degradación   la actividad farmacológica o ↑ toxicidad
y carcinogenicidad del fármaco.
Inducción e inhibición enzimática
Inhibición enzimática: Disminución de velocidad de metabolización de las drogas
Los inhibidores más importantes: Eritromicina , ketoconazol y ritonavir (inhiben
varias isoenzimas CYP). Ketoconazol forma complejo con Fe+3
Otros: Cimetidina, ciprofloxacina, diltiazen.
Alimentos: jugo de toronja (CYP 3 A4)

63. Isoenzimas P 450: Inducción e Inhibición enzimática
Los inductores se
unirían a un
receptor, formando
un complejo que se
transporta al
núcleo, uniéndose
al ADN y
favoreciendo la la
transcripción del
gen CYP. Algunos
además estabilizan
el ARNm o la
propia proteína
P450.

64. Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13° ed.
UDP-α-glucurónido
Glucuroniltransferasa
glucurónido
Conjugado fármaco β-glucurónido
Fármaco
UDP glucuroniltransferasa
Reacciones de Fase II: Conjugación
ENZYMES REACTIONS
Phase 2 "transferases"
Sulfotransferases (SULT) Addition of sulfate
UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Addition of glucuronic acid
Glutathione-S-transferases (GST) Addition of glutathione
N-acetyltransferases (NAT) Addition of acetyl group
Methyltransferases (MT) Addition of methyl group
Estas reacciones generalmente dan lugar a
productos inactivos, aunque hay excepciones
como morfina-6-glucuronato, metabolito activo
con propiedades analgésicas y que induce
menos náuseas y vómitos que el fármaco
original.

65. UDP Glucuroniltransferasa (UGT) interviene
en la mayoría de las reacciones de Fase II.
Actúa sobre diversos sustratos: fármacos y
sustancias endógenas (bilirrubina). Existen
varias isoformas, en el hígado predomina la
isoforma UGT1A1, pero también existe
actividad UGT en la mayor parte de los
tejidos.
Glutatión (GSH) como cosustrato en la
conjugación de un fármaco o producto
xenobiótico (x) a través de la glutatión-S-
transferasa GST)
Goddman y Gilman Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 13° ed.

66. Metabolismo del ácido acetilsalisílico
Metabolismo de Isoniacida (INH)
Variabilidad genética:
Baja actividad de N-acetiltransferasa hepática

67. III. b. EXCRECIÓN: VÍAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN
La mayor parte de la excreción de fármacos y metabolitos se realiza por el
riñón, a través de la orina, y en menor grado por la bilis, intestino, saliva y
leche materna, en el caso de gases y productos volátiles por los pulmones.
Vías de excreción:
Importancia:
- Es uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los
fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar)
- Permite tratar enfermedades localizadas en los órganos de excreción (p.
ej., infecciones urinarias, biliares).

68. 1. EXCRECIÓN RENAL: Varía notablemente de un fármaco a otro. El índice de
eliminación del fármaco a través de los riñones depende del balance entre las tasas de:
Filtración glomerular, Secreción tubular activa y Difusión pasiva a través del epitelio
tubular.

69. Filtración en glomérulo: lo harán fármacos cuyo tamaño
molecular es < de 20,000, NO unidos a proteínas plasmáticas. La
depuración de creatinina (130 mL/min) es un indicador
cuantitativo de la eficiencia renal. Cuando  ajustar dosis de
fármacos

70. Secreción Tubular: Intervienen
dos sistemas independientes,
saturables y poco selectivos:
- Bomba de secreción de ácidos
(TAO): ácido úrico, penicilina,
probenecid, furosemida.
- Bomba de secreción de bases
débiles (TCO): histamina,
morfina.
Es el mecanismo más eficaz de
eliminación renal de fármacos.
Puede haber competencia ante
presencia simultánea de más de
un sustrato.
Glucoproteína P (P gp ) y MRP2 permiten secreción de aniones y
conjugados.
difusión pasiva de
moléculas de fármaco
no cargadas y difusión
facilitada de moléculas
cargadas o no cargadas

71. Reabsorción Tubular: los compuestos polares
permanecen en el túbulo y su concentración se irá
incrementando progresivamente conforme se
reabsorbe el agua. La reabsorción pasiva de los
medicamentos, de naturaleza ácida o básica, depende
en gran medida del pH urinario.

72.  El grado de ionización de los fármacos en el líquido
tubular determina la intensidad de su eliminación urinaria.
 Fármacos muy ionizados no podrán ser reabsorbidos por
difusión simple. Ej. Ácidos débiles en medio alcalino o
bases débiles en medio ácido (atrapamiento iónico)
 Utilidad: excreción renal de fármacos en casos de
intoxicación.
Influencia del pH urinario y del pKa de fármacos
en la excreción renal de fármacos

73. 2. EXCRECIÓN BILIAR-FECAL
Algunos fármacos (ácidos y bases orgánicos y
metabolitos) se secretan desde el hígado a bilis por
miembros de la super familia de transportadores ABC,
siendo los más importantes: los transportadores de
cationes orgánicos (TCO), los transportadores de
aniones orgánicos (TAO) y la glucoproteína P (gp-P)
Los glucurónidos cuyo peso molecular es < 300
alcanzan preferentemente la sangre, mientras que los
glucurónidos con peso molecular > 300 lIegan en
mayor medida a la secreción biliar.

74. Circulación enterohepática
Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a
través de la bilis o del epitelio intestinal pueden
reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un
gradiente de concentración. También en el intestino, el
glucurónido suele hidrolizarse, por las β-glucuronidasas
bacterianas del colon, liberando fármaco activo el cual
puede reabsorberse y el ciclo se repite  Circulación
entero hepática. Los fármacos que presentan circulación
E-H se eliminan lentamente.
Excreción intestinal: En partes distales los fármacos pueden
pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por
difusión pasiva. Además, los abundantes sistemas de
transporte (glucoproteína P, MRP) facilitan y favorecen la
excreción.
- Muchos fármacos orales se absorben en forma incompleta
desde el TGI superior, y el fármaco residual es eliminado
por excreción fecal.

75. a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 ± 50).
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser
del fármaco (principalmente, amonio cuaternario) o de los radicales
suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que
favorece la secreción biliar (p. ej., digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometálicos.
Ej las hormonas esteroides, digoxina, vincristina y algunos agentes
quimioterapeúticos: Ampicilina, cloranfenicol, rifampicina, son excretados sobre
todo en la bilis.
Sustancias que se eliminan por la bilis:

76. 3. EXCRECIÓN PULMONAR:
a) Anestésicos generales: líquidos volátiles y gases.
b) Alcohol
c) Otros líquidos volátiles
4. EXCRECIÓN LÁCTEA: Importante por posibles efectos en
lactantes. (ansiolíticos, alcohol, antibióticos, depresores del SNC).
 La secreción de fármacos en la leche materna, se lleva a cabo a
través de varios transportadores los que pueden presentar diferentes
polimorfismos genéticos, que podrían incrementar o inhibir el paso de
los fármacos a través de la leche materna.

77.  La actividad farmacológica del medicamento va a depender de la
absorción, metabolismo y eliminación en el lactante
 Se deben considerarse otros factores como la composición de la leche,
la fisiología de la glándula mamaria (cantidad de leche producida) y
condicionantes propias de la madre (insuficiencia hepática y/o renal) que
podrían determinar aumento en la concentración de un medicamento,
con mayor riesgo de excreción a través de la leche.
 A > liposolubilidad y < grado de ionización y unión a proteínas
plasmáticas, mayor será la concentración en leche en relación con la Cp.
 El cociente leche/plasma será > para los fármacos básicos, similar para
los neutros y < para los ácidos.

78.  Grupos terapéuticos a usar con precaución y monitorear: antimicrobianos,
antiparasitarios, antifúngicos, antivirales, antihipertensivos, hipoglucemiantes
orales, antiepilépticos, antineoplásicos, antidepresivos, antipsicóticos,
anticoagulantes y los antiinflamatorios no esteroideos
5. OTRAS VÍAS DE EXCRECIÓN:
- Saliva: difusión simple, fármacos NI
La cc salival es similar a la cc libre
de fármaco en plasma.
- Sudor, lágrimas.
- Cutánea: Piel, pelos, uñas: Valor
terapéutico y toxicológico

79. 1- Factores genéticos: Polimorfismos, errores congénitos
2- Factores endógenos:
- Edad: La capacidad metabolizadora del feto aumenta a lo largo de la vida
intrauterina. En R. N. (especialmente prematuros) y ancianos, la actividad
enzimática microsomal es baja. Recien nacidos y prematuros  disminución de
filtración glomerular y secreción tubular. En ancianos disminución de flujo
sanguíneo renal y tasa de filtración glomerular.
- Enfermedades hepáticas, renales, insuficiencia cardiaca, otras enfermedades
- Tratamientos terapéuticos, estados hormonales (embarazo)
3- Factores ambientales: Dieta, nutrientes, fármacos (inducción, inhibición), tabaco,
alcohol, agentes químicos (modifican actividad de enzimas metabolizantes
como oxidasas)
Factores que modifican la eliminación