Este documento describe las secuencias Alu, que son fragmentos de ADN de aproximadamente 300 pares de bases que se encuentran en muchos lugares del genoma de los primates. Derivan probablemente del gen 7SL ARN. Las secuencias Alu pueden moverse dentro del genoma a través de la retrotransposición. Algunas inserciones de secuencias Alu se han relacionado con enfermedades hereditarias humanas como diferentes formas de cáncer.

1. GENES

2. Intrones El descubrimiento de los intrones ha sido en el año 1993 por Phillip Allen . El término fue introducido por el americano Gualterio Gilbert . Un intrón es un fragmento de ADN que está presente en un gen pero que no codifica ningún fragmento de la proteína. Los intrones son eliminados del proceso de maduración del ADN. Existen 2 teorías que ofrecen los panoramas alternativos para el origen y la evolución temprana de los intrones spliceosomal. Éstos se llaman popular como los Intrones-Temprano (IE) o las opiniones (IL) de los Intrones-Tarde. El IE modelo del, defendido por Gualterio Gilbert, propone que los intrones son extremadamente viejos y numeroso presente en los antepasados más tempranos de los Prokaryotes y de los eucariotas (el progenote). En este modelo los intrones fueron perdidos posteriormente de organismos procarióticos, permitiendo que logren eficacia del crecimiento. Una predicción central de esta teoría es que los intrones tempranos eran los mediadores que facilitaron la recombinación de los exones que representaron los dominios de la proteína. Tal modelo llevaría directo a la evolución de nuevos genes. El IL modelo propone que los intrones fueran insertados más recientemente en genes contiguos del intrón-menos original después de la divergencia de eucariotas y de prokaryotes. En este modelo, los intrones tenían probablemente su origen en los elementos Transposable parásito. Este modelo se basa en la observación que los intrones spliceosomal están restringidos a los eucariotas solamente. Sin embargo, hay considerable discusión sobre la presencia de intrones en los antepasados tempranos del prokaryote-eucariota y el intrón subsecuente pérdida-gana durante la evolución eucariótica. También se sugiere que la evolución de intrones y la estructura del intrón-exón es más generalmente en gran parte independiente de la evolución de la codificación-secuencia

4. EXONES El término fue acotado por el bioquímico norteamericano Walter Gilbert en 1978. Los exones son las regiones de un gen que no son separadas durante el proceso de splicing y, por tanto, se mantienen en el ARN mensajero maduro. En los genes que codifican una proteína, son los exones los que contienen la información para producir la proteína codificada en el gen. En estos casos, cada exón codifica una porción específica de la proteína completa, de manera que el conjunto de exones forma la región codificante del gen. En eucariotas los exones de un gen está separados por regiones largas de ADN (llamadas intrones) que no codifican.

5. ALELOS

6. Es cada una de las formas alternativas quetener un gen que se diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la función de ese gen. DEFINICION

7. PROCEDENCIA Al ser la mayoría de los mamíferos diploides estos poseen dos alelos de cada gen, uno de ellos procedente del padre y el otro de la madre. Cada par de alelos se ubica en igual locus o lugar del cromosoma. El concepto de alelo se entiende a partir de la palabra alelomorfo (en formas alelas) es decir, algo que se presenta de diversas formas dentro de una población de individuos.

8. METODO DE HERENCIA

9. TIPOS DE ALELOS Homocigoto: Cuando se dice que un organismo es homocigoto con respecto a un gen específico, significa que posee dos copias idénticas de ese gen para un rasgo dado en los dos cromosomas homólogos (por ejemplo, un genotipo es AA o aa). Tales células u organismos se llaman homocigotas.

10. Heterocigoto: es un individuo diploide que para un gen dado (locus), tiene en cada uno de dos cromosomas homólogos un alelo distinto, que posee dos formas diferentes de un gen en particular; cada una heredada de cada uno de los progenitores.

11. TIPOS DE ALELOS DEBUXO

12. Secuencia Alu

13. Introducción Una secuencia Alu es un fragmento de ADN de aproximadamente 300 pares de bases que con ligeras variaciones puede encontrarse en un gran número de lugares en el genoma de los primates. Las primeras secuencias de este tipo se identificaron mediante la endonucleasaAlu, de la cual han recibido su nombre, aunque actualmente se analizan mediante técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa y electroforesis . Son las secuencias móviles más abundantes del genoma humano. Derivan probablemente del gen 7SL ARN, que forma parte del complejo ribosomal. La aparición de las secuencias Alu se sitúa hace aproximadamente 65 millones de años, coincidiendo con el origen y expansión de los primates. Inserciones con esta secuencia han sido vinculados con varias enfermedades heredables en humanos, incluyendo varias formas de cáncer.

14. Elementos móviles Los elementos de ADN móvil, también conocidos como elementos genéticos transponibles, tienen la característica poco común de desplazarse dentro del genoma a lo largo de sucesivas generaciones. Son secuencias de ADN moderadamente repetido en forma de repeticiones dispersas, diseminadas en todos los genomas de mamíferos y que constituyen desde un 25% a un 50% de su genoma (en el caso particular del ser humano suponen alrededor del 45%). Como en el resto de modificaciones genéticas, cuando la transposición ocurre en células germinales, estas variaciones pueden transmitirse a las siguientes generaciones. Así, los elementos móviles han sido capaces de multiplicarse y acumularse en los genomas eucariotas a lo largo de la evolución, constituyendo una porción significativa del ADN

15. CARACTERÍSTICAS Una secuencia Alu está compuesta por dos monómeros similares terminados en un fragmento poli-A. El monómero izquierdo controla la retrotransposición al contener un promotor de RNA polimerasa III del que carece el monómero derecho. Este último tiene un inserto de 32 nucleótidos. La secuencia no contiene ningún terminador polimerasa III d(T)4 de ARN; sin embargo éste se encuentra a menudo en el flanco 3’ de la secuencia genómica debido a la terminación poli-A de los transcritos de Alu. Los elementos Alu son retrotransposones no autónomos que suelen situarse cerca de LINEs porque dependen de las enzimas de estos últimos para llevar a cabo la movilización. Este proceso es similar a una transcripción inversa. Muy pocas Alu tienen la capacidad de transponerse. Las que lo hacen reúnen las siguientes condiciones: presencia del promotor y de la transcriptasa inversa, secuencias flanqueadoras, estructura secundaria, estado de metilación y longitud de la cola poli-A determinadas. Existen dos modelos a tener en cuenta para la comprensión de la evolución de los elementos Alu. Originalmente se pensó en el modelo de transposón el cual explica que estos tendrían la capacidad de replicarse a sí mismos y cada copia tendría, a su vez, capacidad de replicación tal y como lo hacen los virus o los transposones. De esta manera se daría una amplificación exponencial. Se observó que las copias de elementos Alu no se producían de manera exponencial, por lo que se estudió otro posible modo en que estos elementos se dispersaran por el genoma; así se propuso el modelo de gen maestro en el que se explica que los elementos Alu presentan copias de pseudogenes de uno o unos pocos loci activos. Uno de estos pseudogenes podrá sufrir una mutación que lo active, en ese momento el elemento Alu que lo contenga será capaz de amplificarse. De este modo sólo serán amplificables aquellos elementos que presenten este gen activo (gen maestro) y la amplificación dependerá de él. Así, el incremento de las copias del elemento Alu ocurrirá de forma lineal. La mutaciones ocurridas en los elementos Alu permiten la definición de sus grupos y familias. Así, pueden dividirse en tres grupos: Alu J (más antiguas), Alu S (de edad intermedia) y Alu Y (las más recientes)

16. IDENTIFICACIÓN DE LA SECUENCIA ALU El método mas empleado para la identificación de inserciones Alu en el genoma consiste en una PCR seguida de electroforesis. Para realizar este proceso, el ADN ha de ser previamente extraído y purificado. Se puede obtener ADN a partir de numerosos tejidos (sangre, células epiteliales, pelo, etc.). El método básico para la extracción de ADN radica en la ruptura de la membrana celular y nuclear para acceder al material genético. De este modo se obtiene ADN purificado y concentrado a partir del cual se podrán analizar todo tipo de polimorfismos genéticos. A continuación se analiza la calidad del ADN extraído (cuantificación) mediante la medida de su absorbancia en un fluorímetro. Para detectar los elementos Alu mediante electroforesis es necesario tener una cantidad suficiente de ADN. Con este fin se realiza una PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

17. APLICACIONES Estudios antropogenéticos Los polimorfismos de inserción Alu son unos marcadores muy interesantes para los estudios de la evolución humana, porque se producen por un único evento mutacional y se conoce su estado ancestral (no inserción). Son especialmente interesantes en antropogenética por aparecer hace unos 65 millones de años y encontrarse asociadas con el origen y expansión de los primates. Presentan varias ventajas entre las que cabe destacar: el conocimiento del estado ancestral (la ausencia del elemento Alu) de estos polimorfismos, la facilidad y rapidez de su detección y que, al ser estas inserciones acontecimientos únicos y estables en la historia evolutiva de nuestro genoma, se puede asegurar que los alelos detectados son idénticos por descendencia. La mayor parte de las inserciones Alu son relativamente recientes, por lo que no se han fijado o perdido, siendo polimórficas y pudiendo tomar diferentes valores de frecuencias en distintas poblaciones humanas. Muchas de estas inserciones han ocurrido en el último millón de años por lo que su presencia no es universal. Por ello, cabe esperar que a partir de un número limitado de inserciones Alu pueda obtenerse una buena discriminación entre poblaciones de diferentes continentes, lo que sustentaría el argumento de que estos marcadores son interesantes para los estudios de mestizaje. Distintas subfamilias de elementos Alu del genoma humano han sido descritas en detalle. El examen de estas jóvenes subfamilias ha proporcionado pistas sobre la dinámica y la evolución de los elementos Alu en el linaje homínido.

18. Estudios de biomedicina En el campo de la biomedicina, el estudio de los elementos Alu resulta útil ya que algunas enfermedades genéticas están causadas por la inserción/deleción de los mismos. Cuando un elemento Alu cambia de posición y abandona el lugar en el que estaba, se produce, en ese punto, una deleción o pérdida de bases. Si el elemento Alu se inserta dentro de un gen se produce una adición de gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Además si esta inserción tiene lugar en un intrón puede dar lugar a un procesamiento incorrecto del mRNA y en consecuencia a una proteína no funcional. A nivel cromosómico los elementos transponibles pueden ser los causantes de roturas cromosómicas. La recombinación entre las diferentes copias de un elemento transponible puede dar lugar a deleciones, inversiones o duplicaciones. Se estima que cerca del 0’5% de los desórdenes genéticos humanos son el resultado directo de inserciones de elementos Alu o recombinaciones no homólogas de los mismos. El primer informe de la relación de las inserciones Alu con enfermedades genéticas trataba sobre la predisposición hereditaria al cáncer.