1) Recientes estudios genéticos han identificado varios loci asociados con el trastorno bipolar, incluyendo genes como CACNA1C y ODZ4. 2) Los tamaños de efecto de estas asociaciones son pequeños, lo que sugiere una arquitectura genética poligénica para el trastorno. 3) Estudios más grandes continúan identificando nuevos loci, pero se necesita más trabajo para entender los mecanismos subyacentes y la relevancia clínica.

1. Genetics of Bipolar Disorder:
Recent and future directions
Dra. Ana Paula González Toledo.
R4 Psiquiatría.

2. Psychiatric Clinics of
North América
no.39 (2016) págs.; 139–155
Fernando S. Goes,
Factor de impacto de : 1.86

3. Genetics of Bipolar Disorder: Recent and
future directions.
• Esta revisión destaca los recientes
descubrimientos en el campo de la genética
del trastorno bipolar
• Espera con interés el papel potencial que los
hallazgos genéticos futuros tendrán sobre la
atención clínica.

4. Emil Kraepelin
• Enciclopedia de Psicología de HJ Eysenck lo identifica
como el fundador de la psiquiatría científica
moderna, así como de la psicofarmacología y la
genética psiquiátrica.
• Kraepelin creía que el origen principal de la
enfermedad psiquiátrica se debe a un mal
funcionamiento biológico y genético.

5. Introducción
• Proporcionó una "síntesis“
de una amplia variedad de
estados de ánimo, de
gravedad variable, que
estaban vinculados por
una remitente “pronostico
similar" y una “asociación
hereditaria.“
• “psicosis maniaca
depresiva”

6. Heredabilidad
• La variación entre individuos se puede deber a
factores genéticos y/o ambientales.
• Los análisis de heredabilidad estiman las
contribuciones relativas de las diferencias en
factores genéticos y no-genéticos a la varianza
fenotípica total en una población.

7. Estudios de heredabilidad
• Existe Una larga lista de estudios de la familia.
• Desde del siglo 20 hechos por Ernst Rudin,
hasta los estudios más recientes basados en
el Manual Diagnóstico y Estadístico de los
Trastornos Mentales A principios del siglo 21.

8. • Se han encontrado pruebas consistentes de
una fuerte agregación familiar de TB tipo I,
• Con tasas de concordancia de 40% a 70% en
gemelos monocigóticos
• Y de un 8% a un 10% en familiares de primer
grado.

9. Estudios de heredabilidad
• Song y colegas encontraron una fuerte evidencia de
agregación familiar de BD-I con RR familiares de
primer grado de 5,8 a 7,9.
• Coagregación de TB y esquizofrenia RR, 2.8
• Autismo (RR, 2.6)
• trastorno de hiperactividad con déficit de atención
(RR, 2.4)

10. • Trastornos de la personalidad (RR, 2.2)
• Trastorno depresivo mayor (RR, 2.1)
• Trastornos de ansiedad (RR, 1.8)
• Trastornos por abuso de drogas (RR, 1.7).

11. • Estos hallazgos son consistentes con la
transmisión familiar de un aumento en el
riesgo más generalizado para una amplia
gama de la psicopatología
• Estos datos se apoyan en los estudios de
asociación de genoma completo (GWAS).

12. • Un reciente meta-
análisis de 38 familiares
mostró evidencia de un
aumento constante
pero modesto en las
tasas de esquizofrenia
en familiares de primer
grado de sujetos con
BD (odds ratio [OR] =
2,10)

13. • El valor de la heredabilidad indica en qué
grado un rasgo o enfermedad se debe a
causas genéticas o ambientales
• Esta estimación no proporciona una
orientación sobre si las causas genéticas
subyacentes son pocas o muchas, comunes o
raras, o en algún punto intermedio.

14. Estudios moleculares
• Identificar aquellas alteraciones en el ADN, el
ARN y las proteínas que son responsables del
origen y desarrollo de las enfermedades. Esto
permite no sólo proporcionar diagnósticos y
pronósticos más afinados, sino también
personalizar los tratamientos, para utilizar
aquellos que presentan mayores
probabilidades de éxito.

15. Estudios moleculares
• La contribución relativa de común frente a
variantes raras de fenotipos psiquiátricos ha
sido un tema de mucho debate.
Afortunadamente, los datos empíricos están
empezando a resolver esto debate.

16. Estudios de asociación.
El éxito de los GWAS.
• Después de la secuenciación del genoma
humano se hizo evidente que la mayor
variación genética se compone de
polimorfismos de nucleótido único.
• Representan cambios solo de un par bases
que se producen regularmente en todo el
genoma en aproximadamente cada 1000
bases para un total de aproximadamente
3.500.000 en un genoma.

18. Antes de GWAS, estudios de asociación en BD se
limitan a 1 o unos pocos genes ("estudios de
genes candidatos") y sufría de mala
reproducibilidad debido al pequeño tamaño de
la muestra y los desafíos de la selección de
genes candidatos, dado el limitado
conocimiento de la fisiopatología de la BD.

19. Marcadores de riesgo poligénico
• En la mayoría de los trastornos, incluidos trastornos
psiquiátricos, las muestras iniciales (GWAS que
consisten en unos pocos miles de casos y controles)
tuvieron el poder suficiente para detectar
asociaciones significativas en todo el genoma.

20. • Esto ha dado lugar a la formación de
consorcios, como el Consorcio de Psiquiatría
GWAS (PGC), en la que se realizan
metaanálisis a gran escala que ahora incluyen
decenas de miles de casos y controles.

21. "punto de inflexión"
• se alcanza con muestras muy grandes y se
observa cuando la adición posterior de las
muestras conduce a un aumento regular y
lineal en los hallazgos significativos en todo el
genoma.
• Por ejemplo, en la esquizofrenia, el último
análisis publicado de 36.989 casos y 113,075
controles es ahora más allá del "punto de
inflexión", de 108 locis significativos.

22. • El progreso en BD es probable que siga un
patrón similar, aunque los tamaños de
muestra son más pequeños y aún no se ha
alcanzado el "punto de inflexión".
• El primer GWAS de BD constaba de 1868 casos
y 2938 controles y se llevó a cabo por el
consorcio Wellcome Trust en 2007.

23. Hallazgos replicados
• En 2011, el PGC publicó su primer meta
análisis consta de 11.974 casos de TB y
51,792 controles, la búsqueda de evidencias
significativas de todo el genoma en 2 loci :
– dentro de la gen de la subunidad L de canales de
calcio CACNA1C
– la superficie celular ODZ4 proteína receptora.

24. Los resultados se resumen en
• 1. marcadores asociados mas frecuentes son
intrónicos (es decir, dentro o al lado de genes
pero fuera de la región de codificación de la
proteína)
• 2. El tamaños del efecto (OR) es pequeño y
todos son de menos de 1.
• 3. Las asociaciones son independientes entre
sí, sin evidencia estadística para las
interacciones gen-gen.

26. Desde los GWAS a la función ,
elucidando mecanismos.
• Como un ejemplo del tipo de evaluación que
resulten necesarias para vincular un loci GWAS
con su gen (s) que interactúan, Roussos y sus
colegas llevaron a cabo una evaluación completa
de los resultados de una esquizofrenia
recientemente publicado GWAS que incluía el
sameCACNA1Clocus identificado en el meta-
análisis GWAS de BD (ver tabla 1). Los autores
identificaron una serie de marcadores adicionales
en

27. Marcadores de riesgo poligénico
• La predicción clínica de un índice genético para
identificar una patología reside en el futuro.
• Los estudios de marcadores de riesgo poligénico
pueden ser utilizados para identificar los genes
involucrados en fenotipos clinicamente
relevantes:
– Curso de la enfermedad
– Farmacorespuesta

28. Variación genética rara o inusual
• Se define como aquella que se presenta en
menos de 1% de la población estudiada.
• Las variantes raras pueden ser más propensos
a ser patógenos en comparación con las
variantes comunes y por lo tanto podrían
proporcionar una visión más directa y
procesable en la fisiopatología de la
enfermedad.
• Actualmente son el foco principal de atención.

29. Variante de copias numéricas (CNV)
• Se encontraron CNV por primera raras para
tener una representación excesiva en los
primeros casos de trastornos del desarrollo
neurológico.
– autismo
– discapacidad intelectual.

30. Variante de copias numericas (CNV)

31. Arquitectura genética emergente
• Al número total de alelos de riesgo, su
frecuencia individual, y al tamaños del efecto
se conoce colectivamente como la
arquitectura genética de un fenotipo o rasgo
particular.

33. Borrando las barreras diagnosticas:
asociación genética entre desordenes
psiquiátricos
• Correlación de riego poligénico entre
esquizofrenia y trastorno bipolar
• 4 variantes genómicas comunes
• Pleiotropia
• La relevancia clínica de este hallazgo para el
pronostico y tratamiento de estas
enfermedades aun no se conoce.

34. CACNA1CTRANK1
ANK3 ODZ4
LOCI
3P21
EN TB
Y EZQ.

35. Farmacogenética
• La aplicación mas relevante de la genética en
el trastorno bipolar
• Estudia la respuesta estabilizadores del animo
en especial al litio
• El Fenotipo de repuesta farmacológica es un
área de difícil estudio debido a:
– Uso de otras medicaciones simultáneamente
– uso o abuso de drogas ilícitas
– Apego a tratamiento.

36. Estudio genético de respuesta al litio
• Se han producido 3 GWAS de la respuesta de litio.
• 1ro. análisis secundario de la respuesta de litio GWAS
utilizando datos longitudinales del ensayo STEP-BD
(hasta 2 años de seguimiento)
• caracterizar la asociación entre las variantes
comunes y las recidivas en 458 sujetos en
tratamiento de litio.
• no encontraro resultados significativos , realizaron
un medida retrospectiva de controles indepedientes.

37. Evidencia modesta de replicacion
el receptor de glutamato GluR2 y ODZ4, un gen que antes se consideraban un gen de riesgo TB
(ver Tabla 1). Un estudio más reciente de Taiwán, sin embargo, informó de un inusualmente fuerte
asociación con un marcador de glutamato proteína descarboxilasa tipo 1 (GADL1), con un tamaño del
efecto (OR = 73,9) que es casi 2 órdenes de magnitud mayores que las observadas en todo caso-control
de BD GWAS.
Por lo tanto, la relevancia de este hallazgo sigue siendo incierto y en necesidad de confirmación
posterior. El estudio más grande y más reciente de la respuesta de litio incluyó 2.563 pacientes
recogidos por el Consorcio de litio Genética y phenotyped usando un uniforme retrospectiva escala de
calificación de litio. Este estudio encontró una asociación significativa de todo el genoma en un locus en
el cromosoma 21 que abarca dos largos ARNs no codificantes (lncRNAs), que son secuencias de DNA
que se transcriben de forma activa y pueden tener un papel importante en la regulación de la expresión
de genes. Sin embargo, además de replicación es Se requiere trabajo necesario y adicional para
determinar si cualquier posible relación causal entre los marcadores asociados y la expresión de
lncRNAs.
Con el excepción de la inusualmente grande hallazgo efectos a partir del estudio taiwanés, éstos inicial
GWAS muestran los tamaños de los efectos modestos más típicos que requieren grandes tamaños de
muestras y también apuntan a la probabilidad de que la respuesta de litio también puede ser un
complejo, poligénica fenotipo

38. El estudio más grande y más reciente
de la respuesta de litio
• incluyó 2.563 pacientes
• Consorcio de Genética de litio y fenotipos usando
una escala uniforme y retrospectiva de respuesta a
litio.
• asociación significativa de todo el genoma en un
locus en el cromosoma 21 que abarca dos largos
ARNs no codificantes (lncRNAs),
• son secuencias de DNA que se transcriben de forma
activa y pueden tener un papel importante en la
regulación de la expresión de genes..

39. • . Varios genes han sido ahora robustamente asociada
con BD y en
• Se espera que los análisis de 2016 por el PGC para
producir muchos más hallazgos similares
• La respuesta a litio también puede ser un complejo, de
fenotipo poligénica
• La relevancia de estos hallazgos sigue siendo incierto y
en necesidad de confirmación posterior.

40. Conclusiones
• La clínica aunado a el análisis de historia
familiar siguen siendo las herramientas de
elección para sospechar de el curso y
desarrollo del tb.
• Los fenotipos clínicos proporcionan el mejor
“índice discriminativo” de relevancia para la
toma de decisiones clínicas.

41. POR SU ATENCIÓN
GRACIAS.
Dra. Ana Paula González Toledo.