El documento resume diferentes malformaciones cerebrales como la holoprosencefalia, la microcefalia, la lisencefalia y la polimicrogiria. Describe las características clínicas y genéticas de cada una, incluyendo los genes implicados como SHH, LIS1, DCX y GPR56. También analiza otros síndromes como la enfermedad de Miller-Dieker asociada a mutaciones en LIS1.

1. MALFORMACIONES
CEREBRALES
Dra. Ma. Lourdes González. Servicio de Genética.
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía. Abril 2010.

2. HOLOPROSENCEFALIA

3. Holoprosencefalia
 Alobar: cerebro pequeño con un solo
ventrículo, sin división interhemisférica.
 El tálamo y el cuerpo estriado no están divididos
 Los tractos y bulbos olfatorios y el cuerpo calloso
siempre están ausentes.

4.  Semilobar: lóbulos cerebrales rudimentarios
 Lacisura interhemisférica no esta completa pero
puede estar presente en región posterior.
 Ausencia de bulbo y tractos olfatorios
 Cuerpo calloso no se distingue bien.

5.  Lobar: lóbulos bien formados y de tamaño normal.
 Bulbo y tractos olfatorios hipoplásicos
 Cuerpo calloso ausente, hipoplásico o normal.
 Tálamos y cuerpo estriado no se separan por completo.
 El extremo leve es la ausencia aislada de cuerpo
calloso y la arrinencefalia (ausencia de tractos y
bulbos olfatorios)

6. Carácterísticas faciales.
 Presente en al menos 80% de los casos de
HPS.
 Predice las estructuras cerebrales en 80% de
los casos:

7.  Alobar
 Ciclopia: variante mas extrema, estructura ocular
central única con arrinia y proboscis
 Etmocefalia: ojos separados, hipotelorismo,
arrinia y proboscis.
 Cebocefalia: hipotelorismo con naríz con narina
única en fondo ciego.
 Hendidura media facial: hipotelorismo, naríz
aplanada y hendidura media.

8.  Semilobar
 Labio hendido bilateral
 Puente nasal aplanado
 Ausencia de septum nasal
 Hendidura media facial
 Hipotelorismo
 Anoftalmia / Microftalmia

9.  Lobar
 Labio hendido bilateral con premaxila
 Hipotelorismo
 Nariz aplanada
 Coloboma de iris

10.  Microformas
 Microcefalia
 Incisivo superior central único
 Hipotelorismo
 Anosmia / Hiposmia
 Coloboma de iris
 Ausencia de frenillo labial superior
 Hipoplasia medio facial
 Nariz piriforme
 Marcadores útiles en HPS AD

11.  La supervivencia correlaciona con la facies:
 Ciclopia,etmocefalia y cebocefalia 50%
sobreviven 1 dia.
 Hendidura medio-facial, 50% sobreviven 4 a 5
meses.
 Facies normal: 50% sobreviven 12 a 18 meses.

12. Factores ambientales.
 Diabetes materna
 Alcoholismo materno
 Exposición prenatal a ácido retinoico e
inhibidores de la síntesis de colesterol.
 Genética + ambiente: “multi-hit model”.

13. Riesgo de recurrencia
 Examinar a los familiares
 En búsqueda de anosmia o hiposmia, hipotelorismo,
microcefalia o incisivo central único.
 Interrogar historia familiar e talla baja y
endocrinopatías.
 Casos no sindrómicos con patrón de herencia
AD:
 RR de 16 a 23% holoprosencefalia
 RR para microformas 13%
 RR total 35%
 Casos esporádicos RR 6%.

14. Genética
•Al menos 11 genes conocidos con patrón de herencia AD.
•Explican aproximadamente el 28% de los casos de HPE.
•De los pacientes con mutación:
• 37% tienen HPE, 27% microformas, 36% asintomáticos.

15. Alteraciones temporales o espaciales:
Durante etapas tempranas (gastrulación y plegamiento de la cabeza)
7 a 9 sdg suelen asociarse a HPS alobar.
Durante o después del cierre del tubo neural en 9-10 sdg se asocian a
HPS semilobar.

16. Genética
Nodal: regula la formación de la estría primitiva.
Antagonistas BMP: durante y después de la gastrulación es necesaria para la
formación y mantenimiento de la placa precordal y la notocorda.
Shh: hacia el final de la gastrulación actúa para separar el campo ocular único y
activa genes para formación de línea media y cerebro frontal.

18. SHH.
7q36
17% de los casos familiares.
3.7% de los esporádicos.
Gran variabilidad fenotípica: desde microformas hasta HPS alobar en la
misma familia.

19. ZIC2
13q32
Deleciones /inserciones
Amplificación de tracto de poliA.
5% familiar, 2% esporádicos. Hasta 9% de todos los casos de HPE.
HPS alobar o semilobar
Facies leve.
Mejor supervivencia que niños con mutación en SHH con misma HPS pero
facies mas afectada.

20. SIX3:
Fenotipo muy severo
Generalmente alobar

21. TGIF:
HPS y pacientes con hipotelorismo y
microcefalia.

22. PTCH:
Proteína transmembrana para la que SHH es ligando.
Fenotipo variable HPS y HPS like.

23. GLI2:
Parte de la vía de SHH
HPS asociada a panhipopituitarismo.

24. FAST1:
-Defectos de línea media: HPS
- Defectos laterales: cardiopatías congénitas

25. * ALTERACIONES EN PROLIFERACIÓN
CELULAR. (Microcefalia)
* ALTERACIONES EN MIGRACIÓN
NEURONAL (Lisencefalia)
* ALTERACIONES EN ORGANIZACIÓN
CORTICAL (Polimicrogiria)

28. MICROCEFALIA.

29.  Perímetro cefálico >3sd por debajo de la
media para sexo y edad.
 Causas ambientales: infección congénita,
exposición a teratógenos, hipoxia-isquemia.
 Las causas genéticas generalmente se
presentan con microcefalia congénita.

30. Microcefalia vera
 No se encuentra otra alteración patológica
además de la disminución en el tamaño del
cerebro.
 Microcefalia
al nacimiento (severa, -4 a -12sd),
DPM temprano normal, RM de severidad
variable.

31.  Patrón de herencia AR el más frecuente.
 6 loci: MCPH1 a 6
 MCPH1: microcefalina. Implicada en
respuesta al daño del DNA.
 MCPH5: ASPM, localiza en el centrosoma
mitótico, necesario para la estabilidad de
microtúbulos. Expresado en zonas de cerebro
con neurogénesis activa.
 El mas frecuente (hasta 40% de los casos)
 Ambas: Microcefalia con patrón simplificado
de circunvoluciones.

32.  MCPH3: CDK5RAP2
 MCPH6: CENPJ.
 Ambas localizan en centómeros y se expresan en
la zona perventricular durante la neurogénesis.
 Existe una forma AD de microcefalia que no
presenta RM,sin embargo no se conoce aun la
causa.
 RR de microcefalias aisladas aprox. 19% y
riesgo de RM en hermanos es de 6%.

34. LISENCEFALIA

35.  Anormalidad estructural del cerebro donde hay un fallo
en la migración neuronal entre las semanas 9 y 13 de la
gestación resulta en severa desorganización de la
corteza cerebral.
 Disminución o ausencia de los giros o circunvoluciones
cerebrales.
 Clásica – tipo I: corteza cerebral muy engrosada con 4 capas
neuronales en lugar de 6.
 “Cobblestone” – en adoquín – tipo II:

36. Lisencefalia y Miller-Dieker
 La causa mas frecuente de lisencefalia es LIS1
(17p13)
 Miller-Dieker:
 Microcefalia con
frente prominente,
hipertelorismo,
fisuras oblicuas ascendentes,
ptosis, nariz corta con
narinas antevertidas,
PA de implantación baja,
filtrum prominente,
mandíbula pequeña,
anomalías en dedos como sindactilia,
cardiopatías.

37. Lisencefalia
 LIS 1 es la causa mas frecuente de lisencefalia
clásica.
 Retraso del desarrollo profundo, la mayoría
fallecen durante la infancia, CC de inicio
alrededor de los 6 meses.
 Asociada a agiria o paquigiria, agenesia o
hipogenesia del cuerpo calloso, calcificaciones
en la línea media. Cerebelo normal.

40.  Deleciones de LIS1 en 90% de MDS y 40%
lisencefalia clásica.
 Casi todas son de novo, riesgo de recurrencia
mínimo.
 LIS1 es necesario para la estabilización de
microtúbulos.

41. Lisencefalia ligada al X /
heterotopia subcortical en banda.
 Varones: Lisencefalia con RM severo,
epilepsia resistente a tratamiento, agiria
/paquigiria, agenesia de cuerpo calloso.
 Mujeres heterocigotas: heterotopia subcortical
en banda – “double cortex”. Epilespia y RM
leve, algunas casi asintomáticas.

42. La lisencefalia es mas severa posterior
en LIS1 y anterior en la ligada al X.

44. Genética
 DCX: doublecortin Xq22
 Representa 38% de las heterotopias en banda
esporádicas y 85 % de casos familiares.
 LIS1 y DCX juntos causan el 80% de las
lisencefalias.
 En varones con lisencefalia  LIS1 
NEGATIVO  RM a la madre en busca de
heterotopias.
 Múltiples reportes de varones mosaicos para
mutación con heterotopia.

45.  TUBA1A recientemente descrito.
 Representa 4% de los casos.
 Fenotipos: lisencefalia clásica, microcefalia
congénita, diplegia o cuadriplegia espástica y
retraso mental.
 Lo mas frecuente es lisencefalia clásica, de
predominio posterior (similar a LIS1) pero que
se asocia a paquigiria perisilviana y
disgenesia del brazo anterior de la cápsula
interna.

46.  Asesoramiento genético
 Mutaciones en LIS1
 80% de novo
 20% translocaciones balanceadas
 Mutaciones en DCX
 Dominanteligado al X
 10% de mosaicismo

47. Lisencefalia con hipoplasia cerebelar.
 Reelina (RELN).
 Patrón AR
 Lareelina es un proteína secretada por las
células de Cajal, que son neuronas
especializadas de la capa superior de la corteza y
regulan la migración neuronal.
 Se han reportado casos por mutaciones en
VLDLR (very low density lipoprotein receptor
gene) también con agenesia de cerebelo pero
tienen menos simplificación en las
circunvoluciones.

49. Migración celular, interacción con
microtúbulos.
TUBA1A es un componente de tubulina
(tipo de a tubulina específico de SNC
en desarrollo).

50. Lisencefalia lig al X con alteración genital.
 Lisencefalia con agenesia de cuerpo calloso y
genitales ambiguos.
 Corteza con tres capas con hipercelularidad.
 Gen ARX
 También se ha reportado en hidranencefalia,
retraso mental aislado y autismo.

52. Cobblestone dysplasia –
lissencefalia en adoquín.
 Displasia cortical caracterizada por
desorganización en las capas de la corteza,
sobremigración neuronal y proliferación glial.
 Caracteristica de 3 patologías:
 Distmuscular congénita de Fukuyama
 Síndrome de Walker- Warburg
 Enfermedad músculo-ojo-cerebro.
 El patrón de circunvoluciones incluye
paquigiria, agiria y polimicrogiria

55. Heterotopia periventricular ligada al X
 Masas de neuronas bien localizadas en
localizaciones anormales
 DLX letal en varones
 En mujeres se presenta con epilepsia
(CCTCG) de inicio en la 3ª ddv, inteligencia
normal, dislexia es muy común.
 Alta incidencia de PCA asociada y EVC
tempranos.
 Pérdidas gestacionales frecuentes.

57. Genética
 Gen de Filamina A (FLNA)
 83% de las mujeres con heterotopia familiar y
19% de los casos esporádicos en mujeres.
 Las mutaciones en FLNA también se asocian a
heterotopia peiventricular con Ehlers-Danlos,
síndromes otopalatodigitales y displasia
frontometafisiaria.

58. Polimicrogiria
 Circunvoluciones numerosas y delgadas.
 Asociada a retraso mental que correlaciona
con la extensión del defecto.
 Crisis convulsivas
 Corteza engrosada difícil de distinguir de
paquigiria (en polimicrogiria hay irreguralidad
en la unión entre la corteza y sustancia
blanca)

60. Genética
 Polimicrogiria frontoparietal bilateral: gen
GPR56 receptor acoplado a proteína G cuyo
ligando no se conoce.
 Polimicrogiria perisilviana bilateral, locus
asociado Xq28
 Otros casos se ha n asociado a deleciones de
22q11.

61. Esquisencefalia
 Hendidura completa de un hemsferio cerebral,
la región suele presentar polimicrogiria
alrededor.
 Labio cerrado: hemiparesia y retraso motor
 Labio abierto: hidrocefalia o crisis convulsivas.
 Se han reportado mutaciones en EMX2
asociadas en casos tanto familiares como
esporádicos.