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A ESCOBAR
EL COMPLEJO
PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDA
D
A ESCOBAR
COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
MHC, MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX
ES UNA REGIÓN GENÉ TICA QUE CODIFICA
PARA LAS MOLÉ CULAS PRESENTADORAS DE
ANTÍ GENO
A LOS LINFOCITOS T
A ESCOBAR
EL MHC FUE DESCUBIERTO
DURANTE LOS ESTUDIOS
SOBRE RECHAZO DE
TRANSPLANTES
A ESCOBAR
15 DÍ AS
RECHAZO (1a. VEZ)
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RECHAZO (2a. VEZ)
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MEMORIA
ESPECIFICIDAD
RECHAZO DE TRANSPLANTES
A ESCOBAR
EL RECHAZO DE UN TRANSPLANTE
ES UN FENÓMENO MEDIADO POR LA
RESPUESTA INMUNOLÓGICA
DIRIGIDA CONTRA LOS ANTÍ GENOS
CELULARES DEL INJERTO
A ESCOBAR
LOS ANTÍ GENOS TISULARES
RESPONSABLES DEL RECHAZO DE UN
TRANSPLANTE SON MOLÉ CULAS
POLIMÓRFICAS UBICADAS EN
LAS MEMBRANAS CELULARES
SE DENOMINARON CON EL NOMBRE DE
ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
A ESCOBAR
POR SU GRADO DE INMUNOGENICIDAD
LOS ANTÍ GENOS DE
HISTOCOMPATIBILIDAD SE DIVIDEN EN
DOS GRANDES SISTEMAS:
ANTÍ GENOS PRINCIPALES
ANTÍ GENOS MENORES
A ESCOBAR
LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE
HISTOCOMPATIBILIDAD SE CODIFICAN
EN LA REGIÓN DEL GENOMA LLAMADA
COMPLEJO
PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
Major Histocompatibility Complex
A ESCOBAR
EN EL HUMANO LOS PRODUCTOS DEL MHC
RECIBEN EL NOMBRE DE MOLÉ CULAS
HLA, SIGLAS EN INGLÉ S DE:
Human Leukocyte Antigens
ANTÍ GENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS
A ESCOBAR
COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD
(MHC)
PRODUCTOS/MOLÉ CULAS DEL MHC
ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
ANTÍ GENOS/MOLÉ CULAS HLA
NÚCLEO
MEMBRANA
CELULAR
BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 6
CLASE II
CLASE I
A ESCOBAR
LA FUNCIÓN PRIMORDIAL
DE LAS MOLÉ CULAS DEL
MHC ES LA PRESENTACIÓN
DE ANTÍ GENOS A LOS
LINFOCITOS T
A ESCOBAR
LOS PRODUCTOS DEL MHC INCLUYEN
DOS GRUPOS DE MOLÉ CULAS CON
ESTRUCTURA Y DISTRIBUCIONES
DIFERENTES:
MOLÉ CULAS CLASE I
EN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS
MOLÉ CULAS CLASE II
EN CÉ LULAS PRESENTADORAS DE
ANTÍ GENO
A ESCOBAR
EN TODAS LAS ESPECIES ESTUDIADAS,
EL MHC SE LOCALIZA EN UNA
REGIÓN CROMOSÓMICA ÚNICA,
CON LOS GENES DE CLASE I Y DE CLASE II
ORGANIZADOS EN FORMA MUY SIMILAR
EN EL HUMANO, EL MHC (HLA) ESTÁ
UBICADO EN EL BRAZO CORTO DEL
CROMOSOMA 6
A ESCOBAR
MOLÉ CULAS CLASE I
MOLÉ CULAS CLASE IA:
HLA-A, HLA-B, HLA-C
EN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS
SON ALTAMENTE POLIMÓRFICAS
PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD
MOLÉ CULAS CLASE IB:
HLA-E, HLA-F, HLA-G
DISTRIBUCIÓN CELULAR RESTRINGIDA
POLIMORFISMO MUY LIMITADO
NO PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD
A ESCOBAR
MOLÉ CULAS CLASE II
HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
EXPRESADAS CONSTITUTIVAMENTE EN
MEMBRANA CELULAR DE CPA
“PROFESIONALES”
(CÉLULAS DENDRÍTICAS, CÉLULAS DE LANGERHANS,
LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS)
INDUCIBLES (IFN, TNF) EN OTRAS CÉ LULAS
(ENDOTELIO, LINFOCITOS T ACTIVADOS)
HLA-DM, HLA-DO
EXPRESADAS EN COMPARTIMENTOS
INTRACELULARES DE CPA
A ESCOBAR
α1
β2mα3
α2
CLASE I
β1
β2α2
α1
CLASE II
ESTRUCTURA DE LAS MOLÉ CULAS DEL
MHC
β2m
α2 α1
α3
SURCO
β2α2
α1 β1
SURCO
A ESCOBAR
CLASE I
β2m
α2 α1
α3
CADENA α
- 44 kDa, GLICOSILADA
- CODIFICADA EN EL MHC
- TRANSMEMBRANAL
- TRES DOMINIOS EXTRACELULARES
α1 + α2: POLIMÓRFICOS
α3: CONSTANTE, SFIg
CADENA β2-microglobulina
- 12 kDa
- CODIFICADA EN EL CROMOSOMA
15
- NO TRANSMEMBRANAL
- UN DOMINIO DE LA SFIg
- SIN POLIMORFISMO
A ESCOBAR
CLASE II
β2
β1
CADENA β
- 29-32 kDa, GLICOSILADA
- CODIFICADA EN EL MHC
- TRANSMEMBRANAL
- DOS DOMINIOS EXTRACELULARES
β1: POLIMÓRFICO
β2: CONSTANTE, SFIg
α2
α1
CADENA α
- 32-34 kDa, GLICOSILADA
- CODIFICADA EN EL MHC
- TRANSMEMBRANAL
- DOS DOMINIOS EXTRACELULARES
α1: POLIMÓRFICO (NO EN DRα)
α2: CONSTANTE, SFIg
A ESCOBAR
CADENA β
CADENA α
CADENA α
MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE
II
CLASE I CLASE II
CADENA β2m
A ESCOBAR
CLASE I: HLA-A2 www.rcsb.org
A ESCOBAR
SURCOS
MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE
II
CLASE I
CLASE II
A ESCOBAR
UNIÓN PÉ PTIDO-SURCO
Asn
β82 Arg β71His β81 Trp β61
Asp
β57
Arg α76
Asnα66Asnα62
Glnα59
Serα53
Pheα51
R1
R2
R3
R4
R5
R6
R7
R8
R9
R10
R11
R12
R13
Stern et al. Nature 1994; 368:215
A ESCOBAR
Stern et al. Nature 1994; 368:215
COMPARACIÓN DE SURCOS
CLASE I
CLASE II
UBICACIÓN DEL PÉ PTIDO (CLASE II)
A ESCOBAR
Stern et al. Nature 1994; 368:215
BOLSAS
(CLASE II)
A ESCOBAR
A
B CD
E
F
Vα
Vβ
CDR2
CDR2
CDR3 CDR3
P1
P2 P3
P4
P5
P6
P8
P9
P7
C
N
TCR
CLASE I
A ESCOBAR
Klein & Sato. NEJM 2000, 343:702
A ESCOBARwww.expertreviews.org
A ESCOBAR
INTERACCIÓN HLA-EPÍ TOPO-
TCR
CDR1
CDR2
CDR3
TCR-Vα
CDR1
CDR3
CDR2
TCR-Vβ
CLASE I
α1
α2
CDR1
CDR2
CDR3
TCR-Vα
CDR1
CDR3
CDR2
TCR-Vβ
A ESCOBAR
TCR
Pé ptido (Tax/HTLV-1)
HLA-B7
A ESCOBAR
PRESENTACIÓN DE ANTÍ GENOS AL
TCR
SEÑ ALES DE
ACTIVACIÓNSEÑ ALES DE
ACTIVACIÓN
TCR
CD3
Tc TCR
Th
CD3
EPÍ TOPO
PÉPTIDO (9)
CPA
MHC
CLASE I
CPA
EPÍ TOPO
PÉPTIDO (15)
MHC
CLASE
II
CD8 CD4
A ESCOBAR
KIR
NK
KAR¿?
NK
REGULACIÓN DE
CITOTOXICIDAD NK
KAR¿?
KIR
CLASE I
CLASE I
A ESCOBAR
REGULACIÓN DE CITOTOXICIDAD NK
MOLÉ CULAS KIR (KILLER CELL INHIBITORY
RECEPTOR, KILLER Ig-
LIKE RECEPTOR)
NKG2A-CD94
NKG2B-CD94
HLA-A
HLA-B
HLA-C
HLA-G
MOLÉ CULAS ILT (Ig-LIKE
TRANSCRIPTS)
HLA-E
HLA-A
HLA-B
HLA-C
A ESCOBAR
CLASE I
KIR
CD8
TCR
A ESCOBAR
Killer Cell Inhibitory Receptor (KIR2Dl3)
específico para HLA-Cw3
www.rcsb.org
A ESCOBAR
DP DM DQ DR
DMα DMβ
DPα DPβ
DQα DQβ
DRα DRβ
CLASE II
C4 TNFHsp70C2
“CLASE III”
MHC HUMANO
CB E A G F
Fα
Gα
Aα
Eα
Cα
Bα
CLASE I
β2mCROMOSOMA 15
CROMOSOMA 6
Brazo largo Brazo corto
REGIÓN HLA
6p21.1 – 21.3
4 x 106
pb
224 LOCI 124 EXPRESADOS
51 RESPUESTA
A ESCOBAR
Aα
A
Bα
B
Cα
C E
Fα
F
Gα
G
DPβ DMβ
DPα DMα
DQα
DQβ DRα
DRβ
B2
ψ
A2
ψ
A1B1 A
∗
B
∗
A B B2
ψ
A2
ψ
A1B1 AB
DP DQDM DRDN DO
B1 B3
B8
B4
B5
B9
B2
B6
B7
ORGANIZACION DEL M HC HUM ANOORGANIZACION DEL M HC HUM ANO
*
A ESCOBAR
LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE
HISTOCOMPATIBILIDAD SON EL
SISTEMA MOLECULAR
MÁS POLIMÓRFICO QUE SE CONOCE
EN LOS VERTEBRADOS
A ESCOBAR
EL POLIMORFISMO MOLECULAR SE REFIERE
A:
VARIANTES ESTRUCTURALES DE
MOLÉ CULAS
CON UNA MISMA FUNCIÓN
SISTEMA ABO: 2
MOLÉ CULAS
ANTICUERPOS: 9
MOLÉ CULAS
PRODUCTOS DEL MHC: 1400
VARIANTES
A ESCOBAR
LAS VARIANTES MOLECULARES (POLIMORFISMO)
PUEDEN DEMOSTRARSE POR DIVERSOS
PROCEDIMIENTOS:
-ELECTROFORESIS:
- MOVILIDAD DIFERENCIAL
- SEROLOGÍ A:
- ANTICUERPOS ESPECÍ FICOS
- BIOLOGÍ A MOLECULAR:
- ENZIMAS DE RESTRICCION E HIBRIDACIÓN
CON SONDAS ESPECÍ FICAS
- INICIADORES ESPECÍ FICOS Y PCR
- SECUENCIACIÓN DE PRODUCTOS DE PCR
A ESCOBAR
LAS MOLÉ CULAS DEL MHC SE
PUEDEN DEFINIR
ESPECÍ FICAMENTE CON
ANTICUERPOS O CON CÉ LULAS
O BIEN, SE PUEDEN IDENTIFICAR
LOS GENES CORRESPONDIENTES Y
SUS SECUENCIAS
A ESCOBAR
NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS
HLA-A 28 250
HLA-B 59 488
HLA-C 10 118
HLA-E 1 5
HLA-F 1 1
HLA-G 1 14 NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS
HLA-DRA 24 1
HLA-DRB1 260
HLA-DRB3 75
HLA-DQA 9 22
HLA-DQB 53
HLA-DPA 6 20
HLA-DPB 100
HLA-DMA 2 4
HLA-DMB 5
JUL/2002
A ESCOBAR
ANTÍ GENOS EXPRESADOS
HLA + NOMBRE DEL LOCUS +
NÚMERO DE ANTÍ GENO (ESPECIFICIDAD)
HLA-A2, HLA-B27, HLA-DR3
ALELOS
HLA + LOCUS + ASTERISCO +
COMPONENTE GENÉ RICO + ALELO
HLA-A*0205, HLA-B*2703, HLA-DRB1*0310
NOMENCLATURA HLA
A ESCOBAR
NOMENCLATUR
A
HLA Regió n gené tica en el cromosoma 6
HLA-DRB1 Un locus en particular
HLA-DRB1*13 El grupo de alelos para el antígeno DR13
HLA-DRB1*1301 Un alelo HLA específico
HLA-DRB1*130102 El alelo previo con una mutació n
sinó nima
SIGNIFICADO
NOMENCLATURA DE LOS ALELOS
HLA
A ESCOBAR
B*2701
B*2702 B*2703
B*2704
B*2713
B*2712
B*2711
B*2710
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B*2708
B*2707
B*2706
B*27053
B*27052
B*2715
B*2714
HLA-B27
12/1998
POLIMORFISMO HLA
ESPECIFICIDAD SEROLÓGICA (ANTÍ GENO) vs SECUENCIAS ALÉ LICAS
16
A ESCOBAR
DEFINICIÓN DE LAS ESPECIFICIDADES
HLA
PROCEDIMIENTO
S
MÉ TODOS APLICACIONES
SEROLÓGICOS
LINFOCITOTOXICIDA
D
ESPECIFICIDADES
HLA-A, -B, -C, -DR,
-DQ
CELULARES
CULTIVO DE MEZCLA
DE LINFOCITOS
ESPECIFICIDADES
HLA-D, -DP
MOLECULARES
REACCIÓN EN
CADENA DE LA
POLIMERASA
ESPECIFICIDADES
Y VARIANTES
GENÉ TICAS
A ESCOBAR
TODOS LOS GENES CLASE I Y II
SE EXPRESAN CODOMINANTEMENTE
EN LA CÉ LULA
A ESCOBAR
LA CERCANÍ A DE GENES HLA HACE QUE
POR LO GENERAL SE HEREDEN COMO UNA
UNIDAD
LA UNIDAD HEREDITARIA CONSTITUÍ DA
POR VARIOS GENES SE LLAMA HAPLOTIPO
EN LAS CÉ LULAS SOMÁTICAS DE CADA
SUJETO HAY DOS HAPLOTIPOS HLA (UNO
PATERNO Y OTRO MATERNO) Y EN LOS
GAMETOS SÓLO UNO DE ELLOS
A ESCOBAR
FENOTIPO (SEROLÓGICAMENTE DEFINIDO)
HLA-A3, -A28, -B7, -B40, -Cw3, -Cw7, -DR4, -DR9, -DQ4, -DQ6
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HLA-A3, -B40, -Cw7, -DR4, -DQ6
HLA-A28, -B7, -Cw3, -DR9, -DQ4
A ESCOBAR
a
b
PROGENITOR
c
d
PROGENITOR
b
c
a
c
b
d
a
d
c d
GAMETOGAMETO
a
b
GAMETO
GAMETO
HIJOS
HERENCIA DE ANTÍ GENOS DEL
MHC
A ESCOBAR
ASOCIACIÓN HLA Y
ENFERMEDAD
A ESCOBAR
ASOCIACIÓN HLA-ENFERMEDAD
ENFERMEDAD ALELO RIESGO
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE B27 80
SÍ NDROME DE REITER B27 40
UVEITIS ANTERIOR AGUDA B27 8
LUPUS ERITEMATOSO
SISTÉ MICO
DR2 3
ESCLEROSIS MÚLTIPLE DR2 4
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DQ8
DR3/DR4
32
25
A ESCOBAR
ANTÍGENOS HLA Y ENFERMEDAD
0 2 4 6 8 10 12 14 16 80 90
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
GOODPASTURE
ESCLEROSIS MÚLTIPLE
GRAVES
MIASTENIA GRAVE
LUPUS ERITEMATOSO
DIABETES TIPO I
ARTRITIS REUMATOIDE
PÉNFIGO VULGAR
HLA-B27
-DR2
-DR2
-DR3
-DR3
-DR3
-DR3/-DR4
-DR4
-DR4
RIESGO RELATIVO
A ESCOBAR
OTRAS
MOLÉ CULAS
CLASE I Y CLASE
II
A ESCOBAR
MHC
CD1
ZAG
HFE
FcRn
HLA-G
HLA-F
HLA-E
HLA-C
HLA-A
HLA-B
MIC-A
MIC-B
CLASE I
HLA-DR
HLA-DQ
HLA-DP
HLA-DM
HLA-DO
CLASE II
A ESCOBAR
MOLÉ CULAS CLASE
I NO CLÁSICAS
A ESCOBAR
HLA-E
HLA-F
HLA-G
A ESCOBAR
NK
HLA-G
HLA-E
KIR
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A ESCOBAR
MOLÉ CULAS CLASE
II NO CLÁSICAS
A ESCOBAR
HLA-DM
HLA-DO
EN EL COMPARTIMENTO MHC CLASE II
(MIIC)
FACILITAN LA ADQUISICIÓN DEL PÉ PTIDO
A ESCOBAR
MOLÉ CULAS CLASE
I NO DEL MHC
A ESCOBAR
MOLÉ CULA
CD1
Zeng et al. Science 1997, 277:339
A ESCOBAR
FAMILIA CD1
(HUMANO)
CD1a CD, Langerhans
CD1b CD, B
CD1c CD
CD1d CD, B
CD1e
LIGANDOS DE CD1
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DIACILGLICEROL
ÁCIDOS MICÓLICOS
LIPOPÉPTIDOS
CARBOHIDRATOS POLIACILADOS
MOLÉCULAS ANFIPÁTICAS
A ESCOBAR
MIC-A
MIC-B
- EN EPITELIOS Y ENDOTELIOS
- PREDOMINANTEMENTE INTRACELULARES
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A ESCOBAR
FcRn
- EN TROFOBLASTO E HÍ GADO
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IgG
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A ESCOBAR
ZAG
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ZAG = Zn-α2-GLYCOPROTEIN
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CLASE I CLASE II
FcRnCD1
A ESCOBAR
HIDROFOBICIDAD (VERDE) DE LAS SUPERFICIES MOLECULARES DEL SURCO
Zeng et al. Science 1997, 277:339
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Complejo Principal de Histocompatibilidad por A Escobar

  • 1. A ESCOBAR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDA D
  • 2. A ESCOBAR COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD MHC, MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX ES UNA REGIÓN GENÉ TICA QUE CODIFICA PARA LAS MOLÉ CULAS PRESENTADORAS DE ANTÍ GENO A LOS LINFOCITOS T
  • 3. A ESCOBAR EL MHC FUE DESCUBIERTO DURANTE LOS ESTUDIOS SOBRE RECHAZO DE TRANSPLANTES
  • 4. A ESCOBAR 15 DÍ AS RECHAZO (1a. VEZ) 7 DÍ AS RECHAZO (2a. VEZ) RECHAZO (1a. VEZ) 15 DÍ AS MEMORIA ESPECIFICIDAD RECHAZO DE TRANSPLANTES
  • 5. A ESCOBAR EL RECHAZO DE UN TRANSPLANTE ES UN FENÓMENO MEDIADO POR LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA DIRIGIDA CONTRA LOS ANTÍ GENOS CELULARES DEL INJERTO
  • 6. A ESCOBAR LOS ANTÍ GENOS TISULARES RESPONSABLES DEL RECHAZO DE UN TRANSPLANTE SON MOLÉ CULAS POLIMÓRFICAS UBICADAS EN LAS MEMBRANAS CELULARES SE DENOMINARON CON EL NOMBRE DE ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD
  • 7. A ESCOBAR POR SU GRADO DE INMUNOGENICIDAD LOS ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD SE DIVIDEN EN DOS GRANDES SISTEMAS: ANTÍ GENOS PRINCIPALES ANTÍ GENOS MENORES
  • 8. A ESCOBAR LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE HISTOCOMPATIBILIDAD SE CODIFICAN EN LA REGIÓN DEL GENOMA LLAMADA COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD Major Histocompatibility Complex
  • 9. A ESCOBAR EN EL HUMANO LOS PRODUCTOS DEL MHC RECIBEN EL NOMBRE DE MOLÉ CULAS HLA, SIGLAS EN INGLÉ S DE: Human Leukocyte Antigens ANTÍ GENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS
  • 10. A ESCOBAR COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) PRODUCTOS/MOLÉ CULAS DEL MHC ANTÍ GENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD ANTÍ GENOS/MOLÉ CULAS HLA NÚCLEO MEMBRANA CELULAR BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 6 CLASE II CLASE I
  • 11. A ESCOBAR LA FUNCIÓN PRIMORDIAL DE LAS MOLÉ CULAS DEL MHC ES LA PRESENTACIÓN DE ANTÍ GENOS A LOS LINFOCITOS T
  • 12. A ESCOBAR LOS PRODUCTOS DEL MHC INCLUYEN DOS GRUPOS DE MOLÉ CULAS CON ESTRUCTURA Y DISTRIBUCIONES DIFERENTES: MOLÉ CULAS CLASE I EN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS MOLÉ CULAS CLASE II EN CÉ LULAS PRESENTADORAS DE ANTÍ GENO
  • 13. A ESCOBAR EN TODAS LAS ESPECIES ESTUDIADAS, EL MHC SE LOCALIZA EN UNA REGIÓN CROMOSÓMICA ÚNICA, CON LOS GENES DE CLASE I Y DE CLASE II ORGANIZADOS EN FORMA MUY SIMILAR EN EL HUMANO, EL MHC (HLA) ESTÁ UBICADO EN EL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMA 6
  • 14. A ESCOBAR MOLÉ CULAS CLASE I MOLÉ CULAS CLASE IA: HLA-A, HLA-B, HLA-C EN TODAS LAS CÉ LULAS NUCLEADAS SON ALTAMENTE POLIMÓRFICAS PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD MOLÉ CULAS CLASE IB: HLA-E, HLA-F, HLA-G DISTRIBUCIÓN CELULAR RESTRINGIDA POLIMORFISMO MUY LIMITADO NO PARTICIPAN LA HISTOCOMPATIBILIDAD
  • 15. A ESCOBAR MOLÉ CULAS CLASE II HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP EXPRESADAS CONSTITUTIVAMENTE EN MEMBRANA CELULAR DE CPA “PROFESIONALES” (CÉLULAS DENDRÍTICAS, CÉLULAS DE LANGERHANS, LINFOCITOS B, MACRÓFAGOS) INDUCIBLES (IFN, TNF) EN OTRAS CÉ LULAS (ENDOTELIO, LINFOCITOS T ACTIVADOS) HLA-DM, HLA-DO EXPRESADAS EN COMPARTIMENTOS INTRACELULARES DE CPA
  • 16. A ESCOBAR α1 β2mα3 α2 CLASE I β1 β2α2 α1 CLASE II ESTRUCTURA DE LAS MOLÉ CULAS DEL MHC β2m α2 α1 α3 SURCO β2α2 α1 β1 SURCO
  • 17. A ESCOBAR CLASE I β2m α2 α1 α3 CADENA α - 44 kDa, GLICOSILADA - CODIFICADA EN EL MHC - TRANSMEMBRANAL - TRES DOMINIOS EXTRACELULARES α1 + α2: POLIMÓRFICOS α3: CONSTANTE, SFIg CADENA β2-microglobulina - 12 kDa - CODIFICADA EN EL CROMOSOMA 15 - NO TRANSMEMBRANAL - UN DOMINIO DE LA SFIg - SIN POLIMORFISMO
  • 18. A ESCOBAR CLASE II β2 β1 CADENA β - 29-32 kDa, GLICOSILADA - CODIFICADA EN EL MHC - TRANSMEMBRANAL - DOS DOMINIOS EXTRACELULARES β1: POLIMÓRFICO β2: CONSTANTE, SFIg α2 α1 CADENA α - 32-34 kDa, GLICOSILADA - CODIFICADA EN EL MHC - TRANSMEMBRANAL - DOS DOMINIOS EXTRACELULARES α1: POLIMÓRFICO (NO EN DRα) α2: CONSTANTE, SFIg
  • 19. A ESCOBAR CADENA β CADENA α CADENA α MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE II CLASE I CLASE II CADENA β2m
  • 20. A ESCOBAR CLASE I: HLA-A2 www.rcsb.org
  • 21. A ESCOBAR SURCOS MOLÉ CULAS CLASE I Y CLASE II CLASE I CLASE II
  • 22. A ESCOBAR UNIÓN PÉ PTIDO-SURCO Asn β82 Arg β71His β81 Trp β61 Asp β57 Arg α76 Asnα66Asnα62 Glnα59 Serα53 Pheα51 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 Stern et al. Nature 1994; 368:215
  • 23. A ESCOBAR Stern et al. Nature 1994; 368:215 COMPARACIÓN DE SURCOS CLASE I CLASE II UBICACIÓN DEL PÉ PTIDO (CLASE II)
  • 24. A ESCOBAR Stern et al. Nature 1994; 368:215 BOLSAS (CLASE II)
  • 25. A ESCOBAR A B CD E F Vα Vβ CDR2 CDR2 CDR3 CDR3 P1 P2 P3 P4 P5 P6 P8 P9 P7 C N TCR CLASE I
  • 26. A ESCOBAR Klein & Sato. NEJM 2000, 343:702
  • 28. A ESCOBAR INTERACCIÓN HLA-EPÍ TOPO- TCR CDR1 CDR2 CDR3 TCR-Vα CDR1 CDR3 CDR2 TCR-Vβ CLASE I α1 α2 CDR1 CDR2 CDR3 TCR-Vα CDR1 CDR3 CDR2 TCR-Vβ
  • 29. A ESCOBAR TCR Pé ptido (Tax/HTLV-1) HLA-B7
  • 30. A ESCOBAR PRESENTACIÓN DE ANTÍ GENOS AL TCR SEÑ ALES DE ACTIVACIÓNSEÑ ALES DE ACTIVACIÓN TCR CD3 Tc TCR Th CD3 EPÍ TOPO PÉPTIDO (9) CPA MHC CLASE I CPA EPÍ TOPO PÉPTIDO (15) MHC CLASE II CD8 CD4
  • 32. A ESCOBAR REGULACIÓN DE CITOTOXICIDAD NK MOLÉ CULAS KIR (KILLER CELL INHIBITORY RECEPTOR, KILLER Ig- LIKE RECEPTOR) NKG2A-CD94 NKG2B-CD94 HLA-A HLA-B HLA-C HLA-G MOLÉ CULAS ILT (Ig-LIKE TRANSCRIPTS) HLA-E HLA-A HLA-B HLA-C
  • 34. A ESCOBAR Killer Cell Inhibitory Receptor (KIR2Dl3) específico para HLA-Cw3 www.rcsb.org
  • 35. A ESCOBAR DP DM DQ DR DMα DMβ DPα DPβ DQα DQβ DRα DRβ CLASE II C4 TNFHsp70C2 “CLASE III” MHC HUMANO CB E A G F Fα Gα Aα Eα Cα Bα CLASE I β2mCROMOSOMA 15 CROMOSOMA 6 Brazo largo Brazo corto REGIÓN HLA 6p21.1 – 21.3 4 x 106 pb 224 LOCI 124 EXPRESADOS 51 RESPUESTA
  • 36. A ESCOBAR Aα A Bα B Cα C E Fα F Gα G DPβ DMβ DPα DMα DQα DQβ DRα DRβ B2 ψ A2 ψ A1B1 A ∗ B ∗ A B B2 ψ A2 ψ A1B1 AB DP DQDM DRDN DO B1 B3 B8 B4 B5 B9 B2 B6 B7 ORGANIZACION DEL M HC HUM ANOORGANIZACION DEL M HC HUM ANO *
  • 37. A ESCOBAR LOS ANTÍ GENOS PRINCIPALES DE HISTOCOMPATIBILIDAD SON EL SISTEMA MOLECULAR MÁS POLIMÓRFICO QUE SE CONOCE EN LOS VERTEBRADOS
  • 38. A ESCOBAR EL POLIMORFISMO MOLECULAR SE REFIERE A: VARIANTES ESTRUCTURALES DE MOLÉ CULAS CON UNA MISMA FUNCIÓN SISTEMA ABO: 2 MOLÉ CULAS ANTICUERPOS: 9 MOLÉ CULAS PRODUCTOS DEL MHC: 1400 VARIANTES
  • 39. A ESCOBAR LAS VARIANTES MOLECULARES (POLIMORFISMO) PUEDEN DEMOSTRARSE POR DIVERSOS PROCEDIMIENTOS: -ELECTROFORESIS: - MOVILIDAD DIFERENCIAL - SEROLOGÍ A: - ANTICUERPOS ESPECÍ FICOS - BIOLOGÍ A MOLECULAR: - ENZIMAS DE RESTRICCION E HIBRIDACIÓN CON SONDAS ESPECÍ FICAS - INICIADORES ESPECÍ FICOS Y PCR - SECUENCIACIÓN DE PRODUCTOS DE PCR
  • 40. A ESCOBAR LAS MOLÉ CULAS DEL MHC SE PUEDEN DEFINIR ESPECÍ FICAMENTE CON ANTICUERPOS O CON CÉ LULAS O BIEN, SE PUEDEN IDENTIFICAR LOS GENES CORRESPONDIENTES Y SUS SECUENCIAS
  • 41. A ESCOBAR NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS HLA-A 28 250 HLA-B 59 488 HLA-C 10 118 HLA-E 1 5 HLA-F 1 1 HLA-G 1 14 NOMBRE ANTÍ GENOS ALELOS HLA-DRA 24 1 HLA-DRB1 260 HLA-DRB3 75 HLA-DQA 9 22 HLA-DQB 53 HLA-DPA 6 20 HLA-DPB 100 HLA-DMA 2 4 HLA-DMB 5 JUL/2002
  • 42. A ESCOBAR ANTÍ GENOS EXPRESADOS HLA + NOMBRE DEL LOCUS + NÚMERO DE ANTÍ GENO (ESPECIFICIDAD) HLA-A2, HLA-B27, HLA-DR3 ALELOS HLA + LOCUS + ASTERISCO + COMPONENTE GENÉ RICO + ALELO HLA-A*0205, HLA-B*2703, HLA-DRB1*0310 NOMENCLATURA HLA
  • 43. A ESCOBAR NOMENCLATUR A HLA Regió n gené tica en el cromosoma 6 HLA-DRB1 Un locus en particular HLA-DRB1*13 El grupo de alelos para el antígeno DR13 HLA-DRB1*1301 Un alelo HLA específico HLA-DRB1*130102 El alelo previo con una mutació n sinó nima SIGNIFICADO NOMENCLATURA DE LOS ALELOS HLA
  • 45. A ESCOBAR DEFINICIÓN DE LAS ESPECIFICIDADES HLA PROCEDIMIENTO S MÉ TODOS APLICACIONES SEROLÓGICOS LINFOCITOTOXICIDA D ESPECIFICIDADES HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ CELULARES CULTIVO DE MEZCLA DE LINFOCITOS ESPECIFICIDADES HLA-D, -DP MOLECULARES REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA ESPECIFICIDADES Y VARIANTES GENÉ TICAS
  • 46. A ESCOBAR TODOS LOS GENES CLASE I Y II SE EXPRESAN CODOMINANTEMENTE EN LA CÉ LULA
  • 47. A ESCOBAR LA CERCANÍ A DE GENES HLA HACE QUE POR LO GENERAL SE HEREDEN COMO UNA UNIDAD LA UNIDAD HEREDITARIA CONSTITUÍ DA POR VARIOS GENES SE LLAMA HAPLOTIPO EN LAS CÉ LULAS SOMÁTICAS DE CADA SUJETO HAY DOS HAPLOTIPOS HLA (UNO PATERNO Y OTRO MATERNO) Y EN LOS GAMETOS SÓLO UNO DE ELLOS
  • 48. A ESCOBAR FENOTIPO (SEROLÓGICAMENTE DEFINIDO) HLA-A3, -A28, -B7, -B40, -Cw3, -Cw7, -DR4, -DR9, -DQ4, -DQ6 HAPLOTIPOS (DEFINIDOS EN LOS PARIENTES) HLA-A3, -B40, -Cw7, -DR4, -DQ6 HLA-A28, -B7, -Cw3, -DR9, -DQ4
  • 51. A ESCOBAR ASOCIACIÓN HLA-ENFERMEDAD ENFERMEDAD ALELO RIESGO ESPONDILITIS ANQUILOSANTE B27 80 SÍ NDROME DE REITER B27 40 UVEITIS ANTERIOR AGUDA B27 8 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉ MICO DR2 3 ESCLEROSIS MÚLTIPLE DR2 4 SÍ NDROME DE SJÔEGREN DR3 6 ENFEMEDAD DE GRAVES DR3 4 DIABETES MELLITUS TIPO I DQ8 DR3/DR4 32 25
  • 52. A ESCOBAR ANTÍGENOS HLA Y ENFERMEDAD 0 2 4 6 8 10 12 14 16 80 90 ESPONDILITIS ANQUILOSANTE GOODPASTURE ESCLEROSIS MÚLTIPLE GRAVES MIASTENIA GRAVE LUPUS ERITEMATOSO DIABETES TIPO I ARTRITIS REUMATOIDE PÉNFIGO VULGAR HLA-B27 -DR2 -DR2 -DR3 -DR3 -DR3 -DR3/-DR4 -DR4 -DR4 RIESGO RELATIVO
  • 55. A ESCOBAR MOLÉ CULAS CLASE I NO CLÁSICAS
  • 58. A ESCOBAR MOLÉ CULAS CLASE II NO CLÁSICAS
  • 59. A ESCOBAR HLA-DM HLA-DO EN EL COMPARTIMENTO MHC CLASE II (MIIC) FACILITAN LA ADQUISICIÓN DEL PÉ PTIDO
  • 60. A ESCOBAR MOLÉ CULAS CLASE I NO DEL MHC
  • 61. A ESCOBAR MOLÉ CULA CD1 Zeng et al. Science 1997, 277:339
  • 62. A ESCOBAR FAMILIA CD1 (HUMANO) CD1a CD, Langerhans CD1b CD, B CD1c CD CD1d CD, B CD1e LIGANDOS DE CD1 ESFINGOLÍPIDOS DIACILGLICEROL ÁCIDOS MICÓLICOS LIPOPÉPTIDOS CARBOHIDRATOS POLIACILADOS MOLÉCULAS ANFIPÁTICAS
  • 63. A ESCOBAR MIC-A MIC-B - EN EPITELIOS Y ENDOTELIOS - PREDOMINANTEMENTE INTRACELULARES - EXPRESIÓN EXTRACELULAR POTENCIADA POR ESTRÉ S E INFECCIONES VIRALES - LIGANDOS DE NKG2D EN CÉ LULAS NK MIC = MHC CLASS I CHAIN-RELATED
  • 64. A ESCOBAR FcRn - EN TROFOBLASTO E HÍ GADO - TRANSPORTE TRANSPLACENTARIO DE IgG FcRn = NEONATAL Fc RECEPTOR
  • 65. A ESCOBAR HFE - SOLUBLE EN PLASMA - REGULA COMPETITIVAMENTE LA UNIÓN DE LA TRANSFERRINA AL RECEPTOR TfR - MUTACIONES EN HFE DAN LUGAR A LA ACUMULACIÓN DE Fe EN TEJIDOS (HEMOCROMATOSIS)
  • 66. A ESCOBAR ZAG -SOLUBLE EN PLASMA - CARECE DE β2-m - FACTOR MOVILIZADOR DE LÍ PIDOS - ESTIMULA LIPOLISIS - RESPONSABLE DE LA CAQUEXIA EN TUMORES ZAG = Zn-α2-GLYCOPROTEIN
  • 67. A ESCOBARZeng et al. Science 1997, 277:339 CLASE I CLASE II FcRnCD1
  • 68. A ESCOBAR HIDROFOBICIDAD (VERDE) DE LAS SUPERFICIES MOLECULARES DEL SURCO Zeng et al. Science 1997, 277:339