Este documento resume conceptos básicos de genética como la organización del genoma humano, los modelos de herencia de enfermedades genéticas como las monogénicas y multifactoriales, y factores que modifican los patrones de herencia. Explica la estructura y expresión de los genes, mecanismos de mutación y herencia no tradicional. Finalmente, presenta ejemplos de síndromes hereditarios como la neurofibromatosis y cáncer de mama asociado a mutaciones en BRCA1.

1. Genética básica
Miguel Urioste
Unidad de Cáncer Familiar
CNIO

2. 1.- Organización
del material
genético humano
Genética básica

3. El material genético
Elementos
252 tipos
23 pares
3.000 millones pb
Gen 26.000
Proteína
Varios
millones?

4. Citogenética Convencional
CFN bandas G

6. Técnicas citogenéticas

7. Citogenética Molecular
SKY

8. Trisomía 21. Síndrome de Down

9. SMD. Cariotipo complejo

10. CCRCC & t(3;8)(p14.1;q24.1)

11. t(3;8)(p14;q24) Cohen et al., 1979 FHIT, TRC8 5/5 2/2
t(3;12)(q13;q24) Kovacs and Hoene, 1988 * 1/1 ND
t(3;6)(p13;q25) Kovacs et al., 1989 5/5 ND
t(2;3)(q35;q21) Koolen et al., 1998 DIRC3, DIRC2 7/8 5/7
t(2;3)(q33;q21) Zajaczek et al., 1999 DIRC1 2/2 ND
t(3;4)(p13;p16) Geurts van Kessel et al, 1999 * N.D ND
t(3;6)(q12;q15) Eleveld et al., 2001 3/5 1/7
t(1;3)(q32;q13.3) Kanayama et al.,2001 LSAMP, NORE1 4/4 2/4
Other CCRCC & t(3;..) families
Genes Loss der3p VHL mut
90% 50%

12. 23 chromosomes
26.000 genes
3.000 millions of bases
Genoma humano

13. • 5% es codificante
• 50% es copia única
• 50% DNA repetitivo
• Distribución de genes y repeticiones no uniforme
Genoma humano
Organización

14. - Efecto de la mutación: ¿cómo una mutación
concreta altera la cantidad o la función de la
proteína?
-Patogenicidad de los cambios en la proteína
en un momento concreto del desarrollo o en
un determinado grupo celular
- ¿Por qué un determinado cambio genético
tienen como resultado un fenotipo particular?
- Complejidad de las interacciones genéticas
Genoma humano
Complejidad

15. Human chromosome
Chromatin packaging
El ADN transporta la información química que permite la exacta
transmisión de la información genética de una células a sus células
hijas y de una generación a la siguiente.

16. ADN. Código genético
La información genética es almacenada en el ADN por medio del código
genético, la secuencia de bases adyacentes que en última instancia
determina la secuencia de AA en la proteína
* Iniciador
*

17. Un «gen» es un segmento de ADN que da lugar a un
producto funcional (proteína, ARN)
Gen #1 Gen #2 Gen #3
Anticuerpo Insulina Colágeno
ADN. Definición de gen

18. ADN. Gen. Estructura general
- Código para la secuencia AA
- Secuencias no codificantes
- Secuencias reguladoras de la expresión

19. ADN
ARN
PROTEÍNA
REPLICACIÓN
TRANSCRIPCIÓN
TRADUCCION
Biología molecular
Dogma central

20. ADN. Gen. Expresión
 Producción de una molécula normal de mRNA
 En la cantidad correcta
 En el lugar correcto
 En el momento del desarrollo, o del ciclo celular, adecuado

21. • ADN no es una estructura estática. Está sujeto a
cambios de diferente significado, algunos heredables.
• Mutación es una alteración en el ADN con respecto a
su estado natural. Puede ser patológica o no.
• Consecuencia de mala segregación cromosómica,
reordenamientos cromosómicos o genómicos, errores
en la replicación, fallos en la reparación, etc.
• Espontáneas o inducidas por exposición a mutágenos
externos o intracelulares.
ADN. Mutación

22. Inactivación génica
Mecanismos

23. Correlación genotipo-fenotipo
- Tipo de mutación
- Localización de la mutación
- Mutaciones adicionales en el mismo gen
- Efecto del ambiente /factores exógenos
- Genes modificadores

24. 2.- Modelos de herencia
Genética básica

25.  Cromosómicas
 Monogénicas
 Multifactoriales
Enfermedades genéticas

26. Genetic diseases
Incidence
1.- Single gene
Autosomal dominant 1%
Autosomal recessive 0.2%
X-linked recessive 0.2%
2.- Multifactorial
Major congenital malformations 2-3%
Adult chronic diseases 10-15%
3.- Chromosomal
Chromosomal 0.6%

27. Enfermedades monogénicas
Patrones de herencia
- Autosómico
dominante
recesivo
- Ligado al sexo (X e Y)
X-L dominante
X-L recesivo

28. Enfermedades monogénicas
Patrón autosómico dominante

29. cáncer de mama
Enfermedades monogénicas
Patrón AD

30. Enfermedades monogénicas
Patrón?
44 53
18 16 15 2

31. Enfermedades monogénicas
Patrón?
44 53
18 16 15 2

32. Enfermedades monogénicas
Patrón AD: Características
 Una proporción significativa de casos son de novo.
 El fenotipo suele aparecer en cada generación. Transmisión
vertical
 Los hijos de afectados tienen un riesgo del 50% de heredar
el rasgo.
 Los individuos normales no transmiten el rasgo.
 Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad de
resultar afectados y de transmitir el fenotipo (transmisión
varón-varón)

33. Factores “modificadores” del
patrón de herencia
1. Edad de comienzo
2. Penetrancia
3. Heterogeneidad
4. Expresividad

34. Edad de comienzo
cáncer de mama
51a.
52a.
+39a.
19a.
+40a. +45a.
Muertes a edades tempranas

35. 1. Edad de comienzo
2. Penetrancia
3. Heterogeneidad
4. Expresividad
Factores “modificadores” del
patrón de herencia

36. CPróst
CM 45
CM 35a. CMBil 32,45 CM 39
BRCA1 +
BRCA1 +
BRCA1 +
BRCA1 +
73
Penetrancia

37. 1. Edad de comienzo
2. Penetrancia
3. Heterogeneidad
4. Expresividad
Factores “modificadores” del
patrón de herencia

38. Mutaciones en los genes de reparación MMR
MSH2 (2p22) (40%) MLH1 (3p21) (50%)
MSH3 (5q11) MLH3 (14q24)(?)
MSH4 (1p31) PMS1 (2q32)
MSH5 (6p21) PMS2 (7p22) (?)
MSH6 (2p16) (10%)
Etiología
Lynch I sólo CCR
Lynch II CCR + endometrio, ovario, gástrico
Muir-Torre todo lo anterior +quistes sebáceos, queratoacantomas
Clasificación
Lynch. Clasificación y etiología
HETEROGENEIDAD (Locus) GENÉTICA
Differentes genes único síndrome

39. RET mutations
MEN2A MTC + PTH + Pheo
MEN2B MTC + mucosal ganglioneuromas
FMTC MTC
Hirschsprung aganglionic megacolon
3’
5’
Cysteine
rich domain
Transmembr
ane domain
Tyrosin
kinase 1
domain
Tyrosin
kinase 2
domain
GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY
One gene different syndromes

40. PTEN mutations
GENETIC (Allelic) HETEROGENEITY
One gene different syndromes

41. 1. Edad de comienzo
2. Penetrancia
3. Heterogeneidad
4. Expresividad
Factores “modificadores” del
patrón de herencia

42. Glioma óptico
Meningioma
Tumores hipotalámicos
Neurofibrosarcoma
Rabdomiosarcoma
Adenoma paratiroideo
Feocromocitoma EXPRESIVIDAD VARIABLE
Neurofibromatosis

43. Pleitropismo
“Múltiples efectos fenotípicos, en distintas áreas o tejidos
del organismo, causadas por la alteración de un único gen”
Síndrome de Gardner
- Poliposis colónica adenomatosa
- Tumores de tejidos blandos
- Osteomas
- Anomalías dentales
- Hipertrofia del epitelio pigmentario retiniano
- Riesgo elevado de ca colon, intestino delgado,
estómago, SNC, tiroides

44. Enfermedades monogénicas
Patrón autosómico recesivo

45. Progenie de portador (R/r)* y portador (R/r)
R r
R
r
¼ sanos ½ sanos, portadores ¼ afectados
* R: alelo normal r: alelo mutante
R/R
sano
R/r
sano, portador
R/r
sano, portador
r/r
afectado
Enfermedades monogénicas
Patrón AR

46. Progenie de portador (R/r) y afectado (r/r)
R r
r
r
½ sanos, portadores ½ afectados
R/r
sano, portador
r/r
afectado
R/r
sano, portador
r/r
afectado
Enfermedades monogénicas
Patrón AR

47. Progenie de afectado (r/r) y afectado (r/r)
r r
r
r
100% afectados
r/r
afectado
r/r
afectado
r/r
afectado
r/r
afectado
Enfermedades monogénicas
Patrón AR

48. Ataxia-telangiectasia
Portador (heterocigoto) de mutación en el gen ATM
I
II
III 15 9 2
38 40
1 2
2
3
3
4
1
5 6
1
2 3 4 5
Ataxia-telangiectasia

49.  Distribución horizontal de los afectados
 Los padres de afectados suelen ser portadores asintomáticos
 Consanguinidad (aislados poblacionales)
 Riesgo de recurrencia: 25%
 Los varones y las mujeres tienen la misma probabilidad
de resultar afectados
Enfermedades monogénicas
Patrón AR: Características

50.  Genes localizados en los cromosomas X e Y
 Hipótesis de Lyon
Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al sexo

51. Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al X recesivo

52. † 80 † 38
parto
† 15
TBC
† 16
Tifus
61
+
_
63 65 † 3
93
+
65
9 † 21 †
_ + 13 †
Trafico
10
Dx 9
6
Dx 3
+ + +
Linfoma Burkitt
LBDCG
Sind. Hemofagocítico
Ictericia + fiebre, 10 días de evolución
Ca. Colon
35
Síndrome linfoproliferativo ligado al X, enf. de Duncan
+/- Resultado SH2D1A
I
II
III
IV
Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al X recesivo

53.  Varones afectados, raramente mujeres
 Mujeres transmisoras
 Riesgo del 50% para los hijos varones de transmisoras
 No transmisión varón-varón
 Una proporción significativa de casos son de novo
Enfermedades monogénicas
Patrón L-X R: Características

54. Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al X dominante

55.  Los varones afectados tienen todos los hijos
sanos y todas las hijas afectadas (no transmisión
varón-varón)
 Los hijos/as de afectadas tienen un riesgo del
50%
 Las afectadas suelen tener un fenotipo menos
severo que los afectados
Enfermedades monogénicas
Patrón L-X D: Características

56. * Letal en varones
Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al X dominante*

57. Enfermedades monogénicas
Patrón ligado al Y
Características
- Sólo hay transmisión varón-varón
- Afectados todos los varones y ninguna mujer

58.  Mosaicismo
 Herencia mitocondrial
 Síndromes de microdeleción
 “Imprinting” genómico
 Disomía uniparental
 Secuencias inestables
Modelos de herencia
Herencia “no tradicional”

59. Mosaicismo y quimera

60. Mosaicismo gonadal

61. †80
dx 45
BRCA1+
61
BRCA1+
BRCA1+
81
dx 69
BRCA1-
†79
dx 67
BRCA1+
38
Dx35
BRCA1+
BRCA1 - BRCA1 -
† 60
dx59
BRCA1+
† 58
Dx35, 45
BRCA1+
BRCA1 -
34
dx30
BRCA1+
33
dx33
BRCA1+
30
BRCA1 -
Ca. Mama unilateral
Ca. Mama bilateral
Ca. Ovario
Ca. Próstata
Ca. Páncreas
• Heterogeneidad genética
• Penetrancia incompleta
• Expresividad variable
• Varones portadores asintomáticos
• Anticipación
• Casos aditivos (el cáncer es una patología frecuente)
CG. Evaluación del riesgo
Familia BRCA1+

62. Programa de Genética del Cáncer Humano
Unidad de Cáncer Familiar
Grupo de Genética Humana
Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario
Grupo de Citogenética Molecular
Unidad de Genotipado
CNIO