Este documento resume las alteraciones genéticas y moleculares que ocurren en el cáncer colorrectal. Describe los principales mecanismos mutacionales como la inactivación de genes supresores de tumores como APC y genes de reparación del ADN como MLH1. También cubre los principales síndromes hereditarios asociados como la poliposis adenomatosa familiar y el síndrome de Lynch. Finalmente, analiza diversos genes específicos como KRAS, CTNNB1 y TP53 que juegan un papel clave en la carcinogénesis colorrectal

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA PARTICULAR DE LOJA
La Universidad Católica de Loja
ALTERACIONES GENÉTICAS Y
MOLECULARES EN EL CÁNCER
COLORRECTAL (CCR).
Silvana Abarca, Ericka Cueva, Lisseth Flores, Pablo Sarango

2. I
N
T
R
O
D
U
C
C
I
Ó
N
SINDROMES
ESPORÁDICOS
• 75% a 80%
CASOS
HEREDITARIOS
• 10% DEL TOTAL

3. M
E
C
A
N
I
S
M
O
S
M
U
T
A
C
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N
A
L
E
S
SILENCIAMIENTO
SUPRESORES DE
TUMOR
CONTROL DEL CICLO
CELULAR
REPARACIÓN DEL ADN
APOPTOSIS
"Si los genes fuesen palabras sueltas, la epigenética representa los puntos, comas y
demás signos de ortografía que nos permite entender una secuencia". Manel Esteller

4. M
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A
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A
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S
INESTABILIDAD CROMOSÓMICA
hMLH1
hMLH3
hMSH2
hMSH3
HMSH6
hPMS1
hPMS2
S
I
S
T
E
M
A
M
M
R

5. M
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C
A
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I
S
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S
M
U
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C
I
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N
A
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S
MECANISMOS MUTACIONALES
15%
85%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
EPIGENÉTICOS GENÉTICOS
ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA
86%
50%
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
PÓLIPOS MUCOSA NORMAL

6. MODELO GENÉTICO DEL CÁNCER COLORRECTAL (CCR).
GENES SUPRESORES DE TUMOR
APC, DCC Y TP53
Codifican proteínas que inhiben la proliferación celular
o promueven la apoptosis y a menudo son inactivados
durante la carcinogénesis colorrectal.
Inactivación mutacional del
gen supresor de tumor APC,
responsable de la poliposis
adenomatosa familiar, que
regula la actividad de B-catenina
(CTNNB1).
Inactivación de MMR, familia de
genes supresores de tumor
involucrados en la reparación del
daño al ADN. Se incluyen los
genes: (MSH2), (MLH1) y
(PMS2).
ONCOGENES
K-RAS y CTNNB1
Activados por protooncogenes, que inducen la
proliferación celular y el crecimiento del tumor

7. P
O
L
I
P
O
S
I
S
I
A
D
E
N
O
M
A
T
O
S
A
F
A
M
I
L
I
A
R
F
A
P

8. H
N
P
C
C
S
Í
N
D
R
O
M
E
D
E
L
Y
N
C
H

9. SÍNDROMES POLIPÓSICOS CON HAMARTOMAS
Síndrome de
Peutz-Jeghers
Mutación en un gen
llamado STK 11,
también conocido
como LKB1, que está
ubicado en el
cromosoma 19p13.3.
Síndrome de
poliposis juvenil
Se han relacionado 3
genes con el JPS:
SMAD4 y BMPR1A,
implicados en
señalización de TGF-y
PTEN (Gen
supresor de tumores
con actividad
fosfatasa)
Síndrome de Cowden
Se transmite
mediante un patrón
AD
Síndrome de
Bannayan-Riley-
Ruvalcaba
Se hereda de manera
AD

11. G
E
N
A
P
C DIFERENCIACIÓN
MIGRACIÓN
PROTEINAS CITOESQUELETO
F-ACTINA Y MICROTÚBULOS

12. • se localiza en 17p13 y está constituido por 11
exones.
• regulación del ciclo celular, apoptosis, desarrollo,
G diferenciación, etc.
E
N
T
P
5
3

13.  Se localiza en 18q21.1, está constituido por 29
exones.
 codifica para un receptor transmembrana que
participa en la apoptosis, adherencia,
diferenciación y crecimiento celular.
G
E
N
D
C
C

14. Es una proteína G que presenta forma
activa al unirse a GTP; funciona como
interruptor molecular y transductor de
señales extracelulares.
Las mutaciones puntuales más
frecuentes (codones 12 y 13),
producen pérdida de su actividad
GTPasa y se expresan
constitutivamente; se relacionan con
resistencia a la terapia anti-EGFR.
K
R
A
S
Y
P
R
O
T
O
O
N
C
O
G
E
N
E
S

15. Es un
protooncogen con
actividad de serina
treonina cinasa.
Forma parte de la
vía de señalización
RAS-RAF-MAPK.
Se utiliza como
biomarcador
predictivo y de
pronóstico.
• SRC y
MYC
B
R
A
F

16. CCR
Otros genes
PTGS2
Producen factores que
promueven la angiogénesis en
el CCR.
PPARD y PPARG
Relacionados a receptores
activadores de la proliferación
de peroxisomas.
NOS3
Es sobreexpresado en los
modelos murinos inducidos a
CCR.
MMP
Degradan la matriz extracelular
facilitando la migración celular
y metástasis.
PPP2R1B
Codifica para una subunidad
de la fosfatasa de
serina/treonina,
observadas deleciones.
Micro-ARN
Supresores de tumores u
oncogenes. Biomarcadores
y dianas terapéuticas.

18. El CCR puede desarrollarse por diferentes vías; entre las descritas más a menudo se
encuentran la vía supresora, la mutadora y la de la metilación. La vía por la cual se
produce el cáncer dependerá del gen alterado inicialmente.
Disponer de una identificación más detallada de los mecanismos genéticos,
epigenéticos y ambientales que predisponen al CCR serviría para un mejor
entendimiento de sus bases moleculares y para la implementación de un mejor
diagnóstico genético, que permitiese la detección temprana. Además, favorecería el
desarrollo de nuevos fármacos antineoplásicos con el objeto de lograr una terapia
más eficiente que mejore la tasa de supervivencia de los pacientes con CCR.
El estudio del CCR hereditario y los síndromes polipósicos como la FAP y el HNPCC
ha contribuido significativamente a la comprensión de la patogénesis del CCR.